PLoS ONE: Colon Cancer kasvaimien synnyn käynnistämä H1047R Mutant PI3K
tiivistelmä
fosfoinositidi 3-kinaasi (PI3K) signalointireitin on kriittinen useita tärkeitä solun toimintoja, ja on yksi yleisimmin muuttunut reittejä ihmisen syövissä. Olemme aikaisemmin kehittäneet hiirimallissa, jossa paksusuolen syöpiin aloitettiin määräävässä aktiivinen PI3K p110-p85-fuusioproteiinia. Tässä mallissa, hyvin erilaistunut mucinous adenokarsinoomat kehitetty paksusuolen ja aloitti läpi ei-kanoninen mekanismi, joka ei ole riippuvainen WNT signalointi. Voidaan arvioida merkitystä PI3K mutaatioita ihmisen syövissä, etsimme onko yksi yhteinen mutaatioita ihmisen sairauden voisi myös aloittaa samanlainen paksusuolen syöpiin. Hiiret syntyy ekspressoivat
Pik3ca
H1047R
mutaatio, analoginen yksi kolmesta ihmisen hotspot mutaatiot tässä geenissä. Hiiriä, jotka ekspressoivat konstitutiivisesti aktiivinen PI3K, seurauksena tämän mutaation, kehittää invasiivinen adenokarsinoomat silmiinpistävän samanlaisia invasiivisia adenokarsinoomia löydetty ihmisen paksusuolen syövissä. Nämä kasvaimet muodostavat ilman polypoid välittäjän ja puuttuu myös ydin- CTNNB1 (β-kateniinin), joka osoittaa ei-kanoninen kasvainten aloittamista välittämän PI3K kautta. Nämä syövät ovat herkkiä dual PI3K /mTOR esto osoittaa riippuvuutta PI3K koulutusjakso. Kasvainkudoksen jäljellä hoidon jälkeen osoitti väheneminen solujen lisääntymisen ja estävät PI3K-signalointia.
Citation: Yueh AE, Payne SN, Leystra AA, Van De Hei DR, Foley TM, Pasch CA, et al. (2016) Colon Cancer kasvaimien synnyn käynnistämä H1047R Mutant PI3K. PLoS ONE 11 (2): e0148730. doi: 10,1371 /journal.pone.0148730
Editor: Qiang Wang, Cedars-Sinai Medical Center, Yhdysvallat |
vastaanotettu: 18 syyskuu 2015; Hyväksytty: 22 tammikuu 2016; Julkaistu: 10 helmikuu 2016
Copyright: © 2016 Yueh et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.
Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.
Rahoitus: hanke tukivat National Institutes of Health (https://www.nih.gov/) P30 CA014520 (Core Grant, University of Wisconsin Carbone Cancer Center); käynnistysvaiheen varat (D-A-D) päässä UW Carbone Cancer Center, UW Sisätautien, UW School of Medicine ja terveys, ja UW Graduate School kautta Wisconsin Alumni Research Foundation; Funk Out Cancer (https://www.funkoutcancer.com/) ja UW Carbone Cancer Center ruoansulatuskanavan sairaus Oriented työryhmä. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.
Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.
Johdanto
Colon syöpä on heterogeeninen sairaus, jossa on useita alatyyppejä eroavat mutaatiosta profiileja. Kasvaimien syntyyn on yleisesti ajatellaan syntyvän paksusuolessa toissijainen peräkkäinen hankkiminen mutaatioita epiteelisolujen pohjan kryptassa. Muutokset
adenomatoottisen polypoosin coli
(
APC
) tuumorisuppressorigeeniä ajatellaan olevan alkutapahtuman useimmissa satunnaista ihmisen paksusuolen ja peräsuolen syöpiä noin 80-90% ihmisen paksusuolen syöpiin kätkeminen somaattiset mutaatiot
APC
[1-3]. Sen jälkeen menetys APC, kasvaimet kehittyvät paksusuolen pitkälti läpi kanoninen adenooman-to-karsinooma järjestyksessä [4]. Tämän prosessin aikana premalignien adenooma hankkii mutaatiot muissa geeneissä kuten
KRAS
,
TP53
,
PIK3CA
, ja
BRAF
johtaen lopulta muodostumista invasiivinen adenokarsinooma ja moninaisuuden molekyyliprofiilin [5]. Kaanonisoimaton mekanismit paksusuolensyöpä aloittamisesta on myös kuvattu myös sahalaitainen polyyppi-karsinooma-reitin [6].
PIK3CA
geeni koodaa p110 alfa katalyyttinen alayksikkö PI3K ja mutaatioita esiintyy 20-30% ihmisen paksusuolen ja peräsuolen syöpien [7, 8]. On olemassa kolme hotspot mutaatioita, jotka esiintyvät
PIK3CA
: E542K, E545K, ja H1047R, kaikki johtaa konstitutiivisesti aktiivinen PI3K [9]. Olemme aikaisemmin kehittäneet siirtogeenisen hiiren mallia, joka ilmentää konstitutiivisesti aktiivinen PI3K koko distaalisen ohutsuolen ja paksusuolen (
Fc
+
Pik3ca
p110 *
) [10]. Nämä hiirille kehittyi invasiivisia mucinous adenokarsinooman proksimaalisessa paksusuolessa. Nämä syövät usein tunkeutuneet kautta muscularis propriaan on seröösisiä pintaan. Syöpä havaittiin myös paikallisiin imusolmukkeisiin ja satelliitti kasvain talletukset viereisessä rasvakudoksesta. Nuclear lokalisointi CTNNBI (β-kateniinin) ei tunnistettu näissä kasvaimissa, mikä osoittaa, että WNT signalointiryöpyn ei ole poikkeava kuten olisi odotettavissa, jos näiden syöpien kehitetty kanoninen adenooman-to-karsinooma-reitin. Nämä kasvaimet myös kehittää ilman tunnistettavaa polypoid esiasteleesio. Vaikka
Fc
+
Pik3ca
p110 *
malli johtaa konstitutiivisesti aktiivinen PI3K, se käyttää p85- p110 fuusioproteiini ei löydetty ihmisen syövissä. Täällä tutkimme onko tuumorigeneesiä paksusuolessa voidaan aloittaa toissijainen H1047R hotspot mutaatio
Pik3ca
(
Pik3ca
H1047R
).
Materiaalit ja menetelmät
hiiri Husbandry
Kaikki eläinkokeet suoritettiin pöytäkirjojen mukaisesti hyväksymien Institutional animal Care ja Käytä komitean University of Wisconsin-Madison, ohjeiden American Association for arvioinnista ja akkreditointi Laboratory Animal Care. Homotsygoottinen FVB.
Fc
+
naarashiirillä (NCI Hiiri Repository; Strain lukumäärä 01XD8) risteytettiin homotsygoottiseen
Pik3ca
H1047R
uroshiirillä (The Jackson Laboratory; tuotenumero 016977) tuottaa
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiret tässä tutkimuksessa käytetyt. Hiiret genotyypitettiin
Fc
ja
Pik3ca
H1047R
kuten aiemmin on kuvattu [11, 12].
APC
Min /+
hiiret (C57BL /6J
APC
Min Twitter /J; The Jackson Laboratory; Varastonumero 002020) pidettiin aikaisemmin kuvatulla tavalla [13].
Histologia ja immunohistokemia
ruumiinavauksessa, paksusuolen poistettiin, huuhdeltiin PBS: llä, avataan pituussuunnassa ja kiinnitettiin 10%: puskuroituun formaliiniin 24 tunnin ajan . Kudokset säilytettiin sitten 70% etanolia, käsitellään, upotetaan parafiiniin ja leikataan 5 um: n leikkeitä. Joka kymmenes jakso värjättiin hematoksyliinillä ja eosiinilla (H MAP 18, toistojen 16 subsets). Vaimennus korjaus suoritettiin käyttäen CT data. CT kuvat rekonstruoitiin tavallisilla conebeam jälleenrakentamiseen. Baseline ja jälkikäsittely PET normalisoituivat pistetään annos, annos rappeutuminen, aktiivisuus, ja paino. Kasvaintilavuudet arvioitiin mittauksista PET /TT. PET kuvantaminen käytettiin paikantamaan kasvaimia ennen tilavuuden estimointi. Tuumoritilavuudet voidaan vain arvioida, koska rajattu tarkat kasvain rajat on vaikeaa. Tämä johtuu siitä, että monet näistä syövistä eivät luminaali ja hienovarainen FDG signaali muuttuu liittyvät hyperplastista normaalin epiteelin ympäröivä kasvainten olemassa. Kasvain volyymit kunkin kohortin verrattiin käyttäen kaksipuolista Wilcoxonin summa testi. P-arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.
Tulokset
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiret kehittävät invasiivisia syöpiä paksusuolessa: Sen määrittämiseksi,
Pik3ca
H1047R hotspot mutaatio voisi aloittaa paksusuolen kasvaimen kehittymisen sisällä paksusuolen sarja 33 (16 mies- ja 17 naaras )
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiriä syntyi. Nämä hiiret ilmentävät mutantti PI3K distaalisessa ohutsuolen ja paksusuolen toissijaista FABP1-Cre. Ruumiinavauksessa hiiret iän mediaani oli 165 vuorokautta ja vaihteluväli 97-310 päivää. Kuusi hiiret kuolemaisillaan, mediaani-ikä 193 vrk (vaihteluväli 97-310). Kaikki
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiirillä osoittivat liikakasvu paksu- ja ohutsuolesta. Kasvaimia paksusuolen havaittiin 20 33 hiirtä (61%). Hiirten kasvaimia, mediaani kasvainten määrä oli 2 (vaihteluväli 1-6). Useita hiirille kehittyi kasvaimia yli 1 cm koossa (kuvio 1A ja 1 B). Ei etäpesäkkeitä tai ohutsuolen syöpiä havaittiin näissä hiirissä. S1 Taulukko vertaa ominaisuudet
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiriä kuin
Fc
+ Pik3c
p110 *
ja
APC
Min /+
hiirillä. Sen jälkeen histologinen leikkuu nämä kasvaimet todettiin invasiivisia mucinous adenokarsinoomat (kuvio 1 C ja 1 D). Ne usein lävistää muscularis propriaan ja laajennetaan herakalvojen. On histologinen tutkimus kasvaimet olivat tasainen sijaan polypoid morfologiassa.
Noin 60%
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiret kehittävät kasvaimia koolonissa, mikä voi johtaa näissä hiirissä kuolemaisillaan. Ruumiinavauksessa suuri paksusuolen kasvaimia havaitaan ulottuu läpi paksusuolen seinämän (A). Kun resektio, useita leesioita voidaan tunnistaa sisällä paksusuolen ja voi olla yli 1 cm kokoisia (A ja B). Seuraavat histologinen leikkuu, H 70% useimpien neoplastisen ytimet näytteille Ki67 ydinaseiden ilme. Sen sijaan
APC
Min
kasvaimia oli alhainen proliferatiivinen indeksi osoituksena alle 25% ydin- ilmentymä ydinvoiman Ki67.
Pik3ca
H1047R
tuloksia aktivoituminen PI3K /AKT /mTOR-reitin ja ERK 1/2 signalointi: epiteelisolujen sisään
Fc
+
Pik3ca
H1047R
ja
Fc
+
Pik3c
p110 *
koolonsyöpien, osoittavat lisääntynyt värjäytymisen fosforylaatioon RPS6 verrattuna vuonna
APC
Min
koolontuumoreissa (kuvio 2). Lisäksi kasvu fosforyloitu ERK1 /2 havaittiin
Pik3ca
mutantti syöpiä (kuvio 2).
Immunoblottaus osoitti aktivoituminen PI3K signalointiryöpyn koko kasvaintyypeissä (kuvio 3A). Suuntaus kohti kasvua fosforylaatioon AKT, RPS6, ja 4EBP1 näkyi
Fc
+
Pik3ca
H1047R
ja
Fc
+
Pik3ca
p110 *
syöpiä (kuvio 3B). Verrattuna
Fc
+
Pik3c
p110 *
koolontuumoreissa, Fc
+
Pik3ca
H1047R
osoitti suuntaus kohti vähemmän fosforylaatioon 4EBP1 (kuvio 3B).
Immunoblottausmääritys osoittaa vahvaa fosforylaatiota AKT in
APC
Min
,
Fc
+
Pik3c
p110 *
ja
Fc
+
Pik3ca
H1047R
koolontuumoreissa (A). Lisääntynyt fosforylaatiota RPS6 ja 4EBP1 pidemmälle nähtävissä
APC
Min
vaurioita havaitaan
Fc
+
Pik3ca
H1047R
ja
Fc
+
Pik3c
p110 *
paksusuolen kasvaimia. Aggressiivisempi fenotyyppi nähtävissä
Fc
+
Pik3c
p110 *
hiiriä, joissa on enemmän ja vähentynyt latenssi, liittyy lisääntynyt fosforylaatiota 4EBP1 verrattuna
Fc
+
Pik3ca
H1047R
kasvaimet (B ).
Pik3ca
H1047R
mutaatioita aloittaa syövät läpi ei-kanoninen mekanismi: yleisin mutaatio paksu- adenokarsinoomia johtaa typistetyn APC-proteiinia. Katkaisu APC proteiinin johtaa menetykseen tuumorisuppressiogeeneksi. Yleisesti käytetty markkerina APC-toiminto on ß-kateniinin translokaatio tumaan ja paksusuolen epiteelisolujen. Immunohistokemia kasvaimen solut osoittivat, että ydinvoiman lokalisointi beta-kateniinin puuttui sekä
Pik3ca
H1047R
ja
Pik3ca
p110
syövät, mutta oli täysin läsnä
APC
Min
koolontuumoreissa (kuvio 4). Puute ydin- ß-kateniinin osoittaa, että APC menetys ei ole tapahtunut. Jos nämä syöpiä aiheutuvat vaikka kanoninen mekanismi tumorigeneesin menetys APC olisi odotettavissa, joten nämä kasvaimet kehittävät kautta ei-kanoninen mekanismi.
histologinen tutkimus osoittaa, että nämä syövät ovat litteitä ilman polypoid komponenttia. Low grade dysplasia (adenooman) ei ole tunnistettu näissä tai
Fc
+
Pik3c
p110 *
hiirillä. Suuremmilla suurennos, pahanlaatuiset rauhaset yläpuolella muscularis limakalvoa voidaan tunnistaa, jotka näyttävät peräisin krypta emäksistä ilman tunnistamista pinnan huono laatu dysplasia. CTNNB1 värjäys osoittaa, että ydinvoiman CTNNB1 puuttuu molemmat
Pik3ca
mutantti malleja, mutta on läsnä
APC
Min
valvontaa. Asteikko bar pieni suurennus kuvan = 1mm. Korkea suurennos H kuvio 5B). Yhdessä ohjaus hiiren kaksi kasvaimia voitava tunnistaa lähtötilanteen kuvantaminen, mutta ei havaittu toisessa skannaus (kuvio 5B). Muutos metabolista aktiivisuutta kunkin kasvaimen myös arvioitu
18F-FDG PET kuvantaminen. Mediaanin suhteellinen kasvain Sidosvoiman (Sidosvoiman päivänä 15 jaettuna Sidosvoiman päivänä 0) oli 77% syöpien hoidettiin NVP-BEZ235 kontrolleihin verrattuna (p = 0,13, kaksipuolinen Wilcoxonin sum test). Viive 24 tunnin välillä NVP-BEZ235 annostelu ja PET skannaus mahdollistaa suoran aineenvaihdunnan esto toissijainen tälle aineelle ratkaista. Muutokset aviditeetti ovat näin ollen se liittyy muutoksia kasvaimen koon ja aktiivisuutta. Nämä muutokset aviditeetti todennäköisesti myös aliarviointiin muutoksen toissijainen tähän hoitoon, koska kasvain leimahtaa on kuvattu vetäytymisen jälkeen mTOR-estäjät [17].
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiriä käsiteltiin NVP-BEZ235 (35 mg /kg /vrk) tai kontrolli kerran päivässä suun kautta letkulla 14 päivää. Nämä hiiret tehtiin dual hybridi 18F-FDG PET /TT kuvantaminen lähtötilanteessa ja sitten 24 tuntia viimeisen annoksen jälkeen tutkimuslääkeannoksen (A, Nuolet osoittavat kasvaimia esi- ja jälkikäsittely). Merkittävä väheneminen kasvaimen tilavuuden, mitattuna CT kuvien, havaittiin NVP-BEZ235 (p = 0,008; B). Lisäksi oli suuntaus lievää laskua mediaani SUV niille syöpiä käsitelty PI3K /mTOR-estäjä. Yhdessä ohjaus hiiri, kaksi kasvaimia havaittiin lähtötason kuvantaminen, mutta ei havaittu seurannasta PET /TT kuvantaminen.
jälkeen kuvantaminen, hiiriä käsiteltiin jälleen NVP-BEZ235 tai valvontaa ja ruumiinavaus suoritettiin 1 tunti myöhemmin. Ruumiinavauksessa 18 kasvaimia havaittiin ohjaus hiirillä verrattuna 12
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hoidettujen hiirien jossa NVP-BEZ235. Ei ole merkittävää eroa mediaani syövän koon havaittiin (3,6 vs. 3,2 mm, p = 0,59). Kasvaimet kiinnitettiin formaliiniin ja upotettiin parafiiniin. H & E-värjäys osoitti merkittävää hoitovaste niissä käsitellyt kasvaimet NVP-BEZ235, mukaan lukien menetys epiteelisolujen ympäröivän limakalvon järvet alueilla kystinen muutos /rappeutuminen ja alueilla lisääntynyt fibroosin, sopusoinnussa hoidon vaikutus (kuvio 6). Dual PI3K /mTOR esto alensivat fosforylaatioon AKT ja RPS6 (kuvio 6). Vähentynyt proliferaatio mitattuna Ki67 värjäytymistä havaittiin (kuvio 6). Lisäksi, fosforyloitu ERK1 /2 on myös vähentynyt, jossa NVP-BEZ235 jälkeen (kuvio 6).
verrattuna kontrolleihin, dramaattinen hoitovaikutus tunnistettiin H & E-värjäys: tappio epiteelisolujen ympäröivien alueiden kystinen muutos /rappeutuminen ja alueet kasvoivat fibroosia. Väheneminen Ki67 värjäystä ja fosforylaatiota AKT, RPS6 ja ERK1 /2 nähdään myös. Asteikko bar pieni suurennus kuvien = 1mm. Korkea suurennos paneelit ovat 10x suurennoksia alueille osoittama suorakaiteen.
Keskustelu
PI3K koulutusjakso on edelleen mielenkiinnon kohteena kehittämiselle uusia terapeuttisia strategioita monien syöpien annettava merkitys tämän reitin useita elintärkeitä solutoiminnoille [18]. Se on yksi yleisimmin poikkeavan reittejä syövän [7]. PI3K delta-inhibiittorit, kuten idelalisib, on onnistuneesti sovellettu hoidettaessa hematologisia syöpiä [19]. Vuonna kiinteitä kasvaimia, alfa- ja beta-isoformit ovat pääasialliset välittäjiä PI3K signalointi, minimaalisella osuudet gamma tai delta-isoformeja. Vastauksena PI3K alfa selektiivisiä ja pannulla estäjien on havaittu tiettyjä asetuksia [20]. Useita varhaisessa vaiheessa kliiniset tutkimukset tutkivat näiden lääkkeiden käytön asettamisessa
PIK3CA
mutaatioita [21-23]. Äskettäin on vaiheen I kliinisen tutkimuksen osittainen vaste nähtiin peräsuolen syövän potilas hoidettiin LY3023414, dual PI3K /mTOR-estäjä [24]. Kuitenkin panos
PIK3CA
mutaatio biologiaan näiden syöpien on ollut-tutkittu ja väestön potilaiden todennäköisimmin hyötyvät näistä aineista on vielä määrittelemättä. Tämä pätee erityisesti paksusuolisyövän jossa
PIK3CA
mutaatiot ovat yleisimmin ajatellaan olevan myöhässä tapahtuma kasvainten synnyssä ja mahdollinen hyöty PI3K koulutusjakso esto on epävarmaa.
Vasta viime aikoina vaikutukset määräävä aktiivinen PI3K koulutusjakso tutkittu nisäkkäiden suolistossa. Ryhmämme oli ensimmäinen kuvata kehittämiseen liikakasvun ja invasiivisen mucinous adenokarsinoomia kehittää proksimaalisessa paksusuolessa seurauksena ilmaus määräävän aktiivisen PI3K (
Pik3ca
p110 *
) [10]. Syöpien Tässä mallissa kehitetty ei-kanoninen reitin ilman tunnistaminen polypoid välittäjänä ja ilman aktivointia WNT signalointi. Sen määrittämiseksi, samanlaisia kasvaimia voitaisiin vireille asettamisesta hotspot mutaation
PIK3CA
tavattaville ihmisen syövissä, kehitimme
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiirimallissa. Tässä osoitamme, että
Pik3ca
H1047R
mutaatio johtaa liikakasvun ja kehittämisessä mucinous adenokarsinoomat sisällä paksusuolen mahdoton erottaa
Fc
+
Pik3ca
p110 *
hiirillä. Vallitseva ero näiden kahden mallin on viive, jolla nämä kasvaimet kehittävät.
Fc
+
Pik3ca
p110 *
malli, ~ 75% hiiristä oli invasiivisia syöpiä 40 päivää ikäisiä [10], kun taas
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiriä ei kasvaimia havaittiin 50 päivän ikäisiä ja vain 65% hiiristä oli kasvaimia ruumiinavauksessa (ikä 97-310 päivää). Nämä syövät näyttävät kehittyvän samanlaista menettelyä, jossa aktivoituminen PI3K reitin ja ilman aktivoitumista WNT signalointi. Lisääntynyt latenssi syövän kehityksen
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiirillä näyttää liittyvän tason alenemiseen aktivointi PI3K koulutusjakson verrattuna
Fc
+
Pik3ca
p110 *
hiirillä.
Mielenkiintoista, lisääntynyt ERK1 /2 fosforylaatio havaittiin sekä
Fc
+
Pik3ca
p110 *
ja
Fc
+
Pik3ca
H1047R
kasvaimissa verrattuna
APC
min
paksusuolen kasvaimia. Näissä syövissä ei näytä olevan resistenssimekanismi PI3K koulutusjakso eston, vaikka tämä on osoitettu joitakin asetuksia [25, 26]. Aktivointi ERK1 /2 signalointi on havaittu muissa malleissa, joissa
PIK3CA
mutaatioista, myös
PIK3CA
mutantti rinta- ja haiman syövät [27, 28]. Aktivointi ERK1 /2 näyttää olevan suureksi osaksi riippumaton RAS näissä
Pik3ca
mutantti kasvaimia [27]. Se on sen sijaan mahdollisesti välittyy Rac1 /CRAF /MEK /ERK-reitin. Fosforylaatio ERK1 /2, malleissa esitetään tässä, on todennäköistä alavirtaan PI3K signalointi, koska se on vähentyneet PI3K /mTOR esto.
Hypoteesimme että on alaryhmästä potilaista, joilla on syöpiä käynnistämä tai riippuvaisia PI3K signalointiryöpyn. Syöpien Tämän alaryhmästä voi olla erittäin alttiita monille uusien PI3K-estäjien samanlainen NVP-BEZ235. Tuoreessa patologinen sarja, aktivoivat mutaatiot
PIK3CA
havaittiin yleisemmin mucinous paksusuolensyövät ihmisissä, samanlainen kuin meidän malliin, ja liittyi heikentyneet ennusteeseen [29]. Mielenkiintoista on, että tässä samassa tutkimuksessa, aktivoivat mutaatiot
PIK3CA
oli käänteisesti yhteydessä ydin- translokaatiota β-kateniinin [29]. Translokaatio β-kateniinin olisi odotettavissa, jos näitä kasvaimia aloitettiin poikkeava WNT signalointia osana aiemmin kuvattu kanoninen mekanismeja tuumorigeneesiä paksusuolen syövissä [30]. Yhdessä nämä havainnot osoittavat, että alaryhmä ihmisen paksusuolen syöpiin voi syntyä asettaminen PI3K katsottuna mallissamme.
tukeminen Information
S1 Kuva. Muita esimerkkejä lähtötilanteessa ja hoidon jälkeen 18F-FDG PET /TT on
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiiriä hoidettiin NVP-BEZ235 (35 mg /kg /vrk) tai kontrolli kerran päivässä suun kautta letkulla 14 päivän ajan.
Nuolet tarkoittavat kasvaimia ennen ja jälkeen hoidon.
doi: 10,1371 /journal.pone.0148730. S001
(PDF) B S1 Taulukko. Ominaisuudet
APC
Min /+
,
Fc
+
Pik3c
p110 *
, ja
Fc
+
Pik3ca
H1047R
hiirillä.
doi : 10,1371 /journal.pone.0148730.s002
(PDF)
S2 Taulukko. Esikäsittely kasvainten tilavuuden mittausta PET /CT.
Doi: 10,1371 /journal.pone.0148730.s003
(PDF) B