Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

haluttiin selvittää yhdistysten geneettisen polymorfismia Leikkauskorjauksessa rajat komplementaatioryhmä 1 (

ERCC1

) rs11615, xeroderma pigmentosum ryhmä D (

XPD Twitter /

ERCC2)

rs13181, X-ray korjaus cross täydentävät ryhmä 1 (

XRCC1

) rs25487,

XRCC3

rs1799794, ja rintasyöpä alttius geeni 1 (

BRCA1

) rs1799966 DNA korjaukseen liittyvä reitti ja monilääkeresistenssin 1 (

MDR1 /ABCB1

) rs1045642 kanssa vastaus kemoterapiaa ja selviytymisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) kiinalaisessa väestöstä.

Materiaalit ja menetelmät

yhteensä 352 NSCLC potilaita oli arvioida yhdistysten kuuden SNP kanssa vastauksena kemoterapiaa ja kokonaiselossaolo. Logistinen taantumat levitettiin testata yhdistysten geneettisten polymorfismien kanssa vaste kemoterapiaan 161 kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää. Kokonaiselinaika analysoitiin 161 kehittyneitä ja 156 alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää käyttäen Kaplan-Meier menetelmä log-rank testi, vastaavasti. Monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat malli suoritettiin määrittämään tekijät itsenäisesti liittyvät NSCLC ennusteeseen.

Tulokset

BRCA1

rs1799966 vähäinen alleeli C (TC + ​​CC

vs.

TT, OR = 0,402, 95% CI = 0,204-0,794, p = 0,008) ja

MDR1 /ABCB1

rs1045642 vähäinen alleelin A (GA + AA

vs.

GG, OR = 0,478, 95% CI = +0,244-,934, p = 0,030) liittyivät vastata paremmin kemoterapiaa pitkälle pienisoluista keuhkosyöpää. Survival analyysit osoittivat, että

BRCA1

rs1799966 TC + CC genotyypit olivat yhteydessä alentuneeseen kuolemanriski (HR = 0,617, 95% CI = +0,402-+0,948, p = 0,028) kehittyneen pienisoluista keuhkosyöpää, ja yhdistys oli silti merkittävä säädön jälkeen kovariantit. Coxin monimuuttuja regressio analyysi osoitti, että

ERCC1

rs11615 AA genotyyppi (

P

= 0,020) ja tupakointi (p = 0,037) liittyvän kohonneeseen riskejä kuoleman alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää leikkauksen jälkeen.

Johtopäätökset

polymorfismit geenien DNA korjaukseen liittyvä reitti ja

MDR1

voisi edistää kemoterapiaa vasteen ja potilaiden selviytymiseen NSCLC.

Citation: Du Y, su T, Zhao L, Tan X, Chang W, Zhang H, et al. (2014) yhteenliittymät polymorfismit DNA korjaus geenit ja MDR1 Gene kanssa Kemoterapia Response ja Survival of Non-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 9 (6): e99843. doi: 10,1371 /journal.pone.0099843

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 17 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2014; Julkaistu: 16 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Du et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Key Project Shanghai Science and Technology komitean avustusta (06DZ19503 G. Cao) ja National Natural Science Foundation of China ( 81025015 G. Cao). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yksi johtavista syistä syöpäkuolemista maailmanlaajuisesti [1]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on yleisin alatyyppi ja osuus 85% kaikista keuhkosyöpää. Useimmat NSCLC potilaat ovat kehittyneet kehittynyt kasvain vaiheessa kun diagnoosi ja menettää mahdollisuuden kirurginen resektio [2]. Platina-pohjainen yhdistetty kemoterapia on tavallinen hoito pitkälle NSCLC. Kuitenkin lopputulos ja selviytyminen kehittyneiden NSCLC ovat yleensä huono, jossa on 5 vuoden pysyvyys on vain noin 15%. Lisäksi eloonjäämisaste kehittyneiden NSCLC vaihtelee suuresti eri väestöissä monipuolista geneettistä taustaa [3], [4]. Lisäksi terapeuttinen teho platinaa-pohjaiset hoidot vaikuttivat lääkeresistenssin. Mahdollisia mekanismeja chemoresistance sisältävät muutoksia lääkevuoto- tai tulva, DNA korjaus kapasiteetti, ja muut solureiteillä vaaditaan vasteena DNA-vauriolle. Potilailla, joilla varhaisessa vaiheessa NSCLC joka voidaan kirurgisesti poistettu, pitkän aikavälin ennuste ei ole tyydyttävä, ja 5 vuoden pysyvyys leikkauksen jälkeen on alle 50% [5]. Tulos alkuvaiheessa NSCLC saavien potilaiden kirurginen hoito liittyy myös yksittäisiin geneettisiin ominaisuuksiin, koska vaihtelu ja ekspressiotasot tiettyjen geenien voivat vaikuttaa säilymiseen ja adjuvanttihoitoa vaste [6], [7]. Geneettinen vaihtelu analyysi ehdokas väyliä on osoittanut, että yksilön geneettinen tausta on tärkeä rooli sairauden kehitykseen, hoitovasteen ja eloonjäämisen. Esimerkiksi potilailla, joilla on täysin toistoleikattiin NSCLC ja negatiivinen ilmaus Leikkauskorjauksessa rajat komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) proteiinin kasvaimiin hyötyä enemmän adjuvanttia sisplatiini-kemoterapian kuin ne, joilla ERCC1 positiivinen ilme [8]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kasvain-solmu-etäpesäke (TNM) pysähdyspaikan järjestelmä, iän, tilan ja painon liittyvät NSCLC ennusteeseen; kuitenkin, ennustearvo valtuudet nämä tekijät eivät ole optimaalisia. Siksi on tärkeää tunnistaa uusia biomarkkereita, jotka voivat parantaa prognoosi- ja ennakoivan arvioinnin tarkkuus auttaa kehittämään yksilöllisiä syövän hoitoon ja potilaiden räätälöityjä kemoterapiaa, ja lopulta saavuttaa parempia tuloksia varten pienisoluista keuhkosyöpää.

DNA korjaus kapasiteetti (DRC) on kaksiteräinen miekka syövän etiologiassa ja hoidossa. Viat DNA korjaukseen järjestelmässä tuntuvasti syöpäriskiä [9]. Toisaalta, DNA korjautumismekanismi saattaa vähentää terapeuttista tehoa kemoterapiaan sallimalla syöpäsolujen korjata DNA aiheuttamat vahingot nämä aineet [10]. DNA korjaus liittyy koordinointia monien geenien neljä suurta DNA korjaukseen polkuja, jotka ovat nukleotidin Leikkauskorjauksessa (NER), pohja Leikkauskorjauksessa (BER), double-lohkon murtuma korjaus (DSBR), ja mismatch korjaus (MMR) polkuja. Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) DNA: n korjaukseen geenit voivat moduloida DNA korjaus kapasiteetti kautta vaikuttamaan proteiinin ilmentymistä tai toimintaa, ja siksi vaikuttavat keuhkosyövän riskiä [11] – [13]. DNA korjaus geenipolymorfismien saattaa liittyä riski ja ennusteen NSCLC. Kseroderma pigmentosumin ryhmä D (

XPD Twitter /

ERCC2) B polymorfismi voi muuttaa sekundaarirakenteen mRNA [14]; ja SNP X-ray korjaus cross täydentää ryhmä 1 (

XRCC1

) geenin 5 ’transloimaton alue (UTR) parantaa huomattavasti trans-aktivaattori SP1 sitova elementti, siis vähentämällä promoottorin aktiivisuutta ja vähentää proteiinin ilmentyminen [15]. Lisäksi polymorfismien nämä geenit voivat myös olla mahdollisia ennustetekijöitä merkkiaineita sekä kemoterapiaa vastausta ja eloonjäämisaste NSCLC potilaiden [16] – [19].

Useita lääkeresistenssin 1 (

MDR1

, myös tunnetaan

ABCB1

) geeni koodaa P-glykoproteiinin (P-gp), transmembraaninen kuljettaja kuuluva ATP-sitova kasetti perhe, joka voi pumpata solunsisäistä kemoterapeuttisten ja aiheuttaa monilääkeresistenssin.

MDR1 /ABCB1

C3435T (rs1045642) polymorfismi liittyy ekspressiotason ja toiminta MDR1 [20], mikä voi vaikuttaa vasteita syöpälääke hoitoon.

Tässä tutkimuksessa valitsimme kuusi aikaisemmin tutkittu SNP, joka sijaitsee joko proteiinia koodaavat alueet tai säätelyalueita geeneistä, kuten

ERCC1

rs11615,

XPD /ERCC2

rs13181 ja rintasyövän alttius geeni 1 (

BRCA1

) rs1799966 päässä NER koulutusjakson

XRCC1

rs25487 päässä BER koulutusjakson,

XRCC3

rs1799794 päässä DSBR koulutusjakson, sekä

MDR1 /ABCB1

rs1045642 (taulukko S1). Ensin tutkittiin yhdistysten näiden SNP ja kemoterapia vaste kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää, sitten arvioitiin niiden suhteita selviytymisen NSCLC potilaista, jotka saivat leikkaushoitoa tai kemoterapiaa.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimuskanta

osallistujat rekrytoitiin Changhai sairaalan toisen Military Medical University. Kaikkiaan 352 ensisijainen NSCLC potilaat diagnosoidaan heinäkuusta 1997 lokakuu 2008 otettiin (Dataset S1). Kaikki potilaat olivat histopatologisesti vahvistettiin NSCLC. Kliiniset ja histopatologiset tiedot potilaiden poimittiin niiden potilastietoja. Kaikki potilaat olivat etnisen Han kiinalaista alkuperää. Tutkimuksen protokolla sopeutui eettiset ohjeet julistuksen Helsingin (2000), ja hyväksyi Institutional Review Board tämän yliopiston. Kaikki osallistujat kunhan kirjallinen lupa.

Tietojen kerääminen ja seuranta

Näistä 352 pienisoluista keuhkosyöpää, 161 (45,7%) eteni NSCLC potilasta sai arvioitavissa platinapohjaisen kemoterapian. Paitsi sisplatiini (DDP) tai karboplatiini (CBP), solunsalpaajahoitoa myös gemsitabiini (GEM), paklitakseli (TAX), doketakseli (DOC), vinorelbiini (NVB), tai pemetreksedidinatriumin (PEM). Lääkeannoksina olivat: DDP 75 mg /m

2 päivänä 1; CBP ala (AUC) = 5-6 g päivänä 1; GEM 1250 mg /m

2 päivinä 1 ja 8; TAX 135~175 mg /m

2 1. päivänä yli 3 tuntia; DOC 75 mg /m

2 1. päivänä yli 1 tunti; NVB 25 mg /m

2 päivinä 1 ja 8; PEM 500 mg /m

2 päivänä 1. Kaikki lääkkeet ylläpitäjä iv-infuusiona joka 3-4 viikkoa hoitojakson. Tuumorivaste arvioitiin 2 hoitojakson jälkeen mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia [21]. Vastaukset luokiteltiin täydellinen vaste (CR), osittainen vaste (PR), vakaa tauti (SD) tai etenevä sairaus (PD). Potilaat, joilla on CR, PR tai SD määriteltiin ”potilaat, joilla kliinistä hyötyä”, sekä potilaat, joilla PD määriteltiin ”potilaat ilman kliinistä hyötyä” [22].

Seuranta aloitettiin kaksi kuukautta sen jälkeen, kun selvä diagnoosi. Seuranta suoritettiin puhelimitse tai henkilökohtaista haastattelu poliklinikalla välein 3 kuukauden mukaan meidän standardin epidemiologisten menettelyä. Mediaani seuranta-aika oli 20,8 kuukautta (vaihteluväli: +1,0-+178,6kuukausi).

genotyypin

Genominen DNA uutettiin Ääreisverenkierrosta käyttämällä QIAmp DNA: n eristämiseksi sarjat (QIAGEN, Hilden, Saksa). SNP genotyypattiin fluoresoivalla-koetin reaaliaikainen kvantitatiivinen PCR (qPCR) LightCycler

TM480 (Roche, Basel, Sveitsi). Alukkeiden ja koettimien (Taqman tai Minor Groove Binder [MGB]) suunniteltiin ja syntetisoitiin GeneCore Biotekniikka (Shanghai, Kiina). Sekvenssit alukkeiden ja koettimien ovat saatavilla taulukossa S1. Kukin reaktioseos sisälsi 0,2 umol /l alukkeiden, 0,2 umol /l antureista, 0,1 ug-0,5pg puhdistettua malleja Esisekoite Ex Taq reaktiojärjestelmään (Takara, Dalian, Kiina). Reaktiot ohjelmoitu 95 ° C: ssa 10 s, ja jota seurasi 40 sykliä 95 ° C: ssa 10 s ja 60 ° C: ssa 30 s. Kaikki näytteet onnistuneesti genotyypitetty (Dataset S1). Laadunvalvontaan, 5% näytteistä valittiin satunnaisesti ja sekvensoitiin suoraan, ja 100% identtiset tulokset saatiin.

Tilastollinen

Logistinen regressioanalyysi suoritettiin saamiseksi kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95%: n luottamusväli (95% CI) varten suhteet geneettisten polymorfismien kemoterapiaan vaste 161 kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää. Kokonaiselinaika (OS) analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmä 161 kehittyneitä ja 156 alkuvaiheen NSCLC potilaat erikseen. Log-rank testiä käytettiin vertaamaan eloonjäämiskäyrien. Eteenpäin vaiheittainen monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat malli (

P

entry = 0.05,

P

poisto = 0,10) suoritettiin määrittämään tekijöitä itsenäisesti NSCLC ennustetta ja arvioida hazard ratio (t) ja niiden 95% CI. Edelleen alaryhmäanalyyseissa kerrostamiselintä histologisesti, tupakointi asema, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka, ja vaihe suoritettiin myös. Kovariaatit säädettiin saamiseksi tuntia ja vastaavat 95% CI vuonna alaryhmäanalyyseissa. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja tehdään käyttäen Statistical Program for Social Sciences (SPSS 16.0 for Windows, SPSS, Chicago, IL).

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Potilasominaisuudet

demografiset ja kliiniset potilaiden ominaisuuksiin on esitetty taulukossa 1 . Niistä 352 NSCLC tapauksissa 156 (44,3%) oli alkuvaiheessa potilailla, joille tehtiin kirurginen hoito, 161 (45,7%) oli kehittynyt potilasta klo käyttökelvottoman vaiheessa ja sai platinaa kemoterapian, 10 (2,8%) potilaista kieltäytyi mitään hoitoa henkilökohtaisista syistä, ja 25 (7,1%) potilaista menetti seurata ensimmäisen hoitokerran jälkeen klo Changhai sairaala. Suurin osa (120/156, 76,9%) varhaisessa vaiheessa NSCLC potilaat, joille tehtiin leikkaus saivat ennen leikkausta tai leikkauksen jälkeisiä adjuvanttihoitoa. Advanced NSCLC potilaat olivat todennäköisemmin saada sädehoitoa verrattuna alkuvaiheen potilasta (44,1%

vs.

20,5%, p 0,0001). Muut demografiset ja kliiniset ominaisuudet olivat samankaltaisia ​​varhaisessa vaiheessa ja kehittyneen NSCLC potilaat (p 0,05 kaikille). Taulukko S2 esitteli genotyyppi jakaumat näiden kuuden SNP eri NSCLC potilaiden.

Associations of SNP kemoterapiaan vastaus

Niistä 161 kehittynyt pienisoluista keuhkosyöpää, jotka saivat arvioitavissa platinaa kemoterapian, potilaiden määrä CR, PR, SD tai PD on 0, 44, 65 ja 52, tässä järjestyksessä. Yleinen kliininen hyöty (CR + PR + SD) oli 67,7% (109/161).

BRCA1

rs1799966,

MDR1 /ABCB1

rs1045642 ja kliiniseen vaiheeseen liittyivät merkittävästi kliinistä hyötyä (taulukko 2). Potilaat kuljettavat

BRCA1

vähäinen alleeli C (TC + ​​CC) oli merkittävästi enemmän mahdollisuuksia saavuttaa kliinisen hyödyn kuin potilaat kuljettavat rs1799966 TT genotyyppi (75,2%

vs.

55,0%, OR = 0,402 , 95% CI = 0,204-0,794, p = 0,008). Vastaavasti potilaat kuljettaa

MDR1 /ABCB1

rs1045642 vähäinen alleelin A (GA + AA) oli enemmän kliinisen hyödyn kuin potilaat kuljettavat rs1045642 GG-genotyyppi (74,5%

vs.

58,2%, OR = 0,478, 95% CI = 0,244-0,934, p = 0,030). Lisäksi potilailla, joilla on kliinisessä vaiheessa IV oli merkitsevästi vähemmän mahdollisuuksia saavuttaa kliinisen hyödyn kuin ne, joilla kliinisen vaiheen III (61,3%

vs.

80,0%, OR = 2,523, 95% CI = 1,171-5,437, p = 0,016). Lisäksi yhdistysten edelleen huomattava monimuuttuja logistista regressioanalyysiä, mikä viittasi siihen, että

BRCA1

rs1799966 (TC + ​​CC

vs.

TT),

MDR1 /ABCB1

rs1045642 (GA + AA

vs.

GG) ja kliinisen vaiheen (IV

vs.

III) olivat riippumattomia vaikuttavat tekijät vaste kemoterapiaan (

BRCA1

rs1799966: säätää OR = 0,410 , 95% CI = +0,203-0,831 oikaistuna p = 0,013;

MDR1 /ABCB1

rs1045642: säätää OR = 0,488, 95% CI = 0,242-0,984, oikaistu p = 0,045; kliinisessä vaiheessa: tarkistetaan OR = 2,698 , 95% CI = 1,214-5,996, oikaistu p = 0,015). Mitään merkittäviä yhdistysten välillä ei havaittu muiden neljän SNP (

ERCC1

rs11615,

XPD /ERCC2

rs13181,

XRCC1

rs25487,

XRCC3

rs1799794) tai muut ominaisuudet (ikä, sukupuoli, histologia, solunsalpaajahoitoa, suorituskyky tila, tupakointi, ja sädehoito) ja kliinistä hyötyä (p 0,05 kaikille).

Associations of SNP OS sairastavien potilaiden kehittynyt NSCLC

Univariate analyyseistä Kaplan-Meier käyrät ja log-rank kokeet osoittivat, että

BRCA1

rs1799966 (TC + ​​CC

vs.

TT genotyyppien), sädehoitoa (koskaan

vs.

koskaan), ja tupakointi (ei koskaan

vs.

koskaan) liittyi merkittävästi lisääntyneeseen OS kehittyneitä pienisoluista keuhkosyöpää log-rank arvot p = 0,042, 0,049, ja 0,042, vastaavasti (Fig. 1). Vaiheittaista Coxin monimuuttuja-analyysi osoitti, että

BRCA1

rs1799966 (TC + ​​CC

vs.

TT: HR = 0,617, 95% CI = 0,402-0,948, p = 0,028), sädehoitoa (koskaan

vs.

koskaan: HR = 0,611, 95% CI = ,396-,944, p = 0,027), ja tupakointi (ei koskaan

vs.

koskaan: HR = 0,574, 95% CI = 0,373 -0,882, p = 0,011) ennustivat suotuisa selviytymistä kehittyneen pienisoluista keuhkosyöpää. Mitään merkittäviä yhdistysten välillä ei havaittu muiden SNP tai muita ominaisuuksia ja OS (log-rank p 0,05 kaikille).

(A)

BRCA1

rs1799966, (B) sädehoitoa, ( C) tupakoinnista.

tutki vielä yhdistys

BRCA1

rs1799966 kanssa selviytyminen alaryhmäanalyyseissa luokittelemalla potilaat mukaan histologia, tupakointi asema, ECOG suorituskykyluokka, ja vaihe . In okasolusyöpä, ne koskaan tupakoinut, joilla ECOG-suorituskykyluokkaan 1, tai ne vaiheessa III,

BRCA1

rs1799966 TC + CC genotyyppien ennusti pidempi OS kuin TT genotyyppi (log-rank p 0,05 kaikki) (Fig. 2). Säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli, histologia, vaiheessa ECOG suorituskykyluokka, tupakoinnista, ja sädehoitoa Coxin mallissa

BRCA1

rs1799966 TC + CC genotyypit liittyy pienempi riski kuolema potilailla, joilla on levyepiteelikarsinooma cell carcinoma (HR = 0,324, 95% CI = +0,137-,765, p = 0,010), potilaat koskaan tupakoinut (HR = 0,406, 95% CI = 0,221-0,743, p = 0,004), tai ne, joilla ECOG-toimintakykyluokka 1 ( HR = 0,563, 95% CI = 0,353-0,898, p = 0,016).

(A) Okasolusyöpä ryhmä, (B) koskaan tupakoitsijoita ryhmä, (C) ECOG-toimintakykyluokka = 1 ryhmä, (D ) vaiheen III ryhmä. Suluissa, kuolleiden määrä /tapausten määrä.

Associations of SNP kanssa postoperatiivisen OS varhaisvaiheen potilaiden NSCLC

ERCC1

rs11615 ja tupakoinnista olivat tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä OS alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää (log-rank p = 0,009 ja 0,013, tässä järjestyksessä) (Fig. 3). Vuonna vaiheittaista Coxin monimuuttuja-analyysi potilaille, joilla on

ERCC1

rs11615 AA genotyyppi oli lisääntynyt kuolemanriski (kuolemaa /tapaukset: 5/9 AA

vs.

44/147 GG + GA , HR = 3,087, 95% CI = 1,197-7,961, p = 0,020,). Tupakointi liittyi myös elinajan (kuolemia /tapaukset: 30/76 ikuisesti tupakoitsijoille

vs.

19/80 for tupakoimattomia, HR = 1,896, 95% CI = 1,040-3,455, p = 0,037). Emme havainneet mitään merkittävää yhdistysten muiden SNP tai muita ominaisuuksia OS (log-rank p 0,05 kaikille).

(A)

ERCC1

rs11615, (B) tupakoinnista .

Lisätietoja kerrostuneisuus analysoi alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää osoitti, että

ERCC1

rs11615 AA genotyyppi ennusti merkittävästi huonompi OS kuin GG + GA genotyypit potilailla, joilla levyepiteelisyövän (log-rank p = 0,004), ne koskaan tupakoinut (log-rank p = 0,018), joilla ECOG-toimintakykyluokka 1 (log-rank p = 0,007), tai ne eivät koskaan saat sädehoitoa (log-rank p 0,001) (Kuva. 4). Säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli, histologia, vaiheessa ECOG suorituskykyluokka, tupakoinnista, sädehoito ja adjuvanttihoitoa Coxin mallissa

ERCC1

rs11615 AA genotyyppi ennusti suurempi riski kuoleman alkuvaiheen potilailla, joilla on okasolusyöpä (HR = 6,633, 95% CI = 1,184-+37,164, p = 0,031), ne koskaan tupakoinut (HR = 3,324, 95% CI = 1,040-+10,627, p = 0,043), joilla ECOG-toimintakykyluokka 1 ( HR = 2,835, 95% CI = 1,063-7,560, p = 0,037), tai ne eivät koskaan saat sädehoitoa (HR = 5.381, 95% CI = +1,857-15,593, p = 0,002).

(A) okasolusyöpä ryhmä, (B) koskaan tupakoitsijoita ryhmä, (C) ECOG-toimintakykyluokka = 1 ryhmä, (D) ei koskaan saat sädehoitoa ryhmä. Suluissa, kuolleiden määrä /tapausten määrä.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioimme suhteet kuusi SNP kemoterapiaa vaste ja selviytymistä NSCLC on Han Kiinan väestön . Havaitsimme, että pienet alleeli C

BRCA1

rs1799966 päässä DSBR polku liittyi antaa paremman hoitovasteen ja pidempi eloonjäämisen kehittyneissä NSCLC potilaalle tehtiin platinapohjaisen kemoterapian. Lisäksi pieniä alleeli A

MDR1 /ABCB1

rs1045642 oli merkitsevästi yhteydessä kliinistä hyötyä kemoterapiaa pitkälle pienisoluista keuhkosyöpää. Varhaisen NSCLC potilaat, kantajia

ERCC1

rs11615 AA genotyyppi oli lisääntynyt kuoleman riski.

BRCA1

geeni kuuluu NER järjestelmään [23], joka on suuren korjauksen, joka vähentää platinaa aiheuttamaa DNA-vaurioita.

BRCA1

liittyy monia toimintoja kuten homologista rekombinaatiota, homologisella pää tuloaan, ja epäsuhta korjaus [24]. BRCA1-proteiini on ydin- fosfoproteiini useita rooleja paitsi DNA-vaurioiden korjaamiseen, vaan myös solusyklin Checkpoint tai solukuolemaan koneet [24], [25].

In vitro

tutkimusten mukaan BRCA1 voi säädellä kemoterapia agentti herkkyys; Esimerkiksi ei ole BRCA1 aiheuttaa korkea herkkyys sisplatiinin [24]. BRCA1 ilme on luotettava indikaattori chemoresistance NSCLC saavien potilaiden DNA-vahingoittavat aineet, kuten platinan [26] – [28]. Potilaat, joilla on alhaisempi BRCA1 ilme on parempi eloonjäämisen platinapohjaista neoadjuvanttikemoterapian [26] – [28], joka on edelleen vahvistettu viime meta-analyysi [29]. Geneettisten polymorfismien voivat vaikuttaa proteiinin ilmentymistä, rakenteen ja /tai funktion; kuitenkin, aiemmat tutkimukset ovat harvoin tutkittu assosiaatiot

BRCA1

polymorfismien kanssa NSCLC selviytymistä. Yksi tutkimus on Korean väestö ei ilmoittanut yhdistyksen välillä

BRCA1

rs1799966 ja NSCLC selviytymisen; mutta he löysivät

BRCA1

haplotyyppi AACC (rs1799966-rs8176199-rs8067269-rs2070833) ennusti lyhyempää selviytymisen keskuudessa kehittynyt NSCLC saavilla potilailla platinapohjaisen kemoterapian [18]. Meidän analyysi, huomasimme

BRCA1

rs1799966 vähäinen alleeli C merkitsevästi yhteydessä paremmin kemoterapiaa vasteen ja pidempi eloonjäämisen pitkälle pienisoluista keuhkosyöpää. rs1799966 on nonsynonymous SNP: n koodaavan alueen COOH-terminaalisen domeenin, kutsutaan kuin BRCT, joka on välttämätön homologisen rekombinaation korjaus DNA kaksijuosteisen taukoja [30]. Aminohappo muutos proliini leusiinin asemassa 871 rs799917 johtaa ei-konservatiivisen muutoksen ainutlaatuisia rakenteellisia ominaisuuksia BRCA1-proteiinin. Lisäksi tämä SNP on kytkentäepätasapainossa rs799917, joka sijaitsee keskellä voimakkaasti konservoitunut alue

BRCA1

geenin [31].

ERCC1 on toinen tärkeä entsyymi NER pathway DNA korjaus, ja vastaa 5 ’viillon vahingoittuneen DNA [32]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ERCC1 ilmentyminen liittyy kliininen hyöty platinapohjaisen kemoterapian [5], [8], [33], [34], ja voitaisiin käyttää biomarkkerina NSCLC hoitoon. Variantti genotyypin

ERCC1

polymorfismit voivat tuhota tai muuttaa korjauksen toiminnot mahdollisesti muuttamalla ekspressiotasot. rs11615 on synonyymi SNP sijaitsee kodonissa 118

ERCC1

-geeni, joka koodaa aminohappoa asparagiinit. Variantti alleeli rs11615 voi johtaa muuttuneeseen mRNA tasolla [35]. Tutkimukset eri väestöissä osoitti, että GG genotyypin

ERCC1

rs11615 liittyi parempi eloonjääminen kehittyneissä NSCLC potilaiden [36], [37]. Vuonna päinvastoin Japanissa tehdyssä tutkimuksessa ei löytänyt merkittäviä assosiaatioita

ERCC1

rs11615 ja selviytymisen [38]. Lisäksi meta-analyysi mukaan lukien 17 tutkimusta ei voinut vahvistaa yhdistyksen

ERCC1

rs11615 selviytymisen, ei yleisessä eikä etnisen kerrostunut analyysit [39]. Epäjohdonmukainen tulokset aiempien tutkimusten saattaa johtua etnisten eroja, sairauden vaiheesta, ja /tai terapeuttista muunnelmia. Harvat tutkimukset koskaan tutkinut yhdistyksen välillä rs11615 ja selviytymisen alkuvaiheen NSCLC. Esillä olevassa tutkimuksessa olemme havainneet, että AA genotyyppi rs11615 liittyi huonompi OS alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää. Yksi tärkeä meta-analyysi päätellä, että suuret ERCC1 liittyi merkittävästi huonompi OS platinaa saaneilla pienisoluista keuhkosyöpää [40]. Nämä todisteet viittaavat siihen, että variantti-alleeli genotyyppi (AA) ja rs11615 liittyy korkea ilmentymisen ERCC1. Kuitenkin vaikutukset sädehoidon ovat monimutkaisia. Pieni osa meidän alkuvaiheen pienisoluista keuhkosyöpää (32/156, 20,5%) sai sädehoitoa, joten emme voi sulkea pois mahdollisia vaikutuksia sädehoitoa yhdistyksen on

ERCC1

rs11615 selviytymisen.

Yksi syy hoidon epäonnistumisen syöpäpotilailla on lääkeresistenssi, joka voi vaikuttaa vaikuttavien tekijöiden ulosvirtausta ja virtaa kemoterapeuttisia solukalvon poikki. MDR1 /ABCB1 vastaa ulosvirtauksen monien kemoterapeuttisten aineiden solukalvon läpi hydrolyysillä ATP [41]. rs1045642 on G muutos at cDNA asemassa 3435 eksonissa 26 ja on rooli P-gp-toiminto [20]. Kuitenkin tulokset tutkimuksista

MDR1 /ABCB1

rs1045642 ja platinapohjaisen kemoterapian vasteen NSCLC ovat epäjohdonmukaisia ​​eri väestöissä [36], [42]. Viimeaikaiset meta-analyysit vahvistivat tämän SNP liittyi kemoterapiaa vaste yleistä ja aasialaisilla [39], [43]. Kuitenkin saimme vastapäätä tuloksia meta-analyysi havaintojen osoittaa

MDR1 /ABCB1

variantin alleelin kantajia oli enemmän kliinistä hyötyä kemoterapiaa. Ero voidaan mahdollisesti selittää mahdollisia sekoittavien tekijöiden kuten sädehoito.

Ei ole yllättävää, tupakointi liittyi NSCLC ennustetta sekä varhaisen ja pitkälle potilaat. Tupakointi aiheuttaa heikentynyt keuhkojen toimintaa, ja on vakiintunut riskitekijä NSCLC esiintymisestä ja huonon ennusteen. Tupakointi voi aiheuttaa DNA vahinkoja kuten DNA addukteja ja double-lohkon DNA tauko vaurioiden [44]. Se voi myös häiritä DNA korjaus toiminto, mikä suuresti vaikuttaa hoitotuloksia.

Nykyinen tutkimus on useita rajoituksia. Ensin ovat suhteellisen pienen otoksen koosta ja lyhyen seuranta-aika, varsinkin Alaryhmäanalyyseissa, siis ottaa esille vääriä positiivisia havaintoja. Tuloksemme eivät saavuttaneet tilastollista merkittävyyttä korjaamisen jälkeen monimuuttujille, ja nämä havainnot on vielä vahvistettava. Toiseksi, keräsimme OS tietojen sijasta tautikohtaisia ​​eloonjäämiseen, koska on vaikea vahvistaa todellinen kuolinsyy joillakin potilailla. Kolmanneksi, me vain valitut rajoitettu määrä SNP perustuu niiden toiminnoista, kun taas muut polymorfismit näissä geenit saattavat vaikuttaa NSCLC kemoterapiaa vasteen ja ennustetta. Viime, NSCLC on heterogeeninen ryhmä kasvainta tai useita mekanismeja voi määrittää vaste ja ennusteen, emme voineet huomioon kaikki tekijät nykyisessä analyysissä.

Lopuksi Tutkimuksemme edellyttäen lisäksi todisteita, jotka polymorfismit DNA korjaukseen liittyvän reitin geenit ja

MDR1

geeni voi vaikuttaa hoitovasteen ja eloonjäämisen NSCLC potilaiden. Mekanismit, miten erot SNP nukleotidisekvenssejä tai tandemtoistoja voi vaikuttaa geenin transkriptioon edelleen suurelta osin epäselvä. Edelleen laajoja tutkimuksia tarvitaan valaista toimintoja ja mekanismeja, jotka voivat auttaa parantamaan tuloksia NSCLC potilaiden.

tukeminen Information

Taulukko S1.

polymorfismi tiedot, alukkeiden ja koettimien genotyypitykseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099843.s001

(DOC) B Taulukko S2.

genotyyppi jaettuihin SNP pienisoluista keuhkosyöpää.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099843.s002

(DOC)

Dataset S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0099843.s003

(XLS) B