Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Associations välillä seleeni ja syövän ovat kohdistaneet huomion roolia selenoproteins että karsinogeeninen prosessi.

Methods

Käytimme tietoja kahdesta väestöpohjainen tapausverrokkitutkimukset paksusuolen (n = 1555 tapaukset, 1956 tarkastukset) ja peräsuolen (n = 754 tapausta, 959 valvonta) syöpä . Arvioimme yhdistyksen välistä geneettistä vaihtelua

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

,

C11orf31 (SelH) B,

SelW

SelN1

,

Sels

,

SepX

, ja

SeP15

kanssa peräsuolen syöpäriskiä.

tulokset

Kun säätö monimuuttujille, useat yhdistykset havaittiin. Kaksi SNP

TXNRD3

liittyi peräsuolen syöpään (rs11718498 hallitseva OR 1,42 95% CI 1.16,1.74 pACT 0,0036 ja rs9637365 väistyvä 0,70 95% CI 0.55,0.90 pACT 0,0208). Neljä SNP

SepN1

liittyi peräsuolen syöpään (rs11247735 resessiivinen OR 1,30 95% CI 1.04,1.63 pACT 0,0410; rs2072749 GGvsAA OR 0,53 95% CI 0.36,0.80 pACT 0,0159; rs4659382 väistyvä OR 0,58 95% CI 0,39 , 0,86 pACT 0,0247; rs718391 hallitseva OR 0,76 95% CI 0.62,0.94 pACT 0,0300). Vuorovaikutus näiden geenien ja vastuita, jotka voivat vaikuttaa näiden geenien osoitti lukuisia merkittäviä yhdistyksiä oikaistu monivertailuja. Kaksi SNP

TXNRD1

ja neljä SNP

TXNRD2

vuorovaikutuksessa aspiriinia /NSAID vaikuttaa paksusuolensyöpä; yksi SNP

TXNRD1

, kaksi SNP

TXNRD2

, ja yksi SNP

TXNRD3

vuorovaikutuksessa aspiriinia /tulehduskipulääkkeiden vaikuttaa peräsuolen syöpään. Viisi SNP

TXNRD2

ja toinen

Sels

,

SeP15

, ja

SelW1

vuorovaikutuksessa estrogeenin muuttaa paksusuolen syövän riskiä; yksi SNP

SelW1

vuorovaikutuksessa estrogeenin muuttamaan peräsuolen syövän riskiä. Useat SNP ehdokas reitin vaikutti selviytymisen jälkeen diagnoosin paksusuolen syöpä (

SeP15

ja

SepX1 lisääntynyt HRR

) ja peräsuolen syöpä (

SepX1 lisääntynyt HRR

).

Johtopäätökset

havainnot tukevat yhdistyksen välillä selenoprotein geenien ja paksusuolen ja peräsuolen syövän kehitystä ja selviytymistä diagnoosin jälkeen. Koska havaituista, on todennäköistä, että vaikutus syöpäalttiutta peräisin genotyyppi on modifioitu elämäntapa.

Citation: Slattery ML, Lundgreen A, welbourn B, Corcoran C, Wolff RK (2012) geneettistä vaihtelua Selenoprotein geenit, Lifestyle, ja vaara Colon ja peräsuolen syöpä. PLoS ONE 7 (5): e37312. doi: 10,1371 /journal.pone.0037312

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 13 tammikuu 2012; Hyväksytty: 18 huhtikuu 2012; Julkaistu: May 17, 2012

Copyright: © 2012 Slattery et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: rahoittajien ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Tutkimuksen rahoittaa National Cancer Institute, RO1 CA48998 tohtori Slattery.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

selenoproteins ovat luokan proteiineja, joilla on aminohapposekvenssi selenokysteiini, joka sisältää aktiivisen muodon seleeniä [1]. Tutkimukset raportointi assosiaatiot seleeni ja syövän, erityisesti paksusuolen syövän [2], [3], ovat suunnattu huomiota rooliin selenoproteins karsinogeeniseen prosessissa. Kaksikymmentäviisi ihmisen selenoprotein geenit on tunnistettu [4], jossa suurin osa tutkimus keskittyy glutationiperoksidaasit (GPXs) ja selenoprotein P (SePP1), joka on mukana seleeniä liikenteen [5]. Kun kuitenkin otetaan huomioon biologiset ominaisuudet selenoproteins rooleineen valvonnassa solunsisäisten redox ympäristön, solu kasvun ja suojaa oksidatiivista stressiä, on mahdollista, että muut selenoproteins, kuten tioredoksiini reduktaasi (TXNRD), selenoprotein W (SelW), selenoprotein N (SelN), selenoprotein S (lissä), selenoprotein H (SelH), selenoprotein X (SepX), ja 15-kDa selenoprotein (SeP15) voi myös olla mukana karsinogeenisia prosessissa [4], [6].

tioredoksiinin reduktaasit katalysoivat NADPH-riippuvainen väheneminen hapettuneen tioredoksiinin [7]. Tioredoksiini ovat katalyytteinä, jotka estävät kumulatiivinen oksidatiivista stressiä, tekijä, joka on linkitetty solukuolemaan ja syövän synnyn ja on tärkeä tekijä ohjaamiseksi solujen redox asetuksen [8]. Ihmisillä on kolme tioredoksiinista reduktaaseja jotka vähentävät erilaisia ​​alustoja eri solun osiin [9], [10], [11]: tioredoksiinista reduktaasin 1 (TXNRD1), tioredoksiini reduktaasin 2 (TXNRD2), ja tioredoksiini reduktaasi 3 (TXNRD3). SeP15 on rakenteellisesti samanlainen kuin tioredoksiini perheen. Se sijaitsee pääasiassa endoplasmakalvostossa ja on mukana apoptoosin ja jolla redox-aktiivisuus [1], [12]. SepW on osoitettu ilmentyvän suolistossa ja tutkimukset ovat osoittaneet, että se osoittaa myös hapetus-pelkistys-toiminnon ja mahdollisen antioksidanttisia ominaisuuksia [13], [14]. Lissä vaimentaa tulehdusta vähentämällä pro-inflammatoristen sytokiinien [15]. SelN, SelH ja SelX, vaikka arvellaan biologisia toimintoja, joissa hapetus toiminnot ja antioksidanttisia ominaisuuksia, ovat huonommin tutkittu [4], [14].

Tässä tutkimuksessa arvioidaan assosiaatioita geneettistä polymorfismia

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

,

C11orf31 (ts SelH) B,

SelW

,

SelN1

Sels

,

SepX

, ja

SeP15

ja paksusuolen ja peräsuolen syöpä. Tulokset on

GPX

ja

SELP myynnissä maassa tutkimustuloksia on aiemmin arvioitu [16]. Koska oletettu yhdistys näiden geenien ja oksidatiivisen stressin, arvioimme ruokavalion ja elintapojen vastuita, jotka voivat vaikuttaa havaittuun peräsuolen syövän riskejä näiden geenien. Ruokavalion antioksidantteja on liitetty muiden geenien, jotka välittävät oksidatiivinen stressi [17], ja se voisi myös vuorovaikutuksessa näiden geenien. Tupakointi voi lisätä tasoja oksidatiivisen stressin; aspiriinin käyttö ja ei-steroidiset anti-inflammatoriset lääkkeet voivat vähentää tulehdusta, ja siten vähentää oksidatiivista stressiä; BMI on liittynyt lisääntynyt tulehdus, joka voi johtaa oksidatiivista stressiä. Arvioimme estrogeeni tila koska tutkimukset ovat osoittaneet yhteyden estrogeeni aseman ja seleeni [18], [19]; HRT käyttö on osoitettu vähentävän paksusuolen syövän riskiä. Olemme myös arvioida, jos geneettinen vaihtelu näissä selenoprotein geenien vaikutteita selviytymisen jälkeen diagnoosin paksusuolen tai peräsuolen syöpä, koska aiemmat tutkimukset osoittaneet, että SeP15 liittyy etäpesäke koolonkarsinoomasoluissa [20]. Tämä laajentaa työhön muille, että ovat ehdottaneet, että kun alhainen seleenin ja SNP selonoprotein geenejä voidaan parantaa paksusuolen syövän riskiä [14]

Methods

Kaksi tutkimusta populaatiot sisältyvät. Ensimmäinen, väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa paksusuolen syöpä, mukana tapaukset (n = 1555) ja valvonta (n = 1956) välillä havaitut 01 lokakuu 1991 ja 30 syyskuu 1994 asuu Twin Cities pääkaupunkiseudulla Kaiser Permanente Medical Care Program pohjoiskalifornialaista (KPMCP) ja seitsemän maakunta alueen Utah [21]. Toisessa tutkimuksessa käytettiin identtisiä tiedonkeruumenetelmiä kuin ensimmäinen tutkimus, mutta mukana väestöpohjaiset tapauksia syöpä rectosigmoid risteyksestä tai peräsuolen (n = 754) ja valvonta (n = 959), jotka tunnistettiin toukokuun 1997 ja toukokuun 2001 Utah ja KPMCP [22]. Hyväksyttävät tapaukset olivat välillä 30 ja 79 vuotias heti diagnoosin, Englanti ottaen, henkisesti valtuudet suorittaa haastattelun, ei aiempaa CRC, ja ole tiedossa (kuten merkitty patologia raportti) familiaalinen adenomatoottisen polypoosin, haavainen paksusuolen tulehdus tai Crohnin sairaus. Kontrollit sovitettu tapauksiin sukupuolen ja 5-vuoden ikäryhmissä. Tällä KPMCP, valvonta valittiin satunnaisesti jäsenluettelot. Utahissa, ohjaa 65-vuotiaat valittiin satunnaisesti Health Care rahoitus hallinto luetteloiden ja valvoo alle 65-vuotiaiden valittiin satunnaisesti ajokortti luetteloissa. Minnesotassa, valvonta valittiin ajokortti ja valtion tunnistaminen listoja. Tutkimus yksityiskohdat on raportoitu [21], [22]. Tutkimus hyväksyttiin Institutional Review Board yliopistossa Utahissa. Kaikki osallistujat allekirjoittivat tietoon perustuvan suostumuksen.

Tiedot kerättiin koulutettu ja sertifioitu haastattelijat käyttää kannettavissa tietokoneissa. Kaikki haastattelut olivat audio-teipattu ja tarkistetaan laadunvalvontatarkoituksiin [23]. Tarkoitteen olevan aika poistaa ruokavalion ja liikunnan oli kaksi vuotta ennen diagnoosia varten tapauksissa ja ennen valintaa valvontaa. Yksityiskohtaiset tiedot kerättiin ruokavalio [24], liikuntaa, sairaushistoria, tupakointi historia, säännöllinen aspiriinin käyttö ja steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden, ja kehon kokoon. Ruokavalion kerättiin tietoa kaikille osallistujille käyttäen laajaa ruokavalio historia kyselyn [25]. Niille elintarvikkeet ilmoiteta, saimme tiedon määrästä, taajuus, ja valmistusmenetelmä. Elintarvikkeet muunnettiin ravinteita käyttämällä Minnesota Nutrition Coding Centerin ravinteiden tietokantaan. Painoindeksi (BMI) on kg /m

2 laskettiin korkeus mitattuna aikaan haastattelun ja paino muistutti varten tarkoite kahden vuoden ajan ennen diagnoosia tai valintaan. Tapauksissa, joissa paino kaksi vuotta ennen diagnoosia oli poissa, käytimme paino raportoitu viisi vuotta ennen diagnoosia tai haastattelu. Muistutti paino käytettiin välttää mahdollisia Luokitteluvirheillä painon laihtuminen johtuvan syövän.

Kasvaimen rekisterin tiedot saatiin määrittämiseksi taudin vaiheeseen diagnoosin, kuukauden selviytymisen jälkeen diagnoosin, kuolinsyy ja edistää kuolinsyy. Tauti vaihe luokiteltuna Surveillance, epidemiologia, ja Lopputulokset (SEER) lavastus paikallisten, alueellisten ja etäinen taudin sekä amerikkalaisen sekakomitean Cancer (AJCC) lavastus perusteet.

TagSNPs valittiin käyttämällä seuraavat parametrit: LD lohkot määriteltiin käyttämällä valkoihoinen LD kartan ja r

2 = 0,8; vähäinen alleelin taajuus (MMM) 0,1; alue = -1500 bps aloituskodonista ja +1500 bps lopetuskodonista; ja 1 SNP /LD bin. Tämä menettely luotu kaksi markkereita

Sels

, kolme

SeP15

, viisi

SelN1

, kolme

SelW1

, kaksi

SepX1

, yksi

C11of31

, kahdeksan

TXNRD1

, kaksikymmentä varten

TXNRD2

, ja viisi

TXNRD3

. Kaikki merkkiaineet genotyypattiin käyttäen Multipleksoituja helmi-array määritysformaatissa perustuu GoldenGate kemia (Illumina, San Diego, Kalifornia). Genotyypitys- puhelu korko 99,85% saavutettiin. Sokaisi sisäinen rinnakkaisnäytettä edusti 4,4% näytteen joukon; kaksoiskappale vastaavuutta oli 100%. Yksilöiden puuttuvat genotyypin tietoja ei ole mukana analyysissä että spesifinen merkki.

Tilastolliset analyysit tehtiin tutkimusta varten itsenäisesti käyttäen SAS® versio 9.2 (SAS Institute, Cary, NC). Vähäinen alleelin taajuus (MMM) ja testi Hardy-Weinberg Equilibrium (HWE) laskettiin joukossa valkoisia ohjauksista SAS alleelin menettelyä. Raportoimme kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) arvioidaan korjattu useita logistisen regression malleja säätämisen ikä, keskus, rodun /etnisyyden ja sukupuolen, jotka vastaavat muuttujat alkuperäisissä tutkimuksissa. Analyysi vuorovaikutus perustuu tagSNPs kussakin geenissä. Kaikki muut SNP arvioitiin ensin vertaamalla heterozygoottiset ja homotsygootti variantti on homotsygoottinen villityypin ja sen jälkeen arvioida hallitseva ja resessiivinen malleja; parhaiten sopiva malli on esitetty.

Ruokavalio ja elämäntapa muuttujia arvioitavaksi kandidaattigeenit valittiin, koska niiden biologinen uskottavuus osallisuudesta ehdokas reitin. Vuorovaikutukset geenien ja hypothesized vastuita tulehdukseen ja oksidatiivisen stressin mukana päivittäinen kulutus C-vitamiinin, E-vitamiini, seleeni, ja beta-karoteeni, viime aspiriinia tai NSAID käyttö, tupakointi asema, BMI, ja estrogeeni tila. Ravinteita raportoitu luokiteltiin perustuvat sukupuolesta riippuvaa kvartiileja keskuudessa säätimet, romahtaa toisen ja kolmannen kvartiileihin että muodostuu välituote ryhmä. Sen lisäksi, että vähän säätöjä, logistinen regressio malleja, joissa ravinnon muuttujat myös kontrolloida koko energian saannin. P-arvot vuorovaikutuksen määritettiin käyttämällä 1df uskottavuusosamäärä vertaamalla täydellinen malli, joka sisälsi vuorovaikutus termi pienemmällä malli ilman vuorovaikutusta aikavälillä. Geneettisiä ja ympäristöön liittyvät tekijät on 20% levinneisyys säätimet on 80% teholla havaitsemaan OR = 1,87 paksusuolen syövän ja 2,30 peräsuolisyövässä; niille, joilla on 30% esiintyvyys meillä on voima havaita 1,77 kaksoispiste ja 2,15 peräsuolen kautta käytettäessä 5% merkitys tasoa p-arvot perustuvat 1 vapausasteen (1-df) Wald testi tilastojen pääasiallinen vaikutus mallit olivat oikaistu monimuuttujille ottaen huomioon tagSNPs geenissä, käyttäen menetelmiä Conneely ja Boehnke [26] kautta R versio 2.12.0 (R Foundation for tilastollinen tietojenkäsittely, Wien, Itävalta). Vuorovaikutus p-arvot, jotka perustuvat 1-df todennäköisyys-osamäärätesti, oikaistiin käyttäen askel alaspäin Bonferroni korjausta tai Holmin testi [27]. Wald p arvot pääasiallinen vaikutus mallien ja vuorovaikutus p-arvot perustuvat todennäköisyyden-osamäärätesti laskemiseen käytettiin monivertailuja. Pidämme p-arvo 0,10 mahdollisesti olevan tärkeää säätää tärkeimmät vaikutukset ja selviytyminen analyysi annetaan ehdokas reitin lähestymistapa olemme käyttäneet tässä tutkimuksessa. Koska käytämme erittäin konservatiivinen Bonferronin menetelmä säätö monimuuttujille vuorovaikutusten, pidämme p-arvo on 0,15 tai vähemmän potentiaalisesti tärkeää, jotta voimme harkita sekä tyypin 1 ja tyypin 2 virhettä. Lisäksi käytimme maxT permutaatioista menettely [28] arvioitava edelleen vuorovaikutusta ja vastaavasti säätää monivertailuja. Käyttäen erittäin suorituskykyinen menetelmiä welbourn [29], 100000 max T permutaatioiden tehtiin GXE pariksi. Hypoteesitestejä joihin genotyypin ja elämäntapojen altistuksen yhdistelmät yksilön SNP ja yksi elämäntapa muuttuja oli keskenään säätää vertaamalla kunkin havaittu Testimuuttuja jotta permutaatio null jakautuminen suurimman testin tilastollinen kaikkien testien yhteydessä, että SNP. Tämä oikaisu sittemmin sen yhteiseksi sovittamiseksi kaikkien parit joko yksittäinen elämäntapa muuttuva ja kaikki SNP geenin sisällä. Tämä menetelmä teki mahdolliseksi myös eristämiseen datan tunnistaa paremmin ja luokitella merkityksellisin ryhmissä, joissa vuorovaikutusta tapahtui. MaxT tilastotieto täydentää muita menetelmiä monivertailu säätömahdollisuutta tarkennetaan vuorovaikutusta sekä käyttämällä vankempi permutaatioiden säätö monivertailuja. Hengissä analyysi, monivertailu säädöt tehtiin käyttäen väärä löytö määrä (FDR) tarkistetaan p-arvot käyttäen SAS MULTTEST menettelyä.

Survival-kuukauden aikana laskettu kuukausi ja vuosi diagnosoinnin ja kuukausi ja vuosi kuoleman tai viimeisimmän yhteystiedot. Yhdistykset välillä SNP ja kuoleman riski johtuu peräsuolen syöpä arvioitiin käyttämällä Coxin suhteellisten riskien mallia saamiseksi oikaistu hazard rate suhteet (HRRs) ja vastaavat 95%: n luottamusväli. Me oikaistu ikä diagnoosin, tutkimuksen keskus, rotu, sukupuoli, kasvaimen molekyyli fenotyyppi, ja AJCC vaiheessa arvioida HRRs ja sensuroidaan yksilöt viimeisimmän kosketus tai kuoleman. Kasvaimen molekyyli fenotyyppi määritettiin DNA saatu parafinoidut kudosta. Olemme aikaisemmin sekvensoitiin kriisipesäkkeisiin

TP53 ja

KRAS, ja arvioidaan CpG Island Methylator Fenotyyppikuvaus (CIMP), ja mikrosatelliittien epävakaus (MSI) [30], [31], [32], [33].

tulokset

tagSNPs analysoitu esitetään taulukossa 1; kaikki SNP ovat HWE. SNP: jotka itsenäisesti liittyy paksusuolen ja peräsuolen syöpä on esitetty taulukossa 2. Vaikka kolme SNP

TXNRD1

,

TXNRD2

ja

SelN1

liittyi paksusuolen syöpä, mikään edelleen tilastollisesti merkitsevä säätämisen jälkeen monimuuttujille osoittamalla tavalla pACT.

TXNRD2

(3 SNP),

TXNRD3

(3 SNP),

SelN1

(3 SNP), ja

SepX1

(1 SNP) liittyivät peräsuolen syöpä. Vaikka SNP

TXNRD2

ja

SepX1

ei jäädä tilastollisesti merkitsevä säätämisen jälkeen monimuuttujille, kuin

TXNRD3

ja

SelN1

olivat tilastollisesti merkitseviä jälkeen monivertailu säätöjä pACT.

Havaitsimme tilastollisesti merkitsevää yhteisvaikutusta aspiriinia /tulehduskipulääkkeiden ja tupakointi useita kandidaattigeenit (taulukko 3). Yleisin vuorovaikutus aspiriinin seurasi mallia alhaisempi riski variantin alleelin keskuudessa NSAID käyttäjille. Vuorovaikutukset aspiriini /tulehduskipulääkkeiden kanssa

TXNRD1

rs4964778 edelleen tilastollisesti merkitsevä paksusuolen syövän säätämisen jälkeen useita vertailua; rs17745445 on

TNXRD2

oli rajatapaus merkittävä säätämisen jälkeen useita verrattuna askel alaspäin Bonferroni korjaus. Kaksi SNP

TXNRD2

vuorovaikutuksessa merkittävä tupakointiin paksusuolen syöpä, jossa perille savustettu olivat suurempi riski kanssa variantti alleeli; yhdistykset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä oikaistu monivertailuja. Peräsuolisyövässä neljä SNP

TXNRD1

,

TXNRD2

, ja

TXNRD3

vuorovaikutuksessa aspiriinin /NSAID käyttöä ja kaksi SNP

TXNRD1

vuorovaikutuksessa savuke tupakointi; step-down Bonferroni korjaus oli suurempi kuin 0,15 kaikki nämä associationsFor peräsuolen syöpä ja aspiriini, suurin vaikutus geenien näytti olevan yksi ei-NSAID käyttäjiä, kun taas niiden joukossa, jotka tupakoivilla variantin alleelin näytti vähentävän peräsuolen syöpään liittyvä tupakointi. MaxT, joka on vakaampi säätöä varten monimuuttujille kuin askel alaspäin Bonferroni korjaus, osoitti tilastollisesti merkittävä vuorovaikutusta kaikkien SNP tunnistettu vuorovaikutuksessa aspiriinin /NSAID käyttöä sekä paksusuolen ja peräsuolen syöpä.

Vain TXNRD3 rs11718498 ja rs777226 liittyi E-vitamiinia ja beetakaroteenia vastaavasti oikaistu monimuuttujille (taulukko S1) on esitetty ravinnon liittyvät muuttujat SNP ennen säätö ja vastaava p-arvo toistuvassa vertailun säätö). Molemmissa tapauksissa heikosti saanti oli vähentänyt paksusuolen syövän riskiä läsnä variantin genotyypin, kun taas ne, joilla on korkea saanti oli alennetuin saanti läsnä Villityypin ja heterotsygoottinen variantti.

Havaitsimme useita tilastollisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia välillä kandidaattigeenit,

TXNRD2

,

Sels

,

SeP15

, ja

SelW1

ja estrogeenin tila sekä paksusuolen ja peräsuolen syöpä (taulukko 4). Vaikka variantti alleelit usein suurentunut joukossa ei altistu estrogeenin, ne näytti vähentävän riskiä joukossa alttiina estrogeenin. Noin 50% SNP aluksi liittyvän osoitti merkittävää vuorovaikutusta oikaistu monivertailuja. Hyödyntäminen maxT korosti painopiste interaktiivinen vaikutuksista eniten vuorovaikutusta edelleen tilastollisesti merkitsevä tämän lähestymistavan. Yleisesti, estrogeeni tila oli selvempi vaikutus riippuen genotyypin näiden ehdokas selenoprotein geenejä.

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

ja

SelN1

vuorovaikutuksessa BMI muuttamaan riskiä paksusuolen syövän ja

TXNRD1

vuorovaikutuksessa BMI tilastollisesti alter liittyvän riskin peräsuolen syöpä (taulukko 5). Oikaistu riski

SelN1

ja paksusuolen syövän ja molemmat

TXNRD1

SNP ja peräsuolen syövän edelleen tilastollisesti merkitsevä oikaistu monivertailuja. Rakenteessa yhdistyksen hiljaista, että syöpäriski lihavuuteen vaikutti genotyypin.

arvioinut näitä ehdokas selenoprotein geenit vaara kuolla paksusuolisyövän diagnoosin jälkeen paksusuolen tai peräsuolen syöpä (taulukko 6) .

TXNRD1

,

TXNRD3

,

SeP15

, ja

SepX1

liittyi eloonjäämisen jälkeen paksusuolensyöpä diagnoosin;

SeP15

ja

SepX1

säilyi merkitsevänä jälkeen FDR monivertailu säätö (HRR 1,47, 95% CI 1.13,1.90 ja HRR 1,47 95% CI 1.3,1.90 vastaavasti).

TNXRD2

,

SelN1

, ja

SepX1

liittyivät selviytymisen jälkeen diagnoosin kanssa peräsuolen syöpä.

SelN1

rs718391 (HRR 1,67, 95% CI 1.11,2.51) ja

SepX1

rs13331553 (HRR 1,46 95% CI 1.07,2.00) ja

SepX1

rs732510 (HRR 1,68 95% CI 1.09,2.60) oli FDR 0,10.

keskustelu

Havaitsimme assosiaatiot selenoprotein geenien ja paksusuolen ja peräsuolen syövän riskiä yleistä samoin kuin vuorovaikutuksessa muuttujista jotka voivat vaikuttaa oksidatiivista stressiä, kuten NSAID, tupakointi, painoindeksi, ja estrogeeni tila. Olemme kuitenkin havaittu vain vähän vuorovaikutusta ravinnon antioksidantteja, kuten seleeni. Näissä data

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TNXRD3

,

SepX1

, ja

SelN1

, ja

SeP15

myös liittyi selviytymisen jälkeen diagnoosin paksusuolen tai peräsuolen syöpä. C11orf31 ei liittynyt paksusuolen ja peräsuolen syöpä joko pää- tai interaktiivisia vaikutuksia.

tioredoksiinista järjestelmä on merkittävä antioksidantti järjestelmä keskeinen solunsisäisiin hapettumisen [34], [35], [36]. Suurimmat riippumattomien yhdistysten havaittiin

TXNRD1

,

TXNRD2

,

TXNRD3

, ja

SelN

. Vaikka yhdistysten useimpien SNP: iden olivat erilaisia ​​paksusuolen ja peräsuolen syöpä, sama geenit näytti olevan tärkeä. Kuitenkin

SelN

rs4659382 liittyi merkittävää vähenemistä riski sekä paksusuolen syöpä (OR 0,76) ja peräsuolen syöpä (OR 0,58). Lisäksi useita SNP

SelN

liittyi peräsuolen syöpään, kun oli useita SNP

TXNRD2

sekä paksusuolen ja peräsuolen syöpä, vaikka yhdistykset eivät saavuttaneet merkitystä oikaistu monivertailuja. Toiset ovat osoittaneet merkittäviä assosiaatioita

TXNRD1

rs35009941 ja peräsuolen adenoomien [37]. Koska äärimmäisen harvinainen vähäinen alleelin esiintymistiheys että SNP (vain yhdessä tapauksessa 747 oli homotsygoottinen variantti ja neljä heterozyote muunnoksen alleelin tutkimuksessaan), emme genotyypin että SNP. Tekemästä tutkimuksesta Meplan ja työtovereiden myös arvioinut useita näiden geenien yhdistäminen paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [38]. Ne havaittiin merkittävää yhteyttä

Sels

, liittämällä tulehdukseen liittyvän koulutusjakson

SELS

on todettu heikentävän tulehdusta vähentämällä pro-inflammatoristen sytokiinien [15]. Emme havainneet itsenäinen yhdessä

lissä

. Hesketh ja Meplan ovat arveltu, että geneettiset tekijät voivat mukauttaa vaikutuksia useita pisteitä pitkin verkosto polkuja [39]. Väylät he mainitsevat potentiaalisesti merkittäviä yhteyksiä seleeni, selenoproteins, ja paksusuolen syöpä liittyy oksidatiivista stressiä, tulehdus, ja apoptoosin.

Koska hypoteettista vaikutusta selenoproteins oksidatiivista stressiä ja tulehdusta liittyviä reittejä, on järkevää määritellä jos tekijöitä, jotka muuttavat tulehdus, kuten aspiriini /NSAID käyttö ja tupakointi voivat muuttaa liittyvän riskin geenejä. Havaitsimme, että

TNXRD1

ja

TNXRD2

vuorovaikutuksessa sekä aspiriinin ja tupakointi muuttaa paksusuolen ja peräsuolen syövän riskiä.

TNXRD3

myös vuorovaikutuksessa aspiriinin /NSAID käyttö muuttaa riski peräsuolen syöpä, että ne, joilla on muunnos genotyyppi, jotka eivät käyttäneet aspiriinia /NSAID oli samanlainen pienempi riski peräsuolen syöpä kuin ne, jotka käyttivät aspiriinia /NSAID . Nämä havainnot viittaavat siihen, että riskejä ei joko käyttämällä aspiriinia /NSAID tai tupakointi voi vaikuttaa genotyypin useiden selenoprotein geenejä.

Mielenkiintoista oli havaittu vuorovaikutusta useiden SNP selenoprotein geenien ja estrogeeni tila . Estrogeeni on anti-inflammatorisia ominaisuuksia, jotka voisivat selittää joitakin näistä järjestöistä. Kuitenkin on myös osoitettu, että estrogeenin vaikutukset kudosjakaumasta ja aineenvaihduntaa seleeniä [19]. In vitro yhteisvaikutustutkimukset ovat osoittaneet vuorovaikutusta silmukoivat on

TXNRD1b

ja sekä ERa ja ER ja totesi, että se oli tärkeä säätelijä estrogeeni signaloinnin [18]. Muut selenoproteins voisi olla vastaavia yhteyksiä estrogeenin tila. Tässä tutkimuksessa havaitsimme merkittävä vuorovaikutus

TXNRD2

,

Sels

,

SeP15

, ja

SelW

estrogeenin asema, vaikka merkitys väheni jälkeen useita vertailua säätö. Vaikka sama SNP: tä ei liittynyt paksusuolen ja peräsuolen syöpä, sekä

TXNRD2

ja

SELW

liittyi sekä tuumorikohdissa. Viimeaikaiset estrogeenin altistuminen on yhteydessä alentuneeseen riskiä paksusuolen ja peräsuolen syöpä; selenoprotein genotyypit näyttävät vaikuttavan että yhdistys.

Mielenkiintoista oli havainto, että BMI reagoinut samalla tavalla

TXNRD1

,

TXNRD2

, ja

TXNRD3

samoin aspiriini /tulehduskipulääkkeiden ja tupakointi, ja estrogeeni tila. Mekanismi taustalla nämä vuorovaikutukset voivat liittyä sekä tulehdukseen liittyvän reitin ja estrogeenin liittyvän reitin. Paksusuolen ja peräsuolen syöpään liittyvä riski BMI vaikuttivat genotyypin näistä geeneistä. Vuorovaikutus BMI oli suurempi paksusuolensyöpä kuin peräsuolisyövässä kuitenkin assosiaatioita BMI yleistä näyttävät vaikuttavan paksusuolen mutta ei peräsuolen syöpä [21], [40]. Olemme tietoisia muiden välisen vuorovaikutuksen arvioimiseksi elämäntapatekijöiden ja geneettistä vaihtelua selenoprotein geenejä. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettinen riski on muutettu elämäntyyli, mutta vahvistus Näiden havaintojen muiden tarvitaan.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että tioredoksiini järjestelmä voi ennustaa ennusteeseen muiden syöpien [34].

SeP15

on osoitettu estävän kasvainten muodostumiseen ja etäpesäkkeiden paksusuolen syövän soluja [20]. Vuonna tutkimuksessa Irons, he havaitsivat, että

SeP15

vaikuttanut ekspressiomalleja yli 1000 geenien hiirillä. Ne geenit, jotka olivat useimmin vaikuttaneet olivat niitä, joiden biologinen toiminta sisältyy solujen kasvua ja lisääntymistä. Havaitsimme erot todennäköisyys kuolla useiden selenoprotein geenejä, kuten

SeP15

, joka tukisi hypoteesia, että geneettinen vaihtelu selenoprotein geenit saattavat vaikuttaa selviytymisen jälkeen diagnoosin.

Major vahvuuksia tutkimuksessa olivat hypoteesia perustuvaa lähestymistapaa, suuret ja laajat tiedot setti sisältää tietoja geneettistä, ruokavalion ja elämäntapojen tiedot, ja kykymme tutkia paksusuolen ja peräsuolen syövän erikseen. Vaikka uskommekin, että tiedot esitämme ovat perusteellisia ja informatiivinen, me tunnustamme, että rajoitukset ovat olemassa. Esimerkiksi vaikka olemme havainneet yhdistysten meillä on minimaalinen tietoa toimivuuteen SNP arvioidaan. Muita lab-pohjainen kokeita tarvitaan määrittää toimintoja. Kautta analyysi olemme tehneet monia vertailuja. Käytimme useita menetelmiä säätää useita vertailuja, sopimus, jossa otetaan huomioon korreloidun luonne SNP dataa, vaiheessa alaspäin Holm Bonferroni säätää vuorovaikutukseen yhdistysten ja maxT joka perustuu permutaatio menetelmiin. Useat vuorovaikutusta olivat merkittäviä säätämisen jälkeen monimuuttujille molempien menetelmillä. MaxT menetelmä osittaa datan luokkiin, joka auttaa kuvaamaan vuorovaikutusta, kun askel alaspäin Bonferroni tilastoa perustuu meidän tuloksia logistinen regressio malleja, jotka perustuvat yhteiseen tarkoite pisteen ja testi eron vaikutuksista kaikkialla soluissa ympäristö- ja geneettisen vastuita . Uskomme, että nämä kaksi menetelmää ovat ilmaisia, vahvistamalla yhdistysten, jotka ovat merkittäviä toistuvassa testaus säädön ja auttaa määrittelemään tiedot saadaan jotka ovat vuorovaikutuksessa. Olemme kuitenkin tunnustaa mahdollisuus mahdollisuus havaintojen ja siksi replikointi näiden tulosten on kriittinen.

Useat potentiaalia heikkous olemassa. Tutkimuksemme tukeutunut muistutti ravintoaineiden saanti arvioida ravintoaineita, kuten seleeniä. Ravinteiden tietokannat seleenipitoisuus elintarvikkeet voivat olla epätarkkoja annettiin seleenipitoisuus maaperän vaikutteita seleeni tasot elintarvikkeissa. Tietoa ravinnonlähteenä ei voitu saada tutkimuksessa kuten tämä otetaan huomioon tiedon puute kun elintarvike kasvatetaan tai seleenipitoisuus maaperän jättäen mahdollisuus puutteesta assosiaation Luokitteluvirheillä seleeniä saanti. Valitettavasti, koska tutkimuksen suunnittelu meillä ei ole seleeniä mittauksia, jotka heijastavat entistä tarkemmin seleeni tasot tutkimukseen osallistuneista. Lisäksi olemme luottaneet itse ilmoitettuihin paino laskea BMI. Emme voineet arvioida muutoksen paino, joka voi liittyä. Tutkimuksessamme latinalaisamerikkalainen ja Afrikkalainen amerikkalainen osallistujilla oli suurempi keskimääräinen taso BMI; mutta yhdistysten paksusuolen syöpä oli sama kaikissa etnisten ryhmien.

Tutkimustulokset tukevat yhdistyksen välillä selenoprotein geenien ja paksusuolen ja peräsuolen syövän kehitystä ja selviytymistä diagnoosin jälkeen. Koska havaituista, on todennäköistä, että vaikutus syöpäalttiutta peräisin genotyyppi on muutettu elintapoihin liittyvien tekijöiden. Tässä esitetyt tiedot tukevat roolia selenoproteins karsinogeeniseen prosessissa ja viittaavat siihen, että ne voivat toimia kautta väyliä, joissa tulehdusta, oksidatiivista stressiä, ja estrogeeni.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Associations välillä ravinnon muuttujien ja selenoprotein geenit, ikä-, keskusta, rotu, sukupuoli, ja kcal.

doi: 10,1371 /journal.pone.0037312.s001

(DOCX) B

Kiitokset

sisältö käsikirjoituksen ovat yksin vastuussa kirjoittajien ja eivät välttämättä edusta virallista kantaa National Cancer Institute. Haluamme tunnustaa panosta Dr. Bette Caan ja Kaiser Permanente Medical Research Program, Sandra Edwards, Roger Edwards, Leslie Palmer, Donna Schaffer, tohtori Kristin Anderson, Dr. John Potter ja Judy Morse tiedonhallinnan ja keruu .