Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoite

määrittämiseksi farmakogenetiikan platina kemoterapian in non pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla.

Methods

Julkaisut valittiin PubMed, Cochrane ja ISI Web of Knowledge. Meta-analyysi tehtiin määrittää yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien ja platinapohjaisen kemoterapian tarkistamalla kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (CI).

Tulokset

Data poimittiin 24 julkaisut, johon kuului 11 polymorfismien 8 geenit meta-analyysi. MDR1 C3435T (OR = 1,97, 95% CI: 1,11-3,50,

P

= 0,02), G2677A /T (OR = 2,61, 95% CI: 1,44-4,74,

P

= 0,002) ja GSTP1 A313G (OR = 0,32, 95% CI: 0,17-0,58,

P

= 0,0002) olivat merkitsevästi korreloi platinapohjaiseen kemoterapiaan Aasian pienisoluista keuhkosyöpää.

Johtopäätös

Huomiota tulisi kiinnittää MDR1 C3435T, G2677A /T ja GSTP1 A313G henkilökohtaista kemoterapiaa varten pienisoluista keuhkosyöpää Aasian väestöstä tulevaisuudessa.

Citation: Yin JY, Huang Q, Zhao YC, Zhou HH, Liu ZQ (2012) meta-analyysi farmakogenetiikan Platinum kemoterapian in Non pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) Potilaat. PLoS ONE 7 (6): e38150. doi: 10,1371 /journal.pone.0038150

Editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 helmikuu 2012; Hyväksytty: 01 toukokuu 2012; Julkaistu: 26 kesäkuu 2012

Copyright: © 2012 Yin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (81173129) (ZQL), National High-Tech R (B) tutkimukset oli platinapohjaisen kemoterapian; (C) tiedot vastausprosentti ositettu polymorfismien voitaisiin saada tai johtaa alkuperäisen artikkelin tai vastaava tekijä. Tutkimukset suljettiin, jos jokin seuraavista pätee: (a) paperit kirjoitetaan muulla kielellä kuin Englanti; (B) datan vastausprosentti ositettu polymorfismien voinut ilmoittaa; (C) toistetaan julkaisut, abstraktit, kirjaimia tai katsaukset.

Tietojen louhinta: Aineisto manuaalisesti uutetaan itsenäisesti kaksi tekijää (JYY ja QH), jotka olivat sokeita toisiinsa käyttäen samaa tietojen tallennus- muodon . Sen jälkeen lepäämään, kaikki tulokset tarkistettiin ja verrattiin kolmas arvostelija (Z.Q.L.) ja eroavuudet uuttamoille keskusteltiin ja ratkaista konsensuksen. Kun tarvittavat tiedot on joissakin tutkimuksissa saatiin suoraan vastaavan tekijöistä. Seuraavat tiedot kustakin tutkimuksesta koottiin: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisuvuosi, etnisyyden (maa), otoskoko, polymorfismit, dbSNP määrä tutkittujen polymorfismien, genotyypitysmenetelmiä, sairauden vaiheessa, kemoterapeuttiset lääkkeet, ja määrä vastanneiden ja vastetta eri genotyypit.

Tietojen analysointi: potilaat jaettiin kahteen ryhmään: vastetta (sisältäen täydellisen vasteen (CR) ja osittaisen vasteen (PR)) ja ei-vastetta (sisältäen vakaa tauti (SD) ja etenevä sairaus (PD)). Kaikki tiedot ladattiin ja analysoitiin Cochrane Collaboration ohjelmistot (Review Manager 5, Cochrane Collaboration, Oxford, UK). Yhdistetty kerroinsuhde (OR) ja liittyy 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin. Merkitys Yhdistettyjen OR määritettiin käyttämällä Z testiä. Heterogeenisuus Julkaisujen kussakin meta-analyysissä arvioitiin I

2 tilastollinen analyysi, joka kuvaa osuus koko vaihtelua tutkimusten ansiosta heterogeenisuus sattuman sijaan. Ohjeena, I

2 arvo vaihtelivat 0: 100%: iin, ja arvot 25%, 50% ja 75% pidettiin pieni, kohtalainen ja korkea heterogeenisuus vastaavasti [13]. Arvioitava edelleen laajuutta heterogeenisyys välillä julkaisuja, Cochranin χ

2 perustuu Q tilastoa testi käytettiin myös [14]. Kynnys merkitsevyystasolla heterogeenisuus oli asetettu

P

= 0,10. Jos

P

0,10, random-vaikutus mallia käyttäen Dersimonian ja Laird menetelmä valittiin tulokset kokoavista, saadaan laajempi CI [15], [16]. Muussa tapauksessa yhdistettiin syrjäisimpien alueiden ja

P

arvot laskettiin kiinteän vaikutuksen mallia käyttäen Mantel-Haenszel menetelmä [17]. Kontrolloida julkaisu bias, suhde OR ja SE (log [OR]) arvioitiin käyttäen suppilon juoni. Symmetria suppilo tonttien tarkastettiin silmämääräisesti. Edelleen arvioimista julkaisu bias, Begg testi [18] ja Egger testi [19] tehtiin myös Stata 12,0 ohjelmistoa (StataCorp LP, College Station, USA).

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä kaikissa analyyseissä, paitsi heterogeenisyys testiä.

Tulokset

1. Literature Review, Ominaisuudet Studies ja julkaiseminen Bias

sisältö meta-analyysissä oli yhteenvetona taulukossa S1. Meidän ensimmäinen sähköinen haku haettu 1653 julkaisut, joiden joukossa, 176 olivat tarkistusartikkeleissa 1084 olivat ilmeisesti ole merkitystä tässä tutkimuksessa, ja 236 olivat

in vitro

tutkimuksissa. Siksi 157 tutkimukset olivat mukana seuraavalla kierroksella tarkastelun. Luettuaan teksti kokonaisuudessaan näistä artikkeleista, huomasimme, että 71 keskittyneet muihin kasvaimiin, 25 ei toimittanut riittävästi tietoja, 19 keskittyy sairauden ennusteeseen, 4 keskittyy huumeiden sivuvaikutus 13 oli konferenssi tiivistelmät ilman riittävää tietoa, ja 1 oli monistaa julkaisu. Lopuksi, 24 julkaisut täytti kriteereillä tarpeeksi tietoja uuttaa (kuva 1 ja S7). Nämä julkaisut sisältyvät 11 polymorfismien 8 geenejä (taulukko 1). Silmämääräinen tarkastus suppilon tonttien kaikkien meta-analyysi paljasti symmetrinen ylösalaisin V-muoto (kuva 2). Begg testi ja Egger testi ei myöskään viittaa näyttöä julkaisu puolueellisuudesta. Siten ei julkaistu bias kaikille meta-analyysi tässä tutkimuksessa. Ominaisuudet näistä tutkimuksista yhteenveto taulukossa 2.

. SE (log [OR]) on keskivirhe log [OR]. Jokainen piste edustaa yhtä artikkeli.

2. Nukleotidin Leikkaaminen korjaus (NER) Pathway

DNA korjaukseen oli yksi tärkeimmistä reittejä mukana platinaa vastausta. Siksi polymorfismit geenien DNA korjaukseen liittyvä reitti voi vaikuttaa potilaan vaste platina kemoterapiaa. Siellä oli neljä suurta DNA korjaus reittejä: nukleotidin poisto korjaus (NER), pohja Leikkauskorjauksessa (BER), double-lohkon murtuma korjaus (DSB) ja mismatch korjaus (MMR) [20]. NER oli pääasiallinen korjata järjestelmän poistamiseksi platinaa aiheutti DNA vaurioita [20], [21]. Siten se liittyy läheisesti platina vastausta. Meidän meta-analyysi sisälsi 3 geenien NER koulutusjakson: ERCC1, xeroderma pigmentosum ryhmä D (XPD) ja xeroderma pigmentosum ryhmä G (XPG).

2.1 ERCC1.

Ei merkittävää yhteyttä ei löytynyt nämä polymorfismit.

laajimmin tutkittu polymorfismi oli ERCC1 C354T. Kymmenen Tutkimuksissa tarkasteltiin yhdistyksen välinen polymorfismin ja platina-pohjainen lääke vaste pienisoluista keuhkosyöpää. Teimme meta-analyysi näistä tutkimuksista, johon kuului 1002 henkilöä (495 CC genotyyppi ja 507 CT + TT genotyypin kantajia). Koska ei ollut heterogeenisuus tutkimuksissa (

P

= 0,01, I

2 = 57%), päätimme random-vaikutus malli. Yhdistetyt tiedot näistä tutkimuksista osoittivat 42,4% ja 39,3% kokonaisvasteeseen CC genotyyppi ja CT + TT genotyyppi ryhmä, vastaavasti. Mitään merkittävää suhdetta ei havaittu välillä ERCC1 C354T ja lääkevaste (OR = 1,20, 95% CI: 0,75-1,93,

P

= 0,44) (kuvio 3A). Me analysoidaan edelleen suhdettaan ositettu etninen väestö. Tulos osoitti, että ERCC1 C354T ei korreloi lääkkeen vaste joko Aasian tai valkoihoinen väestö (kuva S1).

C8092A oli toinen polymorfismi ERCC1 joka oli mukana tässä tutkimuksessa [9], [22]. Koska heterogeenisuus tunnistettiin myös joukossa kolme tutkimusta (

P

= 0,009, I

2 = 79%), random-vaikutus malli valittiin. Jälleen mitään merkittävää yhdistyksen välillä ERCC1 C8092A ja huumeiden vastetta ei todettu (OR = 1,43, 95% CI: 0,45-4,58,

P

= 0,54) (kuvio 3B).

2.2 XPD.

Toinen intensiivisesti geenin NER polku oli XPD. Kaksi polymorfismien (G934A ja A2251C) on laajasti tutkittu. Meta-analyysi G934A ja A2251C mukana 7 ja 11 tutkimukset, vastaavasti. Ei heterogeenisuus havaittiin kaikkialla näissä tutkimuksissa (

P

= 0,77, I

2 = 0% ja

P

= 0,79, I

2 = 0% ja G934A ja A2251C, vastaavasti), joten päätimme kiinteän vaikutuksen mallia. Sillä XPD G934A, yhdistettyjen tulosten sisälsi 562 potilasta. Response hinnat GG genotyypin kantajia ja GA + AA-genotyypin kantajia olivat 39,6% ja 33,9%, tässä järjestyksessä. Kuitenkin OR (1,06) ja 95%: n luottamusväli (0,72-1,55) arvot osoittivat, että ei ollut olemassa merkittävää korrelaatiota tämän polymorfismin ja platinapohjaisen kemoterapian (

P

= 0,77) (kuvio 3C). Mitä XPD A2251C, 11 tutkimukset sisältyvät 1331 yksilöiden yhteensä. Vastausprosentti AA genotyyppi oli 32,9%, kun taas AC + CC-genotyyppi oli 31,6%. Mitään merkittävää assosioitunut tämän polymorfismin ja lääkevaste (OR = 1,16, 95% CI: 0,89-1,49,

P

= 0,27) (kuvio 3D). Analyysi stratifioitu eri populaatioissa tutkittiin tarkemmin, ilman merkittävää korrelaatiota havaittu polymorfismi joko Aasian tai valkoihoinen väestö (kuviot S3 ja S4). Yhdessä kumpikaan polymorfismi XPD merkitsevästi liittyvät platina kemoterapian NSCLC potilailla.

2.3 XPG.

Toinen geneettinen polymorfismi XP perheen mukana tässä tutkimuksessa oli XPG T138C. Sun

et al.

Osoitti, että se oli merkitsevästi yhteydessä platinapohjaisen kemoterapian (

P

= 0,047) [23], kun taas toinen tutkimus ei löytänyt merkittävä korrelaatio tämän SNP ja kemoterapeuttisen lääkevaste (OR = 2,57, 95% CI: 0,86-7,66,

P

= 0,083) [24]. T138C oli samaa mutaatiota. Meidän meta-analyysi sisälsi nämä kaksi ristiriitaista tutkimuksia, eikä heterogeenisuus havaittiin poikki nämä kaksi tutkimusta (

P

= 0,59, I

2 = 0%). Tämän seurauksena ei ole merkittävää korrelaatiota välillä havaittiin tämän polymorfismin ja lääkkeen vaste (OR = 2,07, 95% CI: 0,95-4,53,

P

= 0,07) (kuvio 3E).

3 . Muut Pathways

Vaikka NER oli tärkein väylä platinaa lääkeresistenssin muita geneettisten polymorfismien myös laajalti tutkittu, mukaan lukien muut DNA korjaus väyliä, vieroitus järjestelmä ja lääkkeiden kantaja.

3.1 X-Ray rajat täydennykseksi Ryhmä 1 (XRCC1).

Toinen laajalti tutkittu DNA korjaava geeni on XRCC1, joka kuuluu BER kautta. Tässä meta-analyysissä, kolme julkaisua tutki G1196A of XRCC1. Ei heterogeenisuus havaittiin kolmessa tutkimuksessa (

P

= 0,90, I

2 = 0%). Siten kiinteän efektimalli valittiin. Yhdistetty data osoitti, että merkittävää assosioitunut tämän polymorfismin ja lääkevaste (OR = 1,21, 95% CI: 0,78-1,87,

P

= 0,39) (kuvio 4A).

mitään merkittävää yhdistys ei löytynyt XRCC1 G1196A (A), GSTM1 (C) ja RRM C-37A (D), kun taas merkittävää korrelaatiota ei tunnistettu MDR1 G2677A /T (

P

= 0,002) (B).

3,2 monilääkeresistenssiin 1 (MDR1).

vähentynyt kertyminen lääkkeen solu on osoittautunut yhteisen mekanismin lääkeresistenssin [25]. Oli kaksi suurta syitä pienentää solunsisäisen lääkkeen kerääntymistä: vähentynyt lääke virtaa ja lisääntynyt huumeiden ulosvirtaus. Mitä platinaa vastarintaa, polymorfismia MDR1 tutkittiin kattavasti.

viisi tutkimusta tutkittu MDR1 C3435T, mukaan lukien yhteensä 379 potilasta, vasteprosentit CC ja CT + TT genotyypin ryhmässä olivat 51,2% ja 37,6% vastaavasti. Ei heterogeenisuus tutkimuksissa havaittiin (

P

= 0,77, I

2 = 0%). Meillä on siis valittu kiinteän vaikutuksen mallia. Tulos osoitti, että tämä polymorfismi korreloi merkitsevästi lääkkeen vaste (OR = 1,82, 95% CI: 1,17-2,85,

P

= 0,008) (kuvio 5A). CC-genotyyppi harjoittaja osoitti merkittävästi lisätä lääkkeen vaste. Ottaen huomioon, että etninen erot populaatioiden voivat edistää lääkevaste ja meidän mukana viisi tutkimukset käsittävät kaksi erilaista etnistä populaatiot, me edelleen toteutettiin erilliset analyysit Aasian ja valkoihoinen väestö, vastaavasti. Oli mielenkiintoista huomata, että MDR1 C3435T vasta korreloi merkitsevästi platinaa vaste Aasian väestöstä (

P

= 0,02) (kuvio 5B). Yhteyttä ei ole havaittu valkoihoinen väestö (

P

= 0,19) (kuvio 5C).

Huomattava yhdistys tunnistettiin yleinen (

P

= 0,008) ja Aasian (

P

= 0,02) populaatioissa.

Toinen MDR1 polymorfismi mukana tässä meta-analyysi oli G2677A /T. Heterogeenisuus testi osoitti, että kiinteä-efektimalli tulisi valita (

P

= 0,51, I

2 = 0%). Oli mielenkiintoista havainneet, että tämä SNP oli myös merkitsevästi yhteydessä platina vaste (OR = 2,61, 95% CI: 1,44-4,74,

P

= 0,002), potilailla, joilla on GG genotyypin oli parempi vaste platina kemoterapiaan (kuvio 4B). Lisäksi on huomattava, että kaikki tutkitut sisällytetty tähän SNP tehtiin Aasian väestöstä. Siten yhdessä, MDR1 polymorfioita korreloivat NSCLC potilaiden platina kemoterapian Aasian väestöstä.

3,3 glutationi S-transferaasi P1 (GSTP1).

Kun platina saapuu soluja, se voitaisiin konjugoida glutathione (GSH). Muodostunut kompleksi vähentää myrkyllisyyttä platinan ja voidaan helpommin kuljettaa ulos soluista. Konjugointi määritetään solun GSH tason. Siksi jotkut GSH synteesi entsyymit korreloivat platinaa vastausta. Yksi tärkeimpiä entsyymejä on glutationi-S-transferaasin (GST), joka sisältää useita jäseniä, kuten GSTP1, GSTM1 ja GSTT1.

GSTP1 A313G oli eniten tutkittu polymorfismi. Olemme mukana neljä julkaisua ja suoritti meta-analyysi. Näihin tutkimuksiin osallistui 425 potilasta. Vaste oli AA ja AG + GG genotyypin ryhmässä olivat 26,1% ja 37,2%, tässä järjestyksessä. Koska heterogeenisuus havaittiin kaikkialla näissä tutkimuksissa (

P

= 0,03, I

2 = 67%), valitsimme random-vaikutus malli. Tulos osoitti ole yhdistyksen välillä GSTP1 A313G ja platinapohjaisen kemoterapian (OR = 0,61, 95% CI: 0,29-1,28,

P

= 0,19) (kuvio 6A). Jotta vältettäisiin ylimääräinen heterogeenisyys käyttöön eri etnisten väestö, me analysoitiin edelleen korrelaation ositettu eri populaatioissa. Kuten osoittivat kuviossa 6 B ja C, GSTP1 A313G vasta merkitsevästi yhteydessä lääkevaste Aasian väestöstä.

Huomattava yhdistys tunnistettiin Aasian (

P

= 0,0002) populaatioissa.

Yksi poisto polymorfismi GSTM1 tutkittiin myös tässä tutkimuksessa, heterogeenisuus havaittiin poikki mukana kaksi tutkimusta (

P

= 0.04, I

2 = 75%), random-vaikutus mallia käytettiin arvioimaan korrelaatiota GSTM1 polymorfismin ja huumeiden vastauksen. Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys havaittu (OR = 0,54, 95% CI: 0,13-2,18,

P

= 0,39) (kuvio 4C).

3.4 Ribonukleotidireduktaasin M1 (RRM1).

viimeisenä tutkimukseen geeni oli RRM1. Kolmessa tutkimuksessa selvitettiin polymorfia C-37A. Ei heterogeenisuus havaittiin kaikissa tutkimuksissa (

P

= 0,62, I

2 = 0%). Siten kiinteän efektimalli valittiin. Emme löytäneet merkittävä korrelaatio tämän SNP ja lääkevaste (OR = 1,04, 95% CI: 0,68-1,58,

P

= 0,87) (kuvio 4D).

Keskustelu

tässä tutkimuksessa tutkimme phamacogenetics platina kemoterapian NSCLC potilailla. Teimme meta-analyysi 11 polymorfismien 8 geenejä. Tulokset osoittivat, että MDR1 C3435T, G2677A /T ja GSTP1 A313G merkittävästi korreloi platinapohjaiseen kemoterapiaan Aasian pienisoluista keuhkosyöpää.

Platinum on tehokas kemoterapeuttinen lääke keuhkosyöpäpotilaita. Kuitenkin mekanismit yksittäisten eroa huumeiden vastausta ei vielä tunneta. Geenipolymorfismien ovat osoittautuneet tärkeä rooli lääkkeen terapeuttinen teho [5], [25] – [27]. Siksi tutkijat keskittyivät polymorfismien geenien platinan polkuja [12]. Esillä olevassa tutkimuksessa, on mielenkiintoista, että kahden polymorfismit MDR1 merkittävästi korreloi platinaa vasteen. MDR1 koodaa P-glykoproteiinin (P-gp), joka on vastuussa kuljetuksesta laaja huumeiden ulos soluista [28]. Se oli laajalti raportoitu olevan osallisena platinaa vastarintaa, koska sen aktiivisuus lääkevuoto- [29]. Näin ollen ei ole yllättävää, että MDR1 polymorfismit olivat mukana platinaa vasteen. Kuitenkin mekanismit niiden korrelaation edelleen epäselviä. Yksi ehdotus on, että nämä polymorfismit vaikuttavat P-gp-proteiinin ilmentymistä tai toimintaa, joka puolestaan ​​muuttaa lääkkeen effluksiaktiivisuus. Lukuisissa julkaisuissa raportoitu yhdistyksen välillä MDR1 C3435T ja G2677A /T ja P-gp ilmentymistä tai toimintaa. Mutatisoituneet MDR1 oli muuttunut P-gp ekspressiotason tai poikkeava proteiinin toimintaan [30], [31]. Aikaisemmin raportoitiin, että C3435T ja G2677A /T olivat kytkentäepätasapainossa (LD) toistensa kanssa [32]. Siten niiden haplotyypin voi myös olla merkittävä osuus platinan vastausta. Olemassa olevat kirjallisuudesta eivät tarjoa riittävästi tietoja meta-analyysi tämän hypoteesin. Siksi niiden korrelaatio odottaa lisätutkimuksia. Toinen polymorfismia todettu korreloi merkitsevästi lääkkeen vaste oli GSTP1 A313G, joka on ei-synonyymi SNP sijaitsee eksonissa 5 [33]. GST ovat vaiheen II metabolisia entsyymejä, jotka osallistuvat platinan vieroitus välittämä glutationi (GSH) konjugaatio [34]. GSTP1 on yksi tärkeimmistä isoformien GST ja sen toiminnan tasoa liittyy platinan vieroitus ja sen jälkeen lääkkeen vaste. Edellinen tutkimus osoitti, että GSTP1 A313G johti pelkistettyä glutationia konjugoimiseksi kyky [33]. Siten potilaat kätkeminen tämä polymorfismi voi laskeneen platina vieroitus kapasiteetti, joka on johdonmukainen seurauksena mutatoitunut genotyyppi harjoittajat olivat herkempiä platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Lukuun ottamatta lääkkeiden kantaja ja vieroitus, DNA korjaus oli myös yksi klassisen platinaa resistenssimekanismeja [34], Ehdotimme geneettisten polymorfismien DNA: n korjaukseen reittejä korreloivat lääkevaste ennen tätä tutkimusta. Emme kuitenkaan ei löytänyt merkittävä korrelaatio geneettinen polymorfia tahansa DNA korjaukseen liittyvä reitti ja platina kemoterapiaa vastauksen tässä tutkimuksessa. Edelleen tarkistaa tämän seurauksena tutkimme lisää DNA korjaukseen liittyvä reitti polymorfismien, joita ei ole sisällytetty tähän tutkimukseen, koska ne eivät täytä lukien kriteerit. Näistä ERCC1 T262G [22], hMSH2 IVS12-6T C [35], RRM1 C-524T [36], piirtoheitinkalvosovitin A23G [24] ja XRCC1 T194C [23] väitettiin merkittävästi liittyvän lääkevaste muiden kirjoittajien . Kuitenkin tutkinnan jälkeen Näiden tutkimusten löysimme useita ongelmia näissä tutkimuksissa. Esimerkiksi säädetty tai arvoja ei ole laskettu RRM1 C-524T. Lisäksi tulokset hMSH2 IVS12-6T C ja XRCC1 T194C olivat ristiriidassa eri genotyyppien. Emme löytäneet samanlaisia ​​ongelmia analyysit ERCC1 T262G ja XPA A23G. Kuitenkin johtuen pienestä näytteen koosta, mielestämme nämä tulokset on vielä vahvistettava. Huomioon sekä meidän ja näissä tutkimuksissa yhdessä, yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien DNA korjaukseen liittyvä reitti ja platina kemoterapian NSCLC ei tue kokeellista näyttöä.

Kun otetaan huomioon, että kyseisten geenien platinaa vastarintaa, etenkin NER DNA korjaukseen liittyvän reitin geenit, on yllättävää, että mitään korrelaatiota ei havaittu. Mielestämme yksi mahdollisuus on, että syöpä genetiikka eroaa somaattinen genetiikkaa. Vaikka useat tutkimukset osoittivat, että polymorfismit näissä geenit vaikuttavat niiden ilmentymistä tai toimintaa [37], [38], niillä voi olla mitään vaikutusta syöpäpotilaiden kemoterapia-hyötysuhde. Ymmärrämme, että monet muut syövän geneettiset tekijät vaikuttavat myös terapeuttiseen tehokkuuteen platinaa. Siten polymorfismien DNA korjaukseen liittyvän reitin geenit voivat ole keskeisessä asemassa platina huumeiden vastauksen NSCLC. Tätä tukee laaja otoskoko tutkimuksessa Shiraishi

et al

[39], joka genotyypitetty 30 SNP 27 DNA: n korjaukseen geenien 640 pienisoluista keuhkosyöpää. Osa polymorfismien tutkittiin myös esillä olevassa tutkimuksessa, kuten XPD A2251C ja XRCC1 G1196A. Niiden tulokset olivat yhtä mieltä meidän kyseisessä useimmat polymorfismien DNA korjaukseen liittyvän reitin geenit eivät merkittävästi mukana platinaa huumeiden vastausta. Tuloksemme tukevat myös useat viimeaikaiset suuri genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) NSCLC [40] – [42]. Wu

et al.

Suoritti GWAS (mukaan lukien 307260 SNP) osallistui yhteensä 1062 NSCLC potilaiden, tunnistettiin että rs1878022 in kemokiinin kaltainen reseptori 1 (CMKLR1) oli tilastollisesti liittyy huono kokonaiselinaikaa [41 ]. Ei polymorfismien DNA korjaukseen liittyvän reitin geenit tunnistettiin. Toinen GWAS tekemää tutkimusta Yang ryhmä ei myöskään tunnistaa korrelaation DNA korjaukseen geenipolymorfismien ja potilaiden eloonjäämiseen NSCLC [42], joko. He selvittivät 894 SNP 70 geenien neljässä väyliä liittyvät kemoterapiaa huumeiden toimia, kuten GSH, DNA korjaus, solusyklin ja EGFR polkuja. Kuitenkin tämä 1076 potilasta Tutkimuksessa todettiin, että vain geneettisiä vaihteluita EGFR ja glutationin reitit olivat yhteydessä eloonjäämisaste NSCLC saavilla potilailla platinaa kemoterapian. Vaikka päätepisteet näissä tutkimuksissa olivat kokonaiselinaika, ottaen huomioon tiiviin lääkevaste ja selviytymisen, ne voivat myös antaa viitteitä, että korrelaatio näiden SNP ja huumeiden vastauksen. Yhdessä verrattuna DNA korjaukseen liittyvä reitti geneettisten polymorfismien, muut geenipolymorfismien voi olla enemmän panos kemoterapiaa vasteen NSCLC saavilla potilailla platinapohjaisen hoidon.

Keuhkosyöpä on heterogeeninen sairaus. Näin patologinen ja etninen ero voi vaikuttaa lääkkeen vaste. Tämän selventämiseksi huoli, olemme analysoineet korrelaatio geneettisten polymorfismien ja lääkevaste ositettu eri etnisten väestöryhmien (kuva 5, 6 ja S1, S2, S3, S4, S5, ja S6). Vaikka suurin osa erikseen analysoitu tulokset olivat yhdenmukaisia ​​koko väestöstä, kaksi polymorfismit (MDR1 C3435T ja GSTP1 A313G) osoitti etnisen ero. Molemmat polymorfismit vasta merkitsevästi yhteydessä lääkevaste Aasian väestöstä, eikä valkoihoinen väestö (kuva 5 ja 6). Tämä tulos osoittaa, että tulokset platinapohjaisen kemoterapian vaihtelevat Aasian ja Kaukasian väestöstä. Siten etninen tekijä on harkittava, jos henkilökohtainen kemoterapiaa suoritetaan tulevaisuudessa.

patologia on toinen tekijä, joka otetaan huomioon yhdistetyt tiedot analysoitiin, koska NSCLC sisältää adenokarsinooma ja okasolusyöpä. Vaikka molemmat kasvaimen käsitellään saman annoksen, tulokset voivat olla täysin erilainen. Kuitenkin tutkimukset sisälly tähän meta-analyysi ei antanut tietoja vastausprosentti ositettu Sekä polymorfismien ja patologiset tyypit. Näin ollen on mahdotonta tehdä meta-analyysissä erikseen adenokarsinooma ja okasolusyöpä perustuu olemassa oleviin tutkimuksiin. Tämä on yksi rajoituksista tutkimukseen. Tämän kysymyksen, tulevia tutkimuksia tarvitaan, kun tarpeeksi tietoa on saatavissa.

Havaitsimme myös joitakin puutteita nykyisissä tutkimuksissa. Yksi yleinen virhe on, että kirjoittajat eivät suorita kattavaa analyysia. Kuten Tulos osoitti, yksi polymorfia on vain vähän panos kemoterapian tehoon. Näin laaja analyysi tarvittiin. Yksi rajoitus viimeiset kattava tutkimus on pulaa suuren läpimenon genotyypitysmenetelmiä. Kanssa kehittyvän teknologian, enemmän ja enemmän menetelmiä on kehitetty suorittamaan korkean suoritustehon genotyypin, jota voidaan käyttää jatkossa tutkimuksessa. Esimerkiksi, meidän mukana tutkimuksessa, yksi ryhmä käyttää 3D-polyakryyliamidigeelillä-pohjainen DNA-siru määrittää genotyyppien [10], [23], [24], [35]. Tämä on tehokas korkean suoritustehon genotyypin määritys, joka on usein käytetty tämän ryhmän. Koska geeni sekvensointitekniikan kehittyy nopeasti, toinen käytettävissä oleva menetelmä on genomin laajuinen lähestymistapa. Yksi ryhmä tunnistettu joitakin variantteja, jotka liittyvät platina vastauksen tällä menetelmällä [43] – [46]. Kuitenkin kaikki nämä tutkimukset ovat

in vitro

tutkimuksiin ja tulokset on tarkastettava potilaista. Toisaalta, GWAS on käytetty onnistuneesti alttius sairauksille ja farmakogeneettisten tutkimuksen [47] – [50]. Näin uskomme GWAS on tehokas työkalu tutkimaan farmakogenetiikan platina kemoterapian tulevaisuudessa. Toinen ongelma on riittämätön otoskoko. Näytteen koot mukana tutkimukset olivat 33-355, ja mikään näistä tutkimuksista teki otoskoko laskelma. Joissakin tilanteissa, etenkin heikosti taajuus polymorfismien, pieni otoskoko voi tuottaa kiinteitä päätelmää. Lisäksi, kuten aiemmin on kuvattu, jotkin tutkimukset eivät laske säätää tai [36], [51]. He vain käyttää χ

2 testi arvioida jakautuminen eri genotyyppien vastanneiden ja vastetta. Siten nämä tutkimukset eivät voi sulkea pois vaikutusta ikä, sukupuoli, tupakointi tapana, kasvainhistologiaa, ja kasvaimen vaiheissa. Jotta tulos luotettavampia, tulevissa tutkimuksissa tulisi välttää näitä häiriöitä.

soluprosessin platinaa on monimutkainen, joka sisältää paljon polkuja. Olemassa olevat tutkimukset eivät kata kaikkia platinaa reittejä. Siksi jotkut tärkeimpiä polymorfismit vaikuttavat platina kemoterapia voi silti olla vaikeasti. Esimerkiksi verrattuna efflux, huumeiden tulva on erittäin tärkeää myös platina kerääntymistä kasvaimen soluihin. Kupari transporter-1 (CTR1) ja ATPaasit ATP7 on merkittävä rooli platina tulvan [52] – [54]. Ei kuitenkaan polymorfismit näiden geenien tutkittiin. Muita tärkeitä reittejä, jotka eivät herätä huomiota muun muassa DNA-vaurioita signaalintransduktioreitteihin. Nämä reitit ovat, mutta ei rajoittuen, AKT, c-ABL p53, MAPK /JNK /ERK: n ja p38 MAPK [55]. Emme löytäneet julkaisut tutkimalla polymorfismit geenien näistä reiteistä. Siksi ehdotamme, että toinen mahdollinen suunta tulevaisuudessa on tutkia geenien näistä reiteistä.

Ennen tätä tutkimusta, toinen kaksi ryhmää suorittaa meta-analyysi havaita korrelaatiota ERCC1 ja MDR1 polymorfismien ja Platinapohjaisen chemotherapies kehittyneissä NSCLC [56], [57]. Tuloksemme ovat yhtä mieltä näiden kahden tutkimuksen. Kuitenkin tutkimuksessa Wei

et al.

Oli erilaisia ​​tuloksia. He tutkivat yhdistyksen välillä ERCC1 ja XPD polymorfismien ja platina kemoterapian kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää [58].