Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kolmen viime genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs) ovat raportoineet, että kolme SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) sijaitsevat liittyvistä geeneistä isäntä tulehdusreaktiota liittyvät merkittävästi alttiuteen mahalaukun syöpä (GC) kiinaksi populaatioissa.

Helicobacter pylori

infektio on myös tärkeä riskitekijä GC kautta aiheuttaa tulehdusreaktion mahalaukun limakalvon. Ei kuitenkaan tutkimuksessa on selvitettävä, onko olemassa mahdollisia geeni ympäristön vuorovaikutukset näiden geneettisiä variantteja ja

H. pylori

tartunnan riskiä GC.

Methods

genotyyppi kolme polymorfismien (rs4072037 at 1q22, rs13361707 klo 5p13, ja rs2274223 klo 10q23) 335 Chinese mahalaukun adenokarsinooman potilasta ja 334 valvontaa.

H. pylori

serologia tutkittiin entsyymi-immunologinen määritys. Monimuuttujalähettimet logistinen regressio malleja käytettiin arvioimaan muuttujien välinen ja GC riskiä.

Tulokset

vahvistettiin, että kolme SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) olivat merkitsevästi yhteydessä GC alttiuteen.

H. pylori

infektio myös huomattavasti riskiä GC. Lisäksi tutkimuksen yhteisvaikutukset välillä

H. pylori

infektio ja kolme SNP vaarasta GC. Kaikkein kohonnut GC havaittiin potilailla, joilla oli

H. pylori

seropositiivisuutena ja AA genotyyppien varten rs4072037 [kerroinsuhde (OR), 3,95; 95%: n luottamusväli (CI), 2,29-6,79],

H. pylori

seropositiivisuutena ja CT /CC genotyyppien varten rs13361707 (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43),

H. pylori

seropositiivisuutena ja AG /GG genotyyppien varten rs2274223 (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88) verrattuna kanssa

H. pylori

seronegatiivisuus ja muiden genotyyppien kunkin SNP. Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu

H. pylori

seropositiivisuutena ja kolme SNP (kaikki

P

G × E 0,05) riskin GC.

Johtopäätös

Nämä havainnot osoittavat, että kolme SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) yksilöity GWASs voivat olla vuorovaikutuksessa

H. pylori

infektio lisäävän GC.

Citation: Li M, Huang L, Qiu H, Fu Q, Li W, Yu Q, et al. (2013)

Helicobacter pylori

Infektio synergistisesti Three Tulehdus-Related geneettisiä variantteja, että GWASs lisätä mahasyövän kiinalaisessa väestöstä. PLoS ONE 8 (9): e74976. doi: 10,1371 /journal.pone.0074976

Editor: Qing-Yi Wei, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 tammikuu 2013; Hyväksytty: 12 elokuu 2013; Julkaistu: 19 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (N0. 81071832, N0. 81272492). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mahasyöpää (GC) on maailmanlaajuinen sairaus ja toiseksi yleisin syy syöpään liittyvien kuolemien [1]. Ilmaantuvuus GC vaihtelee maantieteellisesti ja 70% uusista tapauksista ja kuolemista tapahtuu kehitysmaissa. Kiinassa 0,4 miljoonaa uutta tapausta ja 0,3 miljoonaa kuolemantapausta arvioitiin GC vuonna 2005 [2]; siksi, torjuntaa ja valvontaa tämä maligniteetin edelleen keskeinen kansanterveydellinen kysymys. On yleisesti hyväksytty, että mahasyövän on monitekijäinen prosessi, joka on elintapojen (esim tupakointi, vähäinen vihannesten /hedelmien kulutusta, ja runsaasti suolaa /nitraatteja saanti), sosioekonominen asema, anemia,

Helicobacter pylori

infektio, ja isäntä geneettisten polymorfismien [3,4].

H. pylori

infektio on vakiintunut riskitekijä mahasyövän ja on luokiteltu luokan I ihmiselle syöpää aiheuttavaksi aineeksi Maailman terveysjärjestön (WHO), joka perustuu epidemiologista näyttöä [5]. Esiintyvyys

H. pylori

on korkeampi kehitysmaissa kuin kehittyneissä maissa [6].

H. pylori

voi tarttua isännöidä mahan limakalvoa ja aiheuttaa siirtyminen normaalista limakalvon krooninen pinnallinen gastriitti, joka sitten lisää riskiä atrofisen gastriitin ja suoliston metaplasiaa, ja lopulta johtaa kehitystä GC joidenkin infektoituneiden yksilöiden monien vuosien ajan [4]. Vaikka GC liittyy

H. pylori

infektio vatsassa, vain pieni osa altistuneiden yksilöiden kehittää tätä yhteistä maligniteetti elinaikanaan, osoittaa yhtä tärkeää roolia isännän geneettiset tekijät etiologiassa GC.

Äskettäin kolme genomi- laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs) liittyvät GC Kiinan väestöstä on julkaistu [7-9]. Nämä tutkimukset tunnistettu joitakin uusia geneettinen alttius loci GC suuressa näytteessä Kiinan väestöstä. Nämä alttiuslokukset ovat sittemmin tullut uusi painopiste tutkimukseen, ja tärkeitä ymmärtämisessä synnyssä ja ennusteen GC [10,11]. Nykyisessä tutkimuksessa olimme erityisen kiinnostuneita kolmen GWAS identifioitu yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka sijaitsevat liittyvistä geeneistä isäntä tulehdusreaktioita. Niistä, rs4072037 on 1q22 on synonyymi SNP toisessa eksonissa mucin1 (MUC1), joka liittyy vaimennus solunsisäisiä tasoja reaktiivisen hapen (ROS), kuten myös epiteelin infektio- ja tulehdussairauksien [12]. Rs13361707 on indeksi SNP useiden eri puolilla 5p13.1 aluetta, jotka liittyvät GC alttius on GWAS [9], ja se sijaitsee lähellä geenin prostaglandiini E reseptorin 4 (PTGER4). PTGER4 on prostaglandiini (PG) E2-reseptorin, joka on päätuote syklo-oksigenaasin (COX) -2, jolla on tärkeä rooli immuunivasteessa. Lisäksi rs2274223 on lokalisoitu 26. eksonin fosfolipaasi C ε1 (PLCE1), jäsen PLC-proteiinin perhe, joka liittyy ilmentymisen tulehduksen tekijöistä kasvaimeen liittyvän tulehduksen [13].

Se on on yhä hyväksytty, että etiologian ja mekanismi GC liittyä paitsi genetiikan tai ympäristötekijöihin yksin, vaan myös niiden yhteisvaikutukset [14]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että

H. pylori

infektio liittyy polymorfismit joidenkin tulehduksellisten tekijöiden vaikuttavan riskin GC [15,16]. Kuitenkin parhaan tietomme mukaan ei tutkimukset ovat tutkineet mahdollisia geeni-ympäristö vuorovaikutukset

H. pylori

infektio ja edellä geenipaikkojen riskin GC. Nykyinen itsenäinen tapauskontrollitutkimuksessa 335 GC tapauksissa ja 334 valvontaa kiinalaisessa väestöstä tehtiin tutkimaan mahdollisia vuorovaikutuksia kolmen SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) ja

H. pylori

tartunnan riskiä GC.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta ja tiedonkeruu

Kaikki TET kunhan kirjallinen lupa ennen otettiin verinäytteet. Tutkimuksen hyväksyi eettinen komitea Tongji Medical College. Kaikkiaan 335 GC potilasta peräkkäin otettiin Tongjin sairaalan Huazhong tiede ja teknologia helmikuusta 2011 elokuu 2012. Kaikki tapaukset olivat äskettäin diagnosoitu ja histopatologisesti vahvisti mahalaukun adenokarsinooman, ilman aikaisempaa pahanlaatuinen kasvain muu toimielin tai tuumorin vastaisen hoidon ennen verinäytteen kokoelma. Kasvain-solmu-etäpesäke (TNM) vaihetta arvioitiin mukaan American sekakomitean Cancer Cancer Staging Manual, 6. painos. Lisäksi potilailla, jotka olivat saaneet verensiirron aikana viimeisen 6 kuukauden tai jotka saavat immunosuppressiivista hoitoa suljettiin pois. Kolmesataa ja kolmekymmentäneljä syöpää vapaa tarkastukset valittiin satunnaisesti henkilöillä, jotka olivat käynnissä terveystarkastuksen samaan sairaalassa samaan aikaan. Sisällyttäminen kriteerit kontrollit olivat puuttuminen historian syöpää ja taajuus-matching tapauksiin iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli. Kaikki tapaukset ja kontrollit olivat geneettisesti jotka eivät liity ja rajoittuu han-kiinalaisten etnisyys. Väestörakenteen ja epidemiologiset tiedot kuten ikä, sukupuoli, kansallisuus, painoindeksi (BMI laskettuna painon kilogrammaa ja korkeus metreinä kaavan mukaan: kg /m

2), tupakointi ja alkoholin asema, sairaushistoria ja suvussa syöpää tallennettiin kyselylomakkeen kautta face-to-face haastattelut koulutettu lääkäri tai lääketieteen opiskelija. Sen jälkeen rekrytointi, 5 ml perifeeristä laskimoverta saatiin kullekin osallistujalle.

Valikoima SNP ja genotyypin

Käytimme National Center for Biotechnology Information (NCBI) n PubMed tietokannasta (http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). On monia vastatunnistetun alttiuslokukset äskettäin julkaissut GWASs GC Kiinassa [7-9]. Olemme vain valitut SNP sijaitsee liittyvistä geeneistä isäntä tulehdusreaktioita. Koska viisi SNP geenissä PLCE1 at 10q23 oli vahva pareittain kytkentäepätasapaino- (LD) on GWAS [7], päätimme merkittävin nonsynonymous variantteja. Näin ollen kolme tällaista SNP: t, rs4072037 on 1q22, rs13361707 on 5p13 ja rs2274223 on 10q23 otettiin mukaan tähän tutkimukseen. Genomi-DNA uutettiin periferaalisen veren käyttäen Fuji kokoveren DNA Kit (Fujifilm Corporation, Tokio, Japani) seuraten valmistajan ohjeita ja säilytettiin -80 ° C: ssa käyttöön asti. Kolme SNP: t (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) olivat kaikki genotyyppi käyttäen TaqMan-määritystä ABI 7900HT reaaliaikainen PCR System (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA), kuten aiemmin on kuvattu [17]. Puhelu taso kunkin SNP oli 95%. Genotyyppaustulokset Tulokset analysoitiin SDS 2,3 Allelic Discrimination Software (Applied Biosystems). Kymmenen prosenttia näytteistä valittiin satunnaisesti toista genotyypityksen ja tulokset olivat 100% sopusoinnussa.

H. pylori

serologisten testien

testattu

H. pylori

infektio käyttämällä

H. pylori

IgG entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) Kit (Shenzhen Yahuilong Biotech Company, Shenzhen, Kiina) mukaan valmistajan ohjeiden. Näytteet, joiden optinen tiheys (OD) lukemat suurempi kuin kynnysarvo 10AU /ml katsottiin olevan

H. pylori

seropositiivisuuden. Olemme myös satunnaisesti Valitsimme 10% näytteistä ja saatu 95,5% yhtäpitävyyttä on toistuvia määrityksiä.

Tilastollinen

χ

2 testiä käytettiin tutkimaan jakelua demografisten ominaisuuksien joukossa GC ja kontrolliryhmien suhteen sukupuolen, iän, BMI, tupakointi, alkoholin kulutus, ja

H. pylori

infektio. Hardy-Weinberg tasapaino kunkin SNP arvioitiin käyttäen hyvyys fit χ

2 testi keskuudessa valvontaa. Logistinen regressio käytettiin analysoimaan oikaistun kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) on tutkittu SNP, erikseen tai yhdessä, että riski GC. Gene × ympäristö vuorovaikutus laskettiin tekemällä 1 asteen-of-vapauden Wald testi yhden vuorovaikutuksen parametri (geeni ×

H. Pylori

infektio) in logistinen regressio iän, sukupuolen, BMI, tupakointi ja juominen asema covariates, kuten aikaisemmin on kuvattu muualla [18]. Association analyysi

H. pylori

serologia ja genotyyppien edelleen ositettiin TNM kasvain vaiheessa. Benjamini ja Hochberg n menetelmää käytettiin säätämään

P

arvot useita testejä mahdollisuuden minimoimiseksi tyypin 1 virheen. Kaikki tiedot analyysit suoritettiin SPSS for Windows-versio 17,0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja

P

0,05 hyväksyttiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Ominaisuudet koehenkilöistä

Taajuus jakelu sukupuolen, iän, BMI, tupakointi, alkoholin kulutus,

H. pylori

infektio, ja kliiniset piirteet välillä GC tapausten ja kontrollien on yhteenveto taulukossa 1. Kaksi ominaisuudet, tupakoinnista ja

H. pylori

infektio, olivat merkittävästi yleisempiä tapauksissa GC kuin verrokeilla (

P

= 0,002 varten tupakoinnista ja

P

= 0,0003 varten

H. pylori

infektio). Ei ollut merkittäviä eroja jakelu ikä, sukupuoli, BMI, ja juominen tilan tapausten ja kontrollien välillä. Niistä 335 GC tapauksissa 78 (23,3%) luokiteltiin cardia GC ja 257 (76,7%) kuin ei-cardia GC. Lisäksi 96 tapauksessa (28,7%) esitetään vaiheen I /II ja 239 (71,3%) kanssa vaiheen III /IV sairaus.

Muuttujat

asiat (

n

= 335)

Controls (

n

= 334) B

P

arvo

n

%

n

%

Ikä (years)0.575 404212.53410.240–6020460.920461.1 608926.69628.7Sex0.660Male23068.722467.1Female10531.311032.9Body painoindeksin (kg /m

2) 0,806 18.5144.2113.318.5-23.916649.617552.4≥2415546.314844.3Smoking status0.002Never18755.822667.7Ever14844.210832.3Drinking status0.450Never21463.922366.8Ever12136.111133.2

H. pylori

infection0.0003Never13239.417853.3Ever20360.615647.7Tumor positionCardia7823.3Non-cardia25776.7TNM stageI tai II9628.7III tai IV23971.3Table 1. jakautuminen valittujen muuttujien potilailla, joilla on GC ja syöpää vapaa valvontaa.

aχ

2 testi jakautumisen tapauksissa ja valvontaa. CSV Lataa CSV

Association of rs4072037, rs13361707 ja rs2274223 kanssa riski GC

genotyyppi jakaumat Näiden varianttien joukossa kontrollit olivat kaikki yhdenmukaisia ​​Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,242 for rs4072037,

P

= 0,985 varten rs13361707 ja

P

= 0,184 varten rs2274223). Genotyyppi ja alleelifrekvenssit kolmen SNP joukossa tapauksissa ja valvontaa ja yhdistyksen riski GC on esitetty taulukossa 2. Yksilöiden kunkin variantin alleelin kolmen SNP liittyivät merkittävällä tavalla muuttuneeseen riski GC oikaisun jälkeen sukupuolen, iän BMI, tupakointi ja juominen tila, ja

H. pylori

serologia at alleelinen tasoilla (oikaistu OR = 0,51, 95% CI: ,37-,69 for rs4072037; säätää OR = 1,46, 95% CI: 1,17-1,82 varten r13361707, ja säätää OR = 1,31, 95% CI: 1,00 -1,71 varten rs2274223). Kuitenkin alle hallitseva malleja, joissa genotyypit yhdellä tai kahdella variantti alleelien oletettiin antavan saman sairauden riskin kuin laaja-tyyppinen genotyyppiä, mitään merkittävää yhdistyksen välillä havaittiin rs2274223 ja riskin GC (oikaistu OR = 1,33, 95% CI : 0,97-1,84;

P

= 0,079). Lisäksi Alaryhmäanalyysissa stratifioituna kasvainpaikkaa perustettiin arvioimaan yhdistyksen perimä kolmen SNP kanssa riski alatyypin GC (taulukko S1). Alle hallitseva malleja, G kantajia rs4072037 olivat johdonmukaisesti liittyvän merkittävästi vähentynyt riski GC keskuudessa molemmat kahteen alaryhmään, kun taas rs13361707-C: n kantajia vasta liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada ei-cardia GC (oikaistu OR = 1,74, 95% CI: 1,17-2,57;

P

= 0,006) ja rs2274223-G kantajia vasta liittyi merkittävästi kohonnut riski cardia GC (oikaistu OR = 2,28, 95% CI: 1,38-3,80;

P

= 0,001).

SNP

genotyypit

Controls (

n

= 334) B kotelot (

n

= 335)

P

arvo

säätää tai

a kappale (95% CI) B Rs4072037AA220 (65,9) 266 (79,4) 1,00 (viite.) AG98 (29,3) 64 (19,1 ) 0.0010.53 (0,37-0,77) GG16 (4,8) 5 (1,5) 0.0170.28 (0.10-0.80) AG + GG114 (34,1) 69 (20,6) 1,3 x 10

-4 b0.50 (0,35-0,71 ) AlleleA538 (80,5) 596 (89,0) 1,00 (viite.) G130 (19,5) 74 (11,0) 2,0 x 10

-5 c0.51 (0,37-0,69) Rs13361707TT102 (30,5) 71 (21,2) 1,00 (viite. ) CT165 (49,4) 167 (49,9) 0.0531.46 (0.99-2.12) CC67 (20,1) 97 (29,0) 0.0012.10 (1.34-3.26) CT + CC232 (69,5) 264 (78,8) 0,007

b1.64 (1,14-2,34) AlleleT369 (55,2) 309 (46,1) 1,00 (viite.) C299 (44,8) 361 (53,9) 0,001

c1.46 (1,17-1,82) Rs2274223AA217 (65,0) 197 (58,8) 1,00 (viite. ) AG109 (32,6) 122 (36,4) 0.1701.26 (0.91-1.75) GG8 (2,4) 16 (4,8) 0.0622.33 (0.96-5.65) AG + GG117 (35,0) 138 (41,2) 0,079

b1.33 (0,97-1,84) AlleleA543 (81,3) 516 (77,0) 1,00 (viite.) G125 (18,7) 154 (23,0) 0,047

c1.31 (1,00-1,71) Taulukko 2. jakautuminen genotyyppien ja alleelien kolmen SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) ja niiden yhdessä GC riski.

aAdjusted ikä, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen tila, ja

H. pylori

serologia in logistinen regressio model.bfor hallitseva geneettinen models.cat alleeliset tasoilla. CSV Lataa CSV

Yhteinen vaikutukset

H. pylori

seropositiivisuus ja muunnelmia rs4072037, rs13361707 ja rs2274223 riskiin GC

tarkoituksena on selventää vaikutuksia mahdolliset vuorovaikutukset variantteja kolmen SNP: iden ja

H. pylori

seropositiivisuus riskistä GC (taulukko 3). Riski GC oli merkittävästi suurempi potilailla, joilla

H. pylori

infektio (OR, 1,75; 95% CI: 1,28-2,40) oikaistu sukupuolen, iän, BMI, tupakointi ja juominen tila (tuloksia ei ole esitetty). Verrattuna yksilöiden rs4072037 AG /GG genotyyppiä ja

H. pylori

seronegatiivisuus, joilla on AA genotyyppiä ja

H. pylori

seronegatiivisuus todettiin OR = 2,46 (95% CI, 1,42-4,27) GC riski, joilla AG /GG genotyyppiä ja

H. pylori

seropositiivisuus liittyi OR = 2,30 (95% CI, 1,23-4,31) ja ne, joilla AA genotyyppiä ja

H. pylori

seropositiivisuus liittyi OR = 3,95 (95% CI, 2,29-6,79). Samoin verrattuna yksilöiden rs13361707 TT-genotyyppien ja

H. pylori

seronegatiivisuus, riski GC lisääntyi saaneiden TC /CC genotyyppien ja

H. pylori

seronegatiivisuus (OR, 1,50; 95% CI, 0,90-2,50) ja TT-genotyyppien ja

H. pylori

seropositiivisuus (OR, 1,51; 95% CI, 0,81-2,80). Riski oli ainoastaan ​​merkittävästi kohonnut ryhmässä TC /CC genotyyppien ja

H. pylori

seropositiivisuus (OR, 2,68; 95% CI, 1,62-4,43). Lisäksi verrattuna yksilöiden rs2274223 AA genotyyppien ja

H. pylori

seronegatiivisuus, yksilöiden AG /GG genotyyppiä ja

H. pylori

seronegatiivisuus oli lähes muuttumattomana riski GC (OR, 1,01; 95% CI, +0,63-+1,62), kun taas riski GC lisääntyi saaneiden AA genotyyppien ja

H. pylori

seropositiivisuus (OR, 1,44; 95% CI, ,97-+2,14) ja AG /GG genotyyppiä ja

H. pylori

seropositiivisuus (OR, 2,45; 95% CI, 1,55-3,88). Taulukko 3 osoittaa, että suurin osa kohonnut GC havaittiin yksilöiden

H. pylori

seropositiivisuutena ja riskien genotyyppien kunkin kolmen SNP.

H. pylori

tila

genotyypit

Controls (n = 334)

kotelot (n = 335) B oikaistu OR (95% CI)

P

c

arvo

n

%

n

%

Rs4072037-AG /GG6318.9236.91.00 (ref.) – AA11534.410932.52.46 (1,42-4,27) 0,003 + AG /GG5115.34613.72.30 (1,23 -4,31) 0,017 + AA10531.415746.93.95 (2,29-6,79) 6,5 x 10

-6G × E1.95 (1,41-2,69) 4,9 x 10

-5 bRs13361707-TT5717.1329.61.00 (ref. ) -CT /CC12136.210029.91.50 (0,90-2,50) 0,157 + TT4513.53911.61.51 (0.81-2.80) 0,218 + CT /CC11133.216449.02.68 (1,62-4,43) 5,4 x 10

-4G × E1 0,95 (1,42-2,69) 3,9 x 10

-5 bRs2274223-AA11032.98224.51.00 (viite.) – AG /GG6820.45014.91.01 (0,63-1,62) 0,964 + AA10732.011534.31.44 (0,97-2,14 ) 0,105 + AG /GG4914.78826.32.45 (1,55-3,88) 3,7 x 10

-4G × E2.09 (1,41-3,10) 2,5 x 10

-4 bTable 3. Yhteiset vaikutukset

H . pylori

seropositiivisuutena ja muunnelmia kolmen SNP riskien GC.

P

arvot korjataan Benjamini ja Hochberg menetelmällä ja oikaistu ikä, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen asema logistinen regressio model.b

P

arvot vuorovaikutuksesta genotyyppien kolmen polymorfismien ja

H. pylori

serologia in logistiikkaregressiomallin ikä-, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen tila. G × E: geeni × ympäristö. CSV Lataa CSV

Muunnos vaikutus osoittaa merkittävästi multiplicative vuorovaikutukset

H. pylori

seropositiivisuutena ja muunnelmia kolmen SNP (OR = 1,95, 95% CI, 1,41-2,69 varten rs4072037; OR = 1,95, 95% CI, 1,42-2,69 varten rs13361707 ja OR = 2.09,95% CI: 1,41 -3,10 varten rs2274223). Lisäksi testaus vuorovaikutusten edelleen merkittäviä (kaikki

P

G × E 0,05) kolmen SNP ja

H. pylori

serologia.

yhteinen vaikutus

H. pylori

seropositiivisuutena ja yhdistetyt variantit kolmen SNP riskiin GC

Kun otetaan huomioon, että kolme SNP olivat kaikki liittyvät isännän immuunivasteen, me tutki tarkemmin yhteisvaikutus yhdistetyn genotyyppien kolmen SNP ja

H. pylori

tartunnan riskiä GC. Kaikki henkilöt ryhmiteltiin edelleen perusteella määrän riski genotyyppien, seuraavasti: (a) matalan riskin ryhmään (0 tai 1 Riskigenotyyppi); (B) keskipitkän riskiryhmään (kaksi riski genotyyppejä); ja (c) riskiryhmään (kolme riski genotyyppiä), kuten on esitetty taulukossa 4. riski genotyyppejä GC tässä tutkimuksessa olivat AA rs4072037, CT /CC rs13361707 ja AG /GG of rs2274223. Verrattuna alhaisen riskin ryhmän

H. pylori

seronegatiivisuus yksilöt muissa ryhmissä kaikilla oli lisääntynyt riski GC, mutta merkittävä GC riski todettiin vain niille korkean riskin ryhmä

H. pylori

seronegatiivisuus (OR = 2,40; 95% CI, 1,26-4,63), keskimääräinen riski ryhmä

H. pylori

seropositiivisuus (OR = 2,91; 95% CI, 1,75-4,84) ja riskiryhmään kanssa

H. pylori

seropositiivisuus (OR = 4,70; 95% CI, 2,49-8,86).

H. pylori

tila

Yhdistetty kolme SNP

Controls (

n

= 334)

kotelot (

n

= 335)

P

c

arvo

b

oikaistu OR (95% CI)

b

n

%

n

%

-Low riskin group7221.63510.41.00 (ref.) – Medium-riskin group7723.16419.10.0861.63 (0,96-2,77) -High -risk group298.7339.90.0132.40 (1,26-4,63) + Vähäriskinen group60184513.40.1941.46 (0,83-2,57) + Medium riskin group7221.610330.71.0 × 10

-42,91 (1,75-4,84) + High riski group247.25516.49.0 × 10

-64,70 (2,49-8,86) Taulukko 4. yhteinen vaikutus

H. pylori

seropositiivisuutena ja yhdistetyt variantit kolmen SNP riskien GC.

alow-riskiryhmään (0 tai 1 Riskigenotyyppi); keskipitkän riskiryhmään (2 riski genotyyppejä); riskiryhmään (3 riski genotyyppejä); riskin genotyypit olivat AA rs4072037, CT /CC rs13361707, ja AG /GG rs2274223.b

P

arvot korjataan Benjamini ja Hochberg menetelmällä ja oikaistu ikä, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen tilaansa logistinen regressiomalli. CSV Lataa CSV

vaikutus yhteisvaikutuksia

H. pylori

seropositiivisuutena ja muunnelmia kolme SNP GC riskin ositettu TNM

Suoritimme alaryhmäanalyysi ositettu TNM kasvain vaiheessa arvioida muokkaamalla vaikutuksia varianttien kolmen polymorfismien yhdistyksen välillä

H. pylori

serologia ja riski GC (taulukko 5). Merkittäviä yhteisvaikutuksia ei havaittu

H. pylori

seropositiivisuutena ja kolme SNP sekä varhaisen (I tai II) ja myöhäinen (III tai IV) vaiheen GC (kaikki

P

G × E 0,05). Muuttava vaikutukset varianttien rs4072037 ja rs2274223 riskistä liittyy

H. pylori

seropositiivisuus oli nopeampaa vaiheen I tai II verrattuna vaiheen III tai IV GC. Kuitenkin rs13361707, modifioiva vaikutus ei merkittävästi muuttunut varhaisen ja myöhäisen vaiheen GC.

H. pylori

tila

genotyypit

I tai II vaiheen

III tai IV vaiheessa

Ca /Co (96/334) B

P

c

arvo

säädetty OR (95% CI)

Ca /Co (239/334) B

P

c

arvo

säädetty OR (95% CI)

rs4072037-AG /GG4 /631,00 (ref.) 19 /631.00 (ref.) – AA31 /1150.0373.83 (1.28-11.44) 78 /1150.0242.17 (1.20-3.92) + AG /GG14 /510.0543.70 (1.13-12.10) 32 /510.0991.95 (0.98-3.86) + AA47 /1050.0046.75 (2.31-19.76) 110 /1055,1 x 10

-43,32 (1,85-5,94) G × E

b0.0012.22 (1.38-3.57) 0.0011.85 (1.30-2.62) rs13361707- TT6 /571,00 (ref.) 26 /571,00 (ref.) – CT /CC29 /1210.1042.31 (0.90-5.93) 71 /1210.4341.31 (0.75-2.28) + TT15 /450.0553.02 (1,07-8,51) 24 /450.8051.14 (0.57-2.26) + CT /CC46 /1110.0084.06 (1.62-10.15) 118 /1110.0102.32 (1.36-3.97) G × E

b0.0071.91 (1,19-3,06) 1,7 x 10

-41,94 (1,38-2,74) rs2274223-AA22 /1101,00 (ref.) 60 /1101,00 (ref.) – AG /GG13 /680,986 1,01 (0,47-2,15) 37 /680.9651.01 (0,60-1,69) + AA32 /1070,2441 .48 (0.79-2.75) 83 /1070.1881.40 (0.91-2.16) + AG /GG29 /490.0023.27 (1.67-6.39) 59 /490.0072.16 (1.32-3.56) G × E

B3.2 × 10

-42,75 (1.59-4.78) 0.0041.87 (1.22-2.87) Taulukko 5. yhteinen vaikutukset

H. pylori

seropositiivisuutena ja muunnelmia kolme SNP GC riskin ositettu TNM.

P

arvot korjataan Benjamini ja Hochberg menetelmällä ja oikaistu ikä, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen tila, ja

H. pylori

serologia in logistiikkaregressiomallin. Ca: tapaukset; Co: controls.bInteractions välinen genotyyppien kolmen polymorfismien ja

H. pylori

serologia in logistiikkaregressiomallin ikä-, sukupuoli, BMI, tupakointi ja juominen tila. G × E: geeni × ympäristö. CSV Lataa CSV

Keskustelu

vahvisti yhdistys kolmen GWAS-tunnistetut SNP (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) GC alttius oikaisun jälkeen sukupuolen, iän, BMI, tupakointi ja juominen tila, ja

H. pylori

serologia riippumattomalla tapauskontrollitutkimuksessa 335 GC tapauksissa ja 334 valvontaa kiinalaisessa väestöstä. Tulokset olivat yhdenmukaisia ​​yhdistyksen kolmessa GWASs [7-9] ja muiden hiljattain julkaissut riippumattomat replikointi tutkimukset Kiinassa [19-21]. Nämä tutkimukset kaikki puuttui tietoja

H. pylori

infektio, ja ei voi säätää, että mahdollinen vaikutus

H. pylori

infektio. Lisäksi tutkimuksemme uskotaan olevan ensimmäinen riippumaton replikoinnin vahvistaa yhdistyksen välillä rs13361707 ja riski GC. Lisäksi kerrostuminen analyysi kasvaimen sijainti osoitti geneettisiä variantteja rs13361707 vasta liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada ei-cardia GC, vaikka geneettistä vaihtelua on rs2274223 oli nimenomaan liittyi merkitsevästi suurentunut riski cardia GC esillä olevassa tutkimuksessa.

Toinen uusi havainto tutkimuksessamme oli tunnistamista merkittävästi multiplicative vuorovaikutukset kolmen SNP ja

H. pylori

tartunnan riskiä GC. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen yhdistys tutkimus GWAS-tunnistaa geneettinen loci GC riski otetaan huomioon

H. pylori

infektio. Olemme havainneet, että kolme tulehdukseen liittyvät SNP: t (rs4072037, rs13361707 ja rs2274223) on GWAS synergized kanssa

H. pylori

seropositiivisuus pyrkivät kohti kehitystä GC. Osoittaminen vuorovaikutukset kolmen perimä ja

H. pylori

infektio voidaan päätellä, että riski GC ovat suurempia niille korkean riskin genotyyppien ja

H. pylori

seropositiivisuuden. Yksilöiden korkean riskin genotyyppien pitäisi olla varuillaan välttää ja poistaa

H. pylori

infektio. Lisäksi kerrostuminen tehtiin kullekin polymorfismia TNM kasvain vaiheessa ja huomasimme, että yhteinen vaikutukset

H. pylori

seropositiivisuutena ja muunnelmia kolmen SNP vaarasta GC näytti olevan selvempää alkuvaiheen GC varten rs4072037 ja rs2274223 kuin myöhäisvaiheen GC, mutta ei merkittävästi alentaa rs13361707. Tämä viittaa siihen, että yksilöiden riski genotyypit kahden SNP (rs4072037 ja rs2274223) ja

H. pylori

infektio voi olla suurempi todennäköisyys sairastua alkuvaiheen GC.

Tässä väestö Hubei, Kiina,

H. pylori

infektio oli 60,6% joukossa tapauksissa ja 47,7% keskuudessa valvontaa ja positiivinen yhteys välillä havaittiin

H. pylori

infektio ja GC riski.

H. pylori

voisi vaikuttaa kasvaimen kehittymisen kautta monia polkuja, kuten mahalaukun epiteelisolujen lisääntymistä ja apoptoosia, ja tulehdusreaktiota. Tulehdusvasteeseen,

H. pylori

ei vain voi aktivoida proinflammatoristen COX-entsyymejä, erityisesti COX2, jotka katalysoivat avain vaiheet inflammatoristen prostaglandiinien [22], mutta myös aktivoi fosfolipaasi A2, joka on entsyymi, joka katalysoi muodostumista prostaglandiini esiasteen arakidonihapon [23,24]. Tulehdusreaktion aiheuttama

H. pylori

johtaa tuotannon mutageenisten aineiden kuten indusoituvaa typpioksidisyntaasia, joka indusoi ROS tai reaktiivisen typen lajit, jotka aiheuttavat DNA-vaurioita mahalaukun epiteelisolujen [25,26]. On osoitettu, että geenin polymorfismit useiden inflammatoristen tekijöiden, kuten interleukiini (IL) -1β [15], tuumorinekroositekijä (TNF) -α ja IL-10 [16], vaikuttavat tasot proteiinin ekspression ja liittyy tehostettu riski sairastua hypochlorhydria, mahalaukun surkastuminen, ja mahalaukun adenokarsinooman liittyvät

H. pylori

. Lisäksi monet tutkimukset ovat raportoineet, että geenin polymorfismien, mukaan lukien sytokiiniä tai kemokiiniä geenit (esim, IL-1β: n, TNF-α, IL-10 ja IL-8) ja synnynnäisen immuunivasteen geenit (esim Toll-kaltainen reseptori ja mannose- sitova lectin2) vastasi

H. pylori

infektio, liittyy GC alttiuteen [27-30].

Gene ympäristön vuorovaikutukset ovat monimutkaisia, siis tarkka mekanismi säätelevät vuorovaikutukset kolmen perimä ja

H. pylori

infektio on vielä epäselvä. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet, että kolme GWAS identifioitu polymorfismeja 1q22, 5p13 ja 10q23 liittyvät kaikki geenejä, jotka ovat tärkeitä isännän immuunivasteita. Ensimmäinen, rs4072037 on MUC1 tiedetään määrittämiseksi silmukoitumisen akseptori sivuston signaalipeptidin alueella [31], ja sillä on vaikutus MUC1-promoottorin aktiivisuus mahan epiteelissä [10]. Lisäksi MUC1 on reseptori

H. pylori

[32,33] ja muodostaa suojaavan kerroksen, joka rajoittaa akuutteja ja kroonisia kolonisaatio

H. pylori

, sekä rajoittamalla tulehduksen aiheuttama

H. pylori

infektio [33]. Muut havainnot ovat osoittaneet, että MUC1 alleeli pituus liittyy alttiuteen

H. pylori

gastriitti ja GC [34,35], ja hiirissä, joilta puuttuu MUC1 ovat herkempiä

H. pylori

gastriitti [33]. Toiseksi SNP rs13361707 sijaitsee ensimmäisen intronin PRKAA1 (koodaa proteiinikinaasi, AMP-aktivoitu, a 1 katalyyttinen alayksikkö) on 5p13.1. Useat SNP poikki 5p13.1 alue liittyy GC alttiuteen ja huippu signaalit tapahtui rs13361707 indeksin SNP on GWAS [9]. Libioulle et ai.