Krooninen sairaus

tiivistelmä

makrofagien migraatiota estävä tekijä (MIF) on yhä liitetty syövän kehittymisen ja etenemisen edistämällä tulehdus, angiogeneesi, kasvainsolun eloonjäämistä ja immunosuppressiota. MIF yli-ilmentyy erilaisissa kiinteän kasvaimen tyypit osittain johtuu sen kyky toimia hypoksian indusoima tekijä (HIF) ajettu transkription aktivaation. MIF eritystä, kuitenkin, on huonosti ymmärretty prosessi, mikä johtuu siitä, että MIF on johtajaton polypeptidi, joka seuraa ei-klassisen eritysreitille. Parempi käsitys MIF jalostuksen ja vapautus saattaisi olla terapeuttista vaikutusta. Tässä olemme havainneet, että ionisoiva säteily (IR) ja muut DNA: ta vaurioittavat rasitukset voivat aiheuttaa vahva MIF eritystä useissa syöpäsolulinjoissa. MIF eritystä IR näkyy riippumaton ABCA1, kolesterolia effluksipumpun joka on ollut mukana aiemmin MIF eritystä. Kuitenkin MIF eritys on voimakkaasti aiheuttamien oksidatiivisen stressin. Tärkeää on, MIF eritystä voidaan havaita sekä soluviljelymalleissa sekä hiirissä in vivo. Nopea ehtyminen MIF kasvainsoluista havaittu immunohistokemiallisesti on yhtenevä kohonnut kiertävän MIF havaita verestä seerumeissa säteilytetyn hiirillä. Koska vankka kasvain edistäviin toimintoihin MIF, tulokset viittaavat siihen, että luontainen isännän vaste genotoksinen stressi voi lieventää hyödylliset vaikutukset syöpähoidon, ja että MIF esto voi parantaa terapeuttisen vaikutuksen.

Citation: Gupta Y, Pasupuleti V, Du W, Welford SM (2016) syöjäsolujen estävä tekijä eritystä ionisoivan säteilyn aiheuttama ja Oksidatiivinen stressi syöpäsoluissa. PLoS ONE 11 (1): e0146482. doi: 10,1371 /journal.pone.0146482

Editor: Ester Hammond, University of Oxford, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: toukokuu 14, 2015; Hyväksytty: 17 joulukuu 2015; Julkaistu: 07 tammikuu 2016

Copyright: © 2016 Gupta et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Kaikki tarvittavat tiedot jäljitellä tämän tutkimuksen tulosten sisältyvät paperin.

Rahoitus: Tämä työ oli rahoittaa avustuksin NCI (CA178157), American Cancer Society (RSG-12-097-01-CCG), ja AACR (14-60-36WELF). Core tilat Case Comprehensive Cancer Center tukivat P30CA043703. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

makrofagien migraatiota estävä tekijä (MIF) on pleiotrooppinen sytokiini tulehdusta edistävien ja prosurvival vaikutukset mukana ihmisen erilaisten tautitilojen kuten syövän [1]. MIF yli-ilmennetään monissa kasvaintyypeissä, kuten haimasyöpä, suun okasolusyöpä, melanooma, glioblastooma, ja kirkas cell munuaissolukarsinooma (ccRCC) [2-4]. Arvostus kohonnut MIF tasot on johtanut kohdistusstrategioihin ja biologisten merkkiaineiden tutkimukset, jotka pitävät lupaavat parantaa syövän hoitomuotoja.

MIF on pro-tuumorigeenistä proteiinin vaikuttavia kasvainsolujen ja kasvaimen strooman läpi useita mekanismeja. Joka toimii trimeeri, MIF: n on osoitettu aikaan signaloinnin kautta CD74-CD44-reseptorin kompleksin [5,6] ja kemokiinireseptorien CXCR2 ja CXCR4 [7] signaalin antiapoptoottisten ja prosurvival reittien kautta MAPK, AKT, ja Src valtavassa joukko solutyyppien [8]. MIF on osoitettu moduloivan p53-proteiinin vakautta [9-11], vaikutus muuttoliikkeen kasvainsoluissa [12], edistää tulehduksellisten /immunosuppressiivisia solujen kasvaimia [13,14], sekä edistää vaskulogeneesiin ja angiogeneesiä kautta rekrytointi ja laajentaminen endoteelisolujen kantasolujen (EPC) [15,16]. Yhdessä monimutkaisuudet MIF liittyvien toimintojen syöpään korostavat ymmärtää uusia näkökohtia MIF biologian.

tutkimuksissa on todettu kriittinen rooli MIF munuaisten syöpään [12,17]. ccRCC on yleinen kasvain fenotyypin von Hippel-Lindaun sairaus, jossa yksilöt periä heterotsygoottinen inaktivointi von Hippel-Lindaun tuumorisuppressorigeeniä (VHL), ja kehittää Heterotsygotian menetys koko elämänsä. Yksittäisiä tapauksia ccRCC myös yleisesti satama puutteita VHL, korostaen sen merkitys munuaissyövän [18]. Kaikkein hyvin ymmärrettävä funktio VHL on toimia E3 ubikitiinipromoottori ligaasilla ohjaamalla vakautta hypoksian indusoima tekijä alayksikköjen HIF 1α ja 2α hapettomassa riippuvaisella tavalla. Menetys VHL johtaa konstitutiivisen aktivaation HIF transkription komplekseja, ja yli-ilmentyminen kanonisen HIF kohdegeenien, kuten GLUT1, VEGF, ja Caix, munuaisten syöpiin. Me ja muut ovat osoittaneet, että MIF on HIF suora kohdegeenin [19,20], että kiertävä MIF tasot ovat lisääntyneet ccRCC potilailla, ja että MIF pudotus kasvaimet kasvavat paljon hitaammin kuin niiden valvontaa eläinmalleissa [17]. MIF-reseptori, CD74, on myös osoitettu olevan yliaktiivista ccRCC [21].

Vaikka sääteleviä mekanismeja MIF ilme on dokumentoitu, MIF eritys tapahtuu läpi huonosti kuvattu polku. Stimulaatio LPS: n kanssa, hypoksia, UV-säteilyn ja fotodynaamisessa terapiassa on osoitettu johtavan eritystä MIF solujen vaihtelivat makrofagit, T-solut, dendriittien, endoteelisolut ja epiteelisolut [15,22-26]. MIF on johtajaton polypeptidi erittyy läpi muun kuin klassisen mekanismien mahdollisesti samankaltainen IL-1β ja FGF1 ja FGF2 [27]. IL-1β on ehdotettu erittyy kautta inflammasomes, eksosytoosia sekretorisen lysosomeihin, mikrorakkulat, eksosomien ja autophagosomes [28]. Inhibitio ATP-sitova kasetti kuljettaja (ABCA1) voivat heikentää eritystä IL-1β [29]. Vastaavasti, ABCA1 esto kokeet ovat osoittaneet, hankaloittaa MIF eritystä [27]. Vähentäminen MIF eritys johtuvat 17β-estradioli osoitettiin korreloivan vähenemiseen ABCA1 mRNA ja proteiini [30]. Miten MIF eritystä säädellään syöpää, on tuntematon, ja kohdistaminen MIF tasolla eritys voi olla terapeuttista merkitystä.

Nykyisessä tutkimuksessa havaitsimme, että MIF eritystä voidaan ionisoivan säteilyn aiheuttama (IR) ja muut DNA: ta vaurioittavat aineet munuaisten, rinta, ja keuhkojen syöpäsoluja. Olemme tutkineet välisen yhteyden DNA-vaurioita reitin ja MIF eritystä, kuten p53-tuumorisuppressorin on säädelty, kun läsnä on DNA-vaurio ja on osoituksena voidaan estää MIF [11]; mutta totesi, että MIF eritys on p53 riippumaton koska eritys tapahtuu p53 mutantti tai null soluja. Sen sijaan, MIF eritys saatiin aikaan oksidatiivista stressiä, yhteinen välittäjänä eri stimu- MIF eritystä. Lopulta löysimme lisääntynyt MIF eritys kasvaimen kantavien hiirten seuraavat altistumista säteilylle. Niinpä ehdotamme, että MIF eritystä kiinteitä kasvaimia voi olla lieventävä tekijä kasvaimen valvontaa yhteistä syövän hoitomuotoja.

Methods

Ethics lausunto

Kaikki eläin työ tehtiin mukaisesti standardin ohjeita, ja hyväksyi Case Western Reserve University IACUC, hyväksyntä 2012-0183. Ketamiini /ksylatsiinia anestesia käytettiin minimoidaan eläinten epämukavuutta aikana säteilyä hoitoja. Hiiriä pidettiin mikroisolaattorihäkkeihin häkeissä ja olivat huolehtimassa CWRU eläinlääkintä- ja kasvatuksessa henkilöstön nimetty eläinten tilat. Hiiriä syötettiin normaalia ruokavaliota, steriiliä vettä, ja niille annettiin standardi vuodevaatteet. Noudattaminen ARRIVE ohjeisto on kuvattu S1 taulukossa.

reagenssit

Kamptotekiini (C9911), ja adriamysiinin (D1515) ostettiin Sigma Aldrich. Ihmisen MIF ELISA suoritettiin käyttäen DuoSet ELISA Development Kit R 9284S), ABCA1 (1: 1000) (Genscript, A00121) ja anti β-Actin (1: 50,000) (Santa Cruz, sc-47778). Kasvaimen kohta värjäys MIF tehtiin kuten aiemmin on kuvattu [12,17].

Eläinkokeet

3X10

6 786-0 solut implantoidaan ihon alle 40 8-10 viikkoa vanha nainen NCR nu /nu -hiirten ostettuja Kateenkorvattomiin Core Facility Case Comprehensive Cancer Center. Ohjaus ja koeryhmään satunnaistettiin ja säteilytettiin kerran kasvaimet saavuttivat 1 cm

3. Lopullinen näyte koot olivat kontrolli (ei IR) n = 7, 0,5 tunnin kuluttua 4 Gy IR n = 7, 2 h jälkeinen IR n = 10, 6 h jälkeinen IR n = 8, ja 24 tunnin kohdalla IR n = 8 . seerumi kerättiin sydänpunktiolla juuri ennen tappamista lopussa kussakin aikapisteessä.

TILASTOANALYYSI

Tilastolliset analyysit suoritettiin GraphPad Prism kanssa opiskelijan t testit kaikille esitetään p-arvot, lukuun ottamatta eläinten ELISA-datasta, jossa yksisuuntainen ANOVA on käytetty, kuten on esitetty. p-arvot alle 0,05 pidettiin merkittävinä. Kaikki virhe palkit osoittavat standardipoikkeamat. Kaikki kokeet toistettiin vähintään kaksi kertaa, mutta yleensä kolme tai useampia kertoja.

Tulokset

Ionisoiva säteily indusoi MIF eritystä

Sen määrittämiseksi säteilyn vaikutusta MIF-ilmaisun munuaisten syöpäsoluissa, western blot analyysit ccRCC solulinjojen RCC4 ja 786-O tehtiin. Kun 4 Gy säteilyn, löydettiin merkittävä lasku solunsisäisiä tasoja MIF 15-30 min (kuvio 1A ja 1 B). Väheneminen MIF tasot toipuivat 1h in 786-O-solut, mutta kesti 24 tuntia RCC4 soluissa. Kontrollina DNA-vaurioita signalointi, arvioimme p53 fosfoseriini 15 tasoa (PS15-p53) in RCC4 soluissa. Mielenkiintoista, MIF ja PS15-p53 tasoja näytti olevan anticorrelated, sekä osoittaa nopea vastauksia muutamassa minuutissa altistumisen. Voit päättää kohtalosta MIF säteilytyksen jälkeen mittasimme MIF ilmastoituna media ELISA. Todellakin, 1 tunti säteilytyksen jälkeen, löysimme vankka ja tilastollisesti merkitsevää erittyvä MIF tasot molemmissa solulinjoissa (kuvio 1 D ja 1 E).

A) Western blot of RCC4 soluja käsiteltiin 4 Gy IR ja hajotettiin eri ajankohtina altistuksen jälkeen värjättiin fosfoseriini 15 p53, MIF, ja β-aktiini vasta-aineita. MIF tasot havaittiin laskevan sisällä 0,25 tunnin ja toipua 24 tuntia. B) Western blot 786-O-solut käsiteltiin 4 Gy IR ja lyysattiin eri ajankohtina altistuksen jälkeen. C) Western blot MCF7-solujen käsiteltiin 4 Gy IR ja lyysattiin eri ajankohtina altistuksen jälkeen. DF) MIF ELISA analyysi soluille säteilytetty paneelien (AC), kun yksi tunnin kohdalla.

laajentaa havaintoja yli munuaissyövän linjat, testasimme myös säteilyn altistumisen MIF tasoilla rintasyöpä MCF-7 ja keuhkosyövän linja H1299. Yhteisymmärryksessä munuaisten solulinjojen, löysimme säteily aiheutti lasku solun MIF tasoilla 30-60 minuuttia, ja siihen liittyvä lisäys solunulkoisen MIF media (kuvio 1 C, 1D, 1E ja 1H). Siten tiedot puoltavat yleisen vaikutus MIF eritykseen seuraavien IR.

MIF eritystä indusoi DNA: ta vaurioittavat jännitykset

lisätutkimuksia välistä eritystä MIF ja DNA vahingoittamatta korostaa me altistetaan RCC4 solut solujen eri stressitekijöitä, joiden tiedetään aiheuttavan DNA-vaurioita. Soluja käsiteltiin 10 uM adriamysiinin tai 4 uM kiinilla topoisomeraasi II ja I inhibiittorit, vastaavasti, neljä tuntia, ja sitten korjataan western blot. Kuten säteily, sekä adriamysiini ja camptothecin ovat vakiintuneet ja fosforylaation p53 seriinin 15, sekä pienentää merkitsevästi solujen tasoilla MIF verrattuna DMSO ohjaus käsiteltyjä soluja (kuvio 2A). Koska 786-O-solujen tiedetään olevan p53-mutantti [31], me epäillään, että MIF: n eritystä seuraavat DNA-vaurio on p53 riippumaton. Muodollisesti testata rooli p53, me alttiina p53 puutosta keuhkosyövän solulinjassa H1299 [32] IR ja uudelleen arvioida MIF eritystä. Kuten sekä munuaissyövän linjat ja MCF7 linja, MIF eritys oli tehokkaasti aiheuttama (kuvio 2B). Niinpä me arveltu, että pikemminkin yhteinen välittäjänä vahinkojen stressi voi olla syyllinen MIF eritystä. Erilaisia ​​jännitykset on raportoitu johtavan MIF eritystä, mukaan lukien hypoksia [15], LPS [23], fotodynaaminen hoito (PDT) [24], UV [25], ja nyt IR. Yhteinen teema kaikissa näissä jännitykset on induktio reaktiivisia happiradikaaleja (ROS), joka itse on osoitettu suoraan aiheuttavan MIF eritystä sydänlihassolujen [33]. Erityisesti adriamysiini ja camptothecin tiedetään myös aiheuttavan ROS [34-36]. Siksi testataan onko MIF eritystä kasvainsoluissa voisi indusoida H

2O

2: n välittämien oksidatiivista stressiä. RCC4, 786-0, ja H1299 soluja stimuloitiin 10 mM H

2O

2 2 tuntia, annos suhteellisen vastaa 4 Gy ionisoivan säteilyn tupla lohkon murtuma tuotanto ja selviytymisen toimenpiteitä [37], jonka jälkeen media kerättiin ja analysoitiin MIF eritystä ELISA: lla. Havaitsimme 6,9 ​​kertainen lisäys MIF eritystä RCC4 soluista, 5,2 kertainen lisäys 786-0, ja 11,2-kertainen suureneminen H1299 (kuvio 2C). Näin kasvainsolun stressiä kemoterapiaa ja säteily voi aiheuttaa MIF eritys läpi oksidatiivisen stressin kautta.

A) Western blot of RCC4 solujen seuraavien 4 tuntia hoidon 10pM adriamysiinin, 4 uM kiinilla tai 4 Gy IR tutkitun jossa fosfoseriiniä 15 p53, yhteensä p53, MIF, ja β-aktiini vasta-aineita. B) MIF ELISA analyysi H1299 soluja säteilytetään ja testataan yhden tunnin kohdalla. C) MIF ELISA RCC4, 786-O, ja H1299 soluravintoliuoksista stimulaation jälkeen 10 mM H

2O

2 2 tuntia. D) Western blot of RCC4 solulysaateista kanssa ABCA1 pudotus mukaan shRNA vertailuryhmän shGFP koetettiin ABCA1 ja β-aktiini vasta-aineita. E) eritys MIF mitattiin ELISA shABCA1 ja shGFP RCC4 soluja 30 minuutin ja 60 minuutin kuluttua 4 Gy IR. F) eritys MIF mitattiin ELISA shABCA1 ja shGFP RCC4 soluja 60 minuuttia altistuksen jälkeen 10 mM H

2O

2. G) eritys MIF mitattiin ELISA RCC4 ja 786-O-solujen kanssa tai ilman VHL resonstitution 60 minuuttia altistuksen jälkeen 4 Gy IR.

Säteily ja ROS aiheuttama MIF eritys tapahtuu riippumatta ABCA1

MIF on raportoitu asua esimuodostettu solunsisäisen altaat, mutta mekanismi, jolla MIF erittyy on pitkään ollut vaikeasti [38]. Kun otetaan huomioon rooli MIF useissa syövissä, mukaan lukien ccRCC, ja sen käyttöä diagnostisena markkerina eturauhassyöpään [39], tunnistaa järjestelmä voitaisiin tuottaa mahdollisia terapeuttisia kohteita. Koska ABCA1 kuljettaja on liitetty MIF vienti polku, päätimme suoraan testata roolia ABCA1 säteilyn aiheuttamaa eritystä. ABCA1 oli tippuu alas käyttämällä shRNA vuonna RCC4 soluissa, mikä on vahvistettu western blot (kuvio 2D). Ohjaus shGFP ja shABCA1 pudotus RCC4 jälkeen solut altistettiin 4 Gy säteilyn, ja media testattiin 30 minuuttia ja 60 minuuttia MIF eritystä ELISA: lla (kuvio 2E). Tulokset osoittivat MIF eritys ei vaikuta knockdown on ABCA1 kuljettajaan. Testasimme lisäksi, onko H

2O

2: n välittämien ROS stressin kanssa tehostaisi eritys käytettäessä ABCA1 riippuvaisella tavalla. Samanlaisia ​​IR, ROS stressi näyttää aikaansaavan eritystä käytettäessä ABCA1 riippumattomalla tavalla (kuvio 2F). Lopuksi, koska MIF ilmentyminen on todettava olevan koholla ccRCC, mukaan lukien RCC4 ja 786-O-soluja käytetään tässä, koska inaktivaatio VHL tuumorisuppressorin ja sen jälkeen hyperactivation ja HIF transkriptiotekijöiden [17], seuraavan kerran kysytään konstitutiivisen aktivaation HIF vaikutti MIF eritykseen. RCC4 ja 786-O vanhempien ja VHL rekonstruoitu solut siis altistettiin H

2O

2 hoitoa, ja elatusaineesta testattiin MIF eritystä. Muut odotettua alhaisempia MIF johtuu alas säätely HIF, eritys MIF oli ilmeisesti vaikuttanut VHL (kuvio 2G). Se on edelleen mahdollista myös, että MIF-tuotantoa vaikuttaa alkuvaiheen jälkeen erittävien varalle oksidatiivista stressiä. Siten johtopäätös, MIF eritys seuraava IR näyttää olevan ROS riippuvainen mutta ABCA1 ja VHL riippumaton.

IR altistuminen ccRCC tuumoriksenografteja johtaa kohonneisiin veren MIF

Seerumin MIF syövässä on tullut merkittävää kiinnostusta hoitopaikassa [40]. Meidän havainnot viittaavat kasvain hoitoja voi vaikuttaa toiminnallisen MIF tasot pelkkää korkeus syövän kehitystä, ja tärkeintä voi mahdollisesti johtaa lievittäminen kasvaimia tuhoavaa vaikutusta. Vahvistamaan meidän

in vitro

havainnot ionisoivan säteilyn aiheuttamista eritystä MIF käytimme hiiren ihonalaisen ksenograftimallissa. Tuumorigeenistä 786-O-solut istutettiin nude-hiiriin johtuen niiden nopeasta kasvaimen kasvua ja runsas MIF ilmaisun ja niiden annettiin kasvaa kokoon ~ 1 cm

3. Sitten eläimet satunnaistettiin ja säteilytetään 4,0 Gy IR. 0,5, 2, 6, ja 24 tuntia säteilytyksen jälkeen eläimet tapettiin ja seerumit ja kasvainten kudokset kerättiin. Kasvainkudossektioista värjättiin MIF osoitti dramaattisen laskun MIF värjäystä 30 minuuttia ja 2 tuntia verrattuna säteilyttämätön kasvaimia, joiden tuotto lähtötasolle 24 tuntia (kuvio 3A). Sitten testataan veren seerumista havaitsemiseen kiertävän MIF. Löysimme, joka ajallisesti koordinoidulla tavalla, että oli piikki verenkierrossa MIF 2 tuntia, väheni 6 tuntia ja palaavat lähtötasolle 24 tunnin kohdalla, tehokkaasti peilaus vaikutus kasvaimen kudoksen tasolla (kuvio 3B). Siten analyysi kasvaimia osoittaa, että säteilyn vaikutusta MIF eritystä ei rajoitu solujen viljelmässä, mutta on toisteta kasvaimiin in vivo.

A) immunohistokemiallinen MIF värjäytymisen 786-O kasvaimen kohdat 0.5, 2, 6, tai 24 tuntia sen jälkeen, kun 4 Gy IR. Eri kasvaimia käytettiin kunakin ajankohtana. Asteikko bar = 50 pm B) ELISA kiertävien ihmisen MIF tasot hiiren seerumeissa 786-O syöpäkasvaimia sisältävistä hiiristä 0,5, 2, 6, tai 24 tunnin kuluttua 4 Gy IR. Eläinten määrää kunkin kohdan on merkitty. Tilastollinen merkitys mitattuna yksisuuntainen ANOVA.

Keskustelu

uusiutuminen kasvainten jälkeen säteily on merkittävä terapeuttinen este, joka voi johtua useista tekijöistä, mukaan lukien selviytyminen säteilyresistenteille kasvainsolujen, tulehdusreaktioita ja immunosuppressiota, ja revaskularisaation säteilytetyn kentän [41]. Pleiotrooppinen luonne MIF signalointi merkitsee laajaa roolia MIF edistämisessä syövän ja syövän uusiutumiseen. Nykyisessä paperi, olemme keksineet uusia ärsykkeitä MIF erittymisen syöpä, joka voi olla kliinistä merkitystä. Huomaamme, että ionisoiva säteily ja muut DNA: ta vaurioittavat aineet voivat johtaa dramaattisiin vähenemistä solun MIF tasot indusoimalla erittymiseen solunulkoiseen ympäristöön. Eritystä voidaan indusoida soluissa vähintään selvää solun munuaissolukarsinooma, rintasyöpä, keuhkosyöpä alkuperää, ja se tapahtuu sekä in vitro että in vivo. Eritys näyttäisi olevan sekä p53 ja ABCA1 itsenäinen, mutta tutkimus osoittaa yhteisöllisyyden tunnustettujen ärsykkeiden MIF eritystä olevan oksidatiivisen stressin välittyvä mekanismi. Yhteydessä syöpähoidon, kohonnut MIF eritys voisi edistää voimakas kasvainta solujen eloonjäämistä, tulehdus, ja angiogeenisen komplikaatioita. Tiedot siis esiin mahdollinen hyöty adjuvanttia MIF eston toteuttaa koko potentiaali syövän hoitoon.

Mielenkiintoista, kun havaitsimme MIF eritystä useissa solulinjoissa jälkeen IR, muut eivät ole nähneet tällaista laskua solujen MIF. Youn et ai. on viime aikoina tutkittu säteilyn vaikutusta vuorovaikutuksesta MIF kanssa rp53 A549- ja NCI-H358 keuhko- syöpäsoluja, ja eivät havainneet laskua solujen MIF altistuksen jälkeen [42]. Tämä ristiriita viittaa geneettinen parametrit voivat johtaa eroihin MIF tasot tai eritys jotka voivat edelleen valaista mekanismia MIF eritystä. Samoin havainto tässä, että ABCA1 ei säännellä MIF eritystä IR- tai ROS stressi meidän kokeita viittaa vieläkin monimutkaisempaan MIF eritysmekanismista olemassa, ja ne saattavat riippua yhteydessä ja stressiä, vaikka se on edelleen muodollisesti mahdollista, että jäljellä ABCA1 tasot jälkeen knockdown ovat mukana. Selvittämisessä välittäjiä MIF eritys voisi olla merkittäviä vaikutuksia erilaisissa ympäristöissä ja selkeästi ansaitsee suuremman tutkimuksessa.

MIF on hyvin kuvattu eloonjäämissignaalin erilaisia ​​solutyyppejä, ja todisteet onkin ehdottanut rooliaan lieventämään genotoksinen stressi [43]. MIF on myös voimakas proinflammatoristen ja angiogeenisen molekyyli. MIF voidaan tehokkaasti torjua tulehdusta vaikutuksia glukokortikoidien. Kun läsnä on bakteeri-infektio esimerkiksi tulehdus on normaalisti laukeaa, ja vastaavasti vapauttaa MIF mahdollistaa pitkäaikaisen tulehduksen kautta vapauttaa muiden pro-inflammatoristen sytokiinien, kuten TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, IL-2, ja IFN-γ [22,44]. Yhteydessä tuumoribiologiassa, MIF: n on osoitettu indusoivan tunkeutumisen useiden solutyyppien kasvaimia, mukaan lukien myelooinen johdettu suppressorisolut (MDSC) [13], neutrofiilien [45], ja syöttösolut [46], samoin kuin vaikuttaa polarisaatio kasvaimeen liittyvien makrofagien [47]. Kasvain microenvironment tulee immuunipuolustus, vähentää isännän antitumor vastauksia.

etulinjan hoito ccRCC on VEGF esto, mutta potilas vasteet pysyvät suhteellisen huono kanssa mediaanielossaolosta klo 7-11 kuukautta ja vain 10% asuu viimeisten 5 vuoden [ ,,,0],48]. Vastaukset VEGF estäjiä voitaisiin myös osittain johtuvan proangiogeeninen vaikutuksia MIF, kuten näyttö on osoittanut, että eritys MIF voi aiheuttaa rekrytointi endoteelisolujen progenitorisolujen, joka voi ajaa uusien verisuonien. Stimulaatio MIF on osoitettu olevan vaikutusta endoteelisolujen erilaistumista, asiakkuutta putki muodostuminen

in vitro

ja

in vivo

Matrigel määrityksiä [49]. Myeloidinen johdettuja vaimennin soluja on myös yhä enemmän osallisena kehittämisessä uusien verisuonten koska ne erittävät angiogeenisten tekijöiden. Kozin

et al

. osoitti, että nopea soluttautuminen MDSCs helpottanut kasvaimen uusiutumisen [50], ja todellakin Finke

et al

. ovat suoraan osallisina MDSC tunkeutumisen vastustuskyky Sunitinibi [14].

Muut muodot MIF toiminta on viime aikoina raportoitu. On osoitettu, että MIF voi sitoa ribosomaalinen proteiini S3 ja hajoaa, kun IR-altistus [51]. MIF dissosiaation aktivoitu NF-KB: n, lisääntynyt eritys proinflammatoristen sytokiinien, ja säädellyn ekspression epiteelin-mesenkymaalitransitioon markkereita. Löydökset olivat Havaintoa

in vivo

ksenografti- tiedot osoittavat lisääntynyt etäpesäke, edelleen yhdistää MIF roolissaan kasvaimia proteiinia. Koska monet muodot MIF toiminta, on selvää, että MIF esto voisi olla valtavia vaikutuksia koskevat syöpähoidon ja kasvaimen uusiutumisen.

Yhteenvetona tiedot paljastavat, että MIF eritys vastauksena syövän hoito voisi olla merkittäviä kielteisiä vaikutuksia potilaan lopputulokseen. Oletamme, että tehokas MIF kohdentamisaineita voisi tehostaa säteilyn ja mahdollisesti muita kemoterapeuttisia vähentämällä protumorigenic vaikutuksia MIF signalointi. Seuranta MIF eritys jälkeen säteily voi myös olla käyttöä ennustamisessa hoitotuloksia, ja siksi on prognostista merkitystä aiemmin unappreciated tavoilla.

tukeminen Information

S1 Taulukko. ARRIVE ohjeita.

Noudattaminen ARRIVE ohjeiden kuvataan.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0146482.s001

(PDF) B

Kiitokset

Säteily Resources Core Facility Case Kattava Cancer Center käytettiin tässä tutkimuksessa.