Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Retrospective tutkimukset osoittavat assosiaatioita

TSER

(tymidylaattisyntaasia tehostajana alue) genotyypit ja kliinisiin tuloksiin potilailla, jotka saivat 5-FU kemoterapian, mutta hyvin kontrolloituja mahdollisille validointi on puuttunut.

Methods

tässä vaiheessa II tutkimuksessa (NCT00515216 rekisteröity kautta ClinicalTrials.gov , https://clinicaltrials.gov/show/NCT00515216), potilailla, joilla on ”hyvä riski”

TSER

genotyyppien (ainakin yksi

TSER * 2

alleeli) käsiteltiin FOLFOX kemoterapiaa määrittämiseksi onko mahdollinen potilaan valinta voidaan parantaa hoitovasteen (ORR) potilailla mahalaukun ja ruokatorven risteyksessä (GEJ) syövät, verrattuna aikaisempaan tulosten valitsemattomat potilailla (arvioitu 43%).

tulokset

ORR in genotyyppi-valikoiduilla potilailla oli 39,1% (9 osittaista vastetta ulos 23 arvioitavasta potilaasta, 95% CI, 22,2-59,2), ei saavutettu ensisijaista tavoitetta parantaa ORR. Rohkaisevaa taudin tarkastusmäärään (DCR, joka koostuu osittaista vastetta ja vakaa sairaudet) 95,7% Todettiin ja homotsygoottisen

TSER * 2

genotyyppi näytti paremmin tuumorivaste.

Johtopäätökset

tässä ensimmäisessä mahdollisille, usean instituution tutkimuksessa potilailla, joilla maha- tai GEJ syöpiä, valitsemalla potilaita, joilla on ainakin yksi

TSER * 2

alleelin ei parantanut ORR vaan johti rohkaiseva DCR. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään hyödyllisyyttä valittaessa potilaita homotsygoottisia

TSER * 2

alleeli ylimääräisiä genomisia markkereita parantaa hoitotuloksia potilaille, joilla on maha- ja GEJ syöpiä.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT00515216

Citation: Goff LW, Thakkar N, Du L, Chan E, Tan BR, Cardin DB, et al. (2014) tymidylaattisyntaasigenotyyppi-Ohjaus kemoterapiaa Potilaat, joilla on maha- ja Ruokatorven Junction Syövät. PLoS ONE 9 (9): e107424. doi: 10,1371 /journal.pone.0107424

Editor: Keitaro Matsuo, Kyushu University Faculty of Medical Science, Japani

vastaanotettu: 30 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 07 elokuu 2014; Julkaistu: 18 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Goff et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee osittain avustusten National Cancer Institute, NIH (R21 CA123881, K23 CA098011), National Center for Research resurssit, NIH (5 M01 RR-000095). Lisärahoitusta saatiin BJC Foundation Cancer Frontier Fund ja Sanofi-Aventis. Kirjoittajat vahvistavat, että rahoittajat, lukuun ottamatta NIH, ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat vahvistaa ole kilpailevia intressejä suhteen taloudellinen tuki Sanofi-Aventis. Sanofi-Aventis toimitti vain tutkimus lääkkeet ja kattoi hoitokuluista tutkimuksen lääkitys. Mukana kirjoittamassa Wooin Lee, PhD on PLoS One Pääkirjoitus hallituksen jäsen ja me vahvistaa, että tämä ei muuta noudattamista PLoS One Pääkirjoitus politiikan ja kriteerit.

Johdanto

Syövät mahalaukun cardia , gastroesofageaalinen risteykseen (GEJ) ja distaalisen ruokatorven ovat nopeasti kasvava esiintyvyys viime vuosikymmeninä, erityisesti potilailla, alle 40-vuotiaita [1]. Valitettavasti 80-90% vastadiagnosoidun potilailla esiintyy alueellisia tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä ja jopa optimihoito, mediaanielossaolosta näillä potilailla on alle 1 vuosi ja 5 vuoden kohdalla on oleellisesti nolla [2], [3]. Viimeaikaiset edistysaskeleet kykyämme havaita ja kohdistaa tiettyihin molekyylitason vaurioita syöpäsoluissa ja saada geneettistä tietoa kasvain kudosten ja potilaiden mahdollistaa valinnan optimaalisen hoitoja, parantaa tuloksia näiden aggressiivinen syöpien. Esimerkiksi kohdistaminen HER-2 ilmentävien ruokatorven kasvainten trastutsumabilla johti paranemiseen selviytymisen joilla on pitkälle edennyt tauti [4]. Kuitenkin suurin osa potilaista valinnan alkuperäisen hoito on edelleen pitkälti empiiristä, koska suurin osa hoito on samanlainen hoitovaste ja eloonjäämismediaani [3], [5]. Näin ollen, on olemassa selkeä tarve lähestymistapoja, jotka voivat ohjata hoidon valinta tehokkain hoito.

5-fluorourasiilin (5-FU) on yksi yleisimmin määrätty kemoterapeuttisten aineiden. Se on osoittanut prekliinisissä synergiaa oksaliplatiinin erilaisissa kasvaintyypeissä ja tämä yhdistelmä on osoittanut selkeää tehoa hoidettaessa potilaita, joilla maha- ja GEJ syöpiä [6] -. Tymidylaattisyntaasin (TS, jota koodaa

TYMS

geeni) on kriittinen entsyymin DNA: n synteesiä, korjausta ja se on ensisijainen kohde 5-FU: n ja muiden folaatti-pohjainen antimetaboliitit [9]. Yliekspressio TS on yhdistetty kliiniseen resistenssiin TS kohdistetun aineet, mukaan lukien 5-FU [10]. Puolestaan ​​geneettisten polymorfismien johon promoottorialueen

TYMS

geenin, erityisesti määrä tandem-toisto sekvenssien TS tehostaja-alue (

TSER

– 28 nukleotidin G /C- rikas sekvenssi 5′-transloimaton alue) on osoitettu olevan tärkeitä tekijöitä kasvainsolujen TS ilmaisun [11] – [15]. Kaksi yleisintä

TSER

alleelit ovat kaksi tandem-toistojen (

TSER * 2

, alleelifrekvenssi = 0.2~0.4) ja kolmen tandem-toistojen (

TSER * 3

, alleelifrekvenssi = 0.6~0.8) [15].

Retrospective tutkimukset peräsuolen syöpä ovat osoittaneet, että yksilöiden

TSER * 3 /* 3

genotyyppi oli huomattavasti pienempi vaste ja huonompi tuloksia 5-FU verrattuna vähintään yhden

TSER * 2

alleelin [11], [16] – [18]. Muita retrospektiivinen analyysi TS ilmaisun tai

TSER

genotyypit suhteessa kliinisiä tuloksia, jos potilaalla on mahasyöpä monistaa nämä havainnot [19], [20]. Viime aikoina havainnot ensimmäisestä ennakoiva tutkimus arvioidaan hyödyllisyyttä

TSER

genotyyppejä suuntaamisessa neoadjuvant chemoradiation potilailla, joilla peräsuolen syöpä osoitti, että potilailla, joita hoidettiin 5-FU-pohjainen kemosädehoito niiden

TSER

genotyypit olivat parantuneet kasvain downstaging [21]. Yhdessä nämä tutkimukset antavat runsaasti todisteita siitä, että TS ilmentymistilanne ja /tai

TSER

genotyypitys saattaa olla hyötyä valittaessa potilaille, jotka todennäköisesti reagoi hoitoon 5-FU tai sen analogeja.

Tämä vaiheen II tutkimuksessa oli suunniteltu prospektiivisesti valita potilaille, joilla on ”hyvä riski”

TSER

genotyyppien (eli

TSER * 2 /* 2

tai

* 2 /* 3

) ja käsittelemme niitä tavallisella 5-FU-pohjainen hoito (FOLFOX, 5-FU, leukovoriinia, oksaliplatiini) parantamiseksi hoitotuloksia potilaille, joilla on maha- ja GEJ syöpiä. Ensisijainen päätepiste Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää,

TSER

genotyyppi-suunnatun kemoterapian johtaisi parannettu kokonaisvasteeseen (ORR, 60% tai enemmän) verrattuna historialliseen kontrolliin hoitovasteen kuin genotyyppi valikoiduilla potilailla (arviolta 43%). Toissijainen loppupisteet olivat jälkikäteen arvioida, muita geneettisiä vaihteluita, erityisesti ylimääräisiä Monimuotoinen loci

TYMS

geenin ja muiden geenien luovuttamisesta ja vastaus FOLFOX hoito vaikuttaisi vasteen saaneilla potilailla .

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Koe tehtiin mukaisesti Helsingin julistuksen ja ICH Good Clinical Practice. Tutkimuksen protokolla hyväksyi Vanderbilt University ja Washington University Institutional Review Boards ja kaikki osallistujat, jos niiden kirjallinen suostumus osallistua tähän tutkimukseen. Tutkimus rekisteröitiin läpi ClinicalTrials.gov (Identifier: NCT00515216). Protokolla tälle kokeelle ja tukevat TRENDI tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1. Kokeilu alkoi (Ensimmäinen potilas ilmoittautunut) kesäkuussa 2008 ja päättyi (viimeinen potilas suorittanut kliininen tutkimus) lokakuussa 2010.

kelpoisuus

Adult (≥18 vuotta) potilailla, joilla oli histologisesti tai sytologisesti vahvisti adenokarsinooma mahan tai GEJ ja ei ollut saanut aiempaa hoitoa varten etäpesäkkeitä olivat oikeutettuja. Aiheet olisi voinut saada ennen neoadjuvant tai adjuvanttihoito niin kauan kuin tauti-aika oli keskimäärin yli 6 kuukautta. Hyväksytyillä potilailla oli Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokan ≤2, riittävä elin ja luuytimen toiminta ja kyky ymmärtää ja halu allekirjoittaa kirjallinen suostumus. Potilaat, joilla on tunnettu vaikuttava aivojen etäpesäkkeitä, HIV on retroviruslääkkeet tai muun valvomattoman keskeyttävän sairauksia suljettiin pois.

Tutkimusasetelma ja hoito

Tämä oli Avoimessa, ei-satunnaistettu, tutkijalähtöisissä aloitti monikeskustutkimus, joihin osallistuu mahdollisia genotyypitys (tutkimus vuokaavio kuviossa 1). Mahdollisesti sopivaa potilasta koki veren arvotaan

TSER

genotyypitys. Potilaat, joilla on

TSER * 3 /* 3

genotyypin kuulumattomana tutkimuksessa hoitoa. Potilaat, joilla on

TSER * 2 /* 2

tai

TSER * 2 /* 3

genotyyppien sai modifioitu FOLFOX-6 mittainen oksaliplatiini 85 mg /m

2 ja leukovoriinin 400 mg /m

2 annetaan yli 2 tuntia yhdessä 5-FU 400 mg /m

2 laskimonsisäisenä push 5 minuutin aikana, mitä seurasi 5-FU 2,400 mg /m

2 laskimonsisäisenä infuusiona 46 tuntia. Tämä käsittely toistettiin 2 viikon välein ilman haittavaikutuksiin tai taudin etenemisen.

Arvio Tehoa ja myrkyllisyys

Potilaat arvioidaan uudelleen vaste 8 viikon välein. Sen lisäksi perustason skannata, uudistettua skannaukset suoritettiin vähintään 4 viikon ajan alkuperäisen dokumentointi objektiivisen vasteen. Tuumorivasteen ja eteneminen arvioitiin käyttämällä Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST). Osittainen vaste (PR) määriteltiin vähintään 30%: n lasku summasta pisin halkaisija (LD) kohde- vaurioita ottaen vertailukohdaksi lähtötilanteessa summa LD. Etenevä sairaus (PD) määriteltiin vähintään 20% lisäys summa LD kohde vaurioita, kun vertailukohdaksi pienimmän summan LD kirjattu koska hoidon aloittamista tai ulkonäkö yhden tai useamman uuden vaurioita. Vakaa tauti (SD) määriteltiin ole riittävä kutistuminen saada PR eikä riittävää lisäystä saada PD. Toksisuudet luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittavaikutukset (NCI-CTCAE), versio 3.0. Annoksen muutokset tehtiin riippuen ja vakavuus havaittuja toksisia.

Retrospective genotyypin Analyysit

Retrospective genotyypitys analyyseja restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (RFLP) tehtiin kaksi lisälokuksia

TYMS

geeni (G C SNP sisällä toinen 28-bp tandem-toisto 3R alleelin, rs34743033, 1494delTTAAAG 3′-UTR, rs34489327) ja viisi lokusten ylimääräisiä geenejä raportoitu liittyvän vasteen ja toksisuuden että FOLFOX hoito (

ERCC1

, c.354C T, rs11615;

ERCC2

, c.2251A C, rs13181;

GSTP1

, c.313A G , rs1695;

XRCC1

, c.1196G A rs25487, ja

MDR1

, c.3435C T, rs1045642). Lyhyesti, alueet kattavat vastaavien polymorfismien amplifioitiin PCR (Platinum PCR Supermixiä, Invitrogen) ja alistettiin restriktioentsyymidigestiodigestioanalyysillä jolloin saadaan diagnostinen pirstoutuminen kuviot (yksityiskohtaiset olosuhteet on esitetty taulukossa S1 File S1) [13], [22] – [30 ]. Sulanut ja sulamaton tuotteita Kunkin potilaan näytteestä tehtiin näkyviksi 3% agaroosigeelissä yhdessä positiiviset kontrollit, joiden genotyypit varmistettiin suoralla sekvensoinnilla.

TILASTOANALYYSI

ensisijainen tavoite Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli testata onko valinta potilaiden mukaan

TSER

genotyyppien parantaisi hoitovaste hinnat verrattuna hoitovaste aiemmin raportoitu käytettäessä valitsematta väestöstä. Otoskoko arvio perustui oletettuun vastausprosentti oli 43% tässä hoito käytettäessä valitsemattomat väestön ja parantamaan vaste vähintään 60% perustuen retrospektiivinen tietoja [19], [20]. Optimaalinen MinMax kaksivaiheinen suoriteperusteinen muotoilu käytettiin [31]. Ensimmäisessä vaiheessa 45 sopivaa potilasta oli tarkoitus tuli tutkimukseen, jonka lopullinen suoriteperusteinen tavoite 75 jos ≥20 vasteita ensimmäiseen ryhmään. Tämä muotoilu antaa 90% tilastollinen voima havaita ero 17%, jossa on kaksipuolinen merkitsevyystasolla 0,05. Valitettavasti nykyinen tutkimus oli lopetettava aikaisemmin kuin alkuperäisessä pysähdyspaikka riittämättömän rahoituksen. 23 potilasta arvioitavissa varten tuumorivasteita, yhden muuttujan välistä yhteyttä genotyyppien ja kasvaimen vasteen (PR ja SD) arvioitiin käyttämällä Fisherin testiä. Kokonaiselinaika (OS) ja elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier mallien ja assosiaatioita genotyyppien ja potilaan eloonjäämisen arvioitiin käyttäen log-rank testejä. Ei sub-analyysit tehtiin mahdollisille yhdistysten välillä genotyyppien ja toksisuutta, koska niitä ei ole ennalta määritelty analyysimme suunnitelmia. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen R paketti (versio 3.0.2).

Tulokset

Potilasominaisuudet

Potilaiden perustason ominaisuudet on lueteltu taulukossa 1. Vuosina kesäkuussa 2008 ja lokakuu 2010 42 potilailla, joilla on maha- ja GEJ syöpiä seulottiin niiden

TSER

genotyyppejä; 26 potilasta (63,4%) oli hyvä riski genotyyppien (

TSER

* 2 /* 2 tai * 2 /* 3) ja otettiin kiinni oikeudenkäyntiä. Yksi potilas, jolla on hyvä Riskigenotyyppi vetäytyi suostumusta ja ei käsitelty tutkimuksessa. Suurin osa potilaista oli mahalaukun syöpä (73%) ja hyvä suorituskyky tila (69% ECOG 1 tai parempi). Mediaani-ikä osallistujia oli 56 vuotta ja suurin osa (62%) oli miehiä.

hoito ja toksisuuksia

Kaksikymmentäviisi potilasta sai vähintään yhden annoksen tutkimuksessa hoidon modifioitu FOLFOX-6 hoito. Yhteensä 128 sykliä annettiin, joiden mediaani oli 5,5 sykliä potilasta kohden (vaihteluväli 0,5-15 sykliä). Esiintyminen ja esiintyvyys tärkeimpien toksisuuksien on esitetty taulukossa 2. toksisuudet kokema koehenkilöt olivat sisällä odotetulla alueella saavien potilaiden FOLFOX. Yleisimmät toksisuuksia olivat hematologiset arvosanalla 3 ja 4 neutropenian, leukopenia ja anemia kirjattu 8 ulos 25 (32%), 4 ulos 25 (16%), ja yksi 25 (4%) potilaista. Ainoastaan ​​kaksi 25 potilaista koki asteen 3 ruoansulatuskanavan toksisuutta eikä osallistujilla oli 4. asteen ruoansulatuskanavan toksisuutta. Neurotoksisuus oli yleistä ja havaittiin 44% (aste 1 20%, luokka 2 16% ja 3. asteen 8%) potilaista. Väsymys oli myös yhteisiä ja havaittiin 52% (aste 1 40%, asteen 2 4% ja asteen 3 8%) potilaista. Hoitoon liittyviä kuolemantapauksia on raportoitu.

Vastaus FOLFOX hoito, toistuminen ja selviytymistä sekä TSER genotyyppien

Vastaus modifioidun FOLFOX-6 hoito on 23 potilaalla, esitetään Taulukko 3. Yhdeksän potilasta koki PR eikä potilas koki täydellisen vasteen (CR), jolloin kokonaisvasteeseen (CR + PR) olevan 39,1% (95% luottamusväli (CI, Wilson), 22,2-59,2). Kun tuumorivasteita verrataan kahden

TSER

genotyyppiryhmien, potilailla, joilla on

TSER * 2 /* 2

genotyyppi koki useammin PR ja vähemmän taajuus SD verrattuna niihin, joilla

TSER * 2 /* 3

genotyyppi (p = 0,02, Fisherin testiä, taulukko 3). Toisaalta, vain yksi 23 potilaista koki PD, havaitun taudin tarkastusmäärään (CR + PR + SD) 95,7% (95% CI, 79,0-99,2). OS ja PFS tontteja osallistuneista potilaista on esitetty kuviossa 2. Mediaaniarvot OS ja PFS oli 11,4 kuukautta (95% CI, 6,3-16,3) ja 6,2 kuukautta (95% CI, 5,2-8,6), tässä järjestyksessä. Sekä OS ja PFS, potilailla, joilla on

TSER * 2 /* 2

genotyyppi oli suuntaus kohti parannusta mediaani ja PFS verrattuna potilaalla on

TSER * 2 /* 3

genotyyppi (kuva 3, OS, 20,9 vs 11,4 kuukautta; PFS, 10,2 vs 6,0 kuukautta).

Mahdolliset assosiaatiot tuumorivaste ja jälkikäteen analysoida geneettisen muunnelmat

21 potilasta, retrospektiivinen analyysit ylimääräisiä genotyyppien raportoitu hoitoon liittyvät vasteet oli saatu päätökseen (geno- ja Alleelifrekvenssien on kuulustellut vaihtelut on koottu taulukkoon S2 File S1). Huomattavaa on, että taajuus

TSER

* 2 alleeli on suurempi nykyisessä tutkimuksessa kuin kirjallisuudessa on ilmoitettu, koska potilailla, joilla on

TSER

* 3 /* 3-genotyypin jätettiin tässä tutkimus. Kun kaksi lisälokuksia

TYMS

geenejä (rs34743033 ja rs34489327) arvioitiin niiden mahdollinen yhdessä tuumorivaste (PR vs SD), tulokset eivät osoita tilastollisesti merkitsevä assosiaatio (taulukko 4). Niistä viisi ylimääräistä genotyypit analysoitiin kaksi geneettistä vaihtelua

XRCC1

(c.1196G A, rs25487) ja

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) geenit näkyy trendin tukevaa niiden mahdollisista yhdessä kasvaimen vaste (p = 0,050 ja 0,056, vastaavasti, Fisherin testiä, taulukko 4). Kuitenkin mitään ilmeistä yhdistys havaittiin, kun käyttöjärjestelmä ja PFS ajat verrattiin ryhmien kesken, joilla on erilaiset genotyypit on viisi loci (taulukko S3 File S1).

Keskustelu

Tämän kliinisen tutkimus on ainutlaatuinen, että olemme ensimmäistä kertaa soveltanut strategiaa takautuvasti arvioitaessa

TSER

genotyypit parantaa hoitotuloksia mahalaukun ja GEJ syöpiä. Meidän ensimmäinen hypoteesi oli, että valinta potilaille, joilla on hyvä riski

TSER

genotyyppien parantaisi vaste FOLFOX 60%, 17% enemmän kuin historiallisen ohjaus vastausprosentti oli 43% havaittiin ei-genotyyppi valikoiduilla potilailla . Havaittu vaste tässä tutkimuksessa oli 39,1% (9 PR pois 23 potilaalla arvioitavissa kasvaimen vaste, 95% CI 22,2-59,2), ei saavuttaa ensisijainen tutkimuksen päättyessä. Mediaani OS ja PFS aikoina 11,3 ja 6,2 kuukautta potilailla, joilla hyvää riski

TSER

genotyypit olivat myös samaa luokkaa kuin ei-genotyyppi valittu väestön (kuva 2). Vaikka havaittu hoitovaste ei tue hyödyllisyyttä

TSER

genotyypityksen hoitona valintaoppaan, se myös syytä huomata, että osallistuneista potilaista koki erittäin lupaava tautien torjunnan osuus 95,7% (9 PR ja 13 SD joukosta 23 potilasta), suurempi kuin ne, jotka on raportoitu kirjallisuudessa [32] – [36]. Korkea tauti tarkastusmäärään nykyisessä tutkimus voi tarjota ensimmäisen takautuvasti saatu näyttöä hyödyllisyyttä

TSER

genotyypityksen parantamisessa kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on maha- ja GEJ syöpiä.

ilmeinen hoitotuloksia paraneminen potilailla, joilla hyvää riski

TSER

genotyypit voivat liittyä pieni määrä potilaita kirjoilla nykyisessä tutkimuksessa, siis edellyttää lisävalidointia tämän lähestymistavan suuremmassa kliinisessä tutkimuksessa. Sen pitäisi olla kuitenkin huomattava, että havaitsimme hyvin rohkaiseva vastausprosentti oli 83,3% potilailla, joilla homotsygoottinen

TSER

* 2 /* 2 genotyyppi (5 out of 6 potilailla ilmeni PR). Tämä havainto oli jo hyvin pieni määrä potilaita, mutta se ehdottaa, että parannusta kliinisissä tuloksissa potilailla, joilla on maha- ja GEJ syövät saattavat vaatia valinta potilaille, joilla on kaksi

TSER * 2

alleeleja. Vaihtoehtoisesti nykyinen päätelmät voidaan liittyy todettu useiden molekyyli- /geneettiset tekijät kemoterapiaa vastausta. Strategiat liittyy useampi kuin yksi isäntä ja kasvainten merkkiaineiden todennäköisesti menestyvät paremmin ohjata terapeuttisia päätöksenteossa. Tällä hetkellä emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että

TSER

genotyypit voivat olla ennusteen arvioinnissa, riippumaton hoito potilailla, joilla mahalaukun ja GEJ syöpiä kuten aiemmin raportoitu potilailla, joilla peräsuolen syöpä [37], [38]. Huomioon edellä mainitut näkökohdat ovat tärkeitä suunnittelussa tulevaisuuden kliinisiä kokeita, jotka voivat arvioida monitekijäinen hoito valinta lähestymistapoja suurempi määrä potilaita.

tulokset toisesta ennakoiva tutkimus, jossa valinta potilaiden pohjalta on

TSER

genotyypit on äskettäin raportoitu peräsuolen saavilla syöpäpotilailla neoadjuvant chemoradiation (n = 135) [21]. Tässä nimenomaisessa tutkimuksessa potilaat hyvällä riski

TSER

genotyyppien (ainakin yksi

TSER

* 2-alleelin) käsiteltiin standardin 5-FU-pohjainen chemoradiation. Potilaat, joilla on hyvä riski genotyypit olivat korkeampia downstaging ja patologisten täydellinen hoitovaste kuin raportoitu valitsemattomat populaatioissa. Potilaat, joilla on huono riski TSER genotyyppien (kätkeminen ei

TSER

* 2-alleelin) käsiteltiin irinotekaanin lisäksi 5-FU-pohjainen chemoradiation. Potilaat huono riskiryhmiin sai lisähoitojen osoitti myös korkeampia downstaging ja patologisten täydellisen vasteen kuin ne, valitsematta väestölle. Tämä tutkimus [21] ei kuitenkaan käsitellä, onko potilaalla köyhien riskiryhmään olisi ollut huonompi kliinisiä tuloksia, jos he eivät olleet saaneet ylimääräisiä irinotekaanihoidon. Kuitenkin nämä havainnot varmasti tukevat hyödyllisyyttä tämän yhden genotyypin strategiapeli parantamisessa kliinisiä tuloksia peräsuolen syöpäpotilailla.

Ei parannusta kokonaisvaste tässä tutkimuksessa kaiku ristiriitaisia ​​tuloksia havaittu aiemmissa tutkimuksissa hyödyntäen

TSER

genotyypityksen hoidettaessa potilaita, joilla maha- ja ruokatorven syöpiä [6],. Odotettua vähemmän hoitovasteen nykyisessä tutkimuksessa sekä muita aiemmin raportoitu retrospektiivinen tutkimukset voidaan selittää mahdollista vaikutusta Oksaliplatiini kasvainten TS ilme. Kliininen synergia yhdistämisen 5-FU oksaliplatiinin on hyvin dokumentoitu ja on avain menestykseen ja toistuvasta käytöstä tämän yhdistelmän hoito [42] – [44]. Yksi ehdotettu selitys tälle synergia on oksaliplatiini aiheuttama TS downregulation mukaan vielä selittämättömiä mekanismien [45], [46]. Jos oksaliplatiini oli aiheuttaa kasvainten TS downregulation tai mahdolliset molekyylitason muutokset vaikuttavat tuumorivaste, mitään hyötyä esikäsittelystä

TSER

genotyypitys saattaa verhotaan meidän nykyisessä tutkimuksessa. Mielenkiintoista, jotkut

in vitro

tutkimukset osoittavat myös, että irinotekaanin voi myös vähentää TS toimintaa ja proteiinia tasoilla, joilla irinotekaani voisi voittaa 5-FU vastus kasvaimissa [47], [48]. Nämä havainnot voivat auttaa selittämään myönteisen vastauksen tuloksia ”huono riski” potilailla, jotka saivat irinotekaanin että Tan

et al

. Tutkimuksessa [21]. Kuitenkin nykyinen tutkimus suunnittelun yksi varsi (potilailla, joilla on suotuisa

TSER

genotyyppien vain) ei salli meidän kerätä hoitotuloksen potilaiden kanssa epäsuotuisa

TSER

genotyypit. Meidän ensimmäinen tutkimuksen suunnittelu oli todellakin kaksivartisten (suotuisa vs. epäsuotuisa

TSER

genotyyppien). Mutta arvioijat NIH tutkimusosasto suositeltavaa tarkistamistapaamme meidän tutkimuksessa olevan yhden aseellisen potilaille, joilla on suotuisa

TSER

genotyyppien annetaan potilaalle numeroita ja muita resursseja. Tulevaisuudessa kliinisissä tutkimuksissa, olisi varmasti mielenkiintoista prospektiivisesti verrata hoitotuloksia potilaiden suotuisa ja epäsuotuisa

TSER

genotyyppejä.

Takautuva analysoi kaksi ylimääräistä

TYMS

genotyypit osoitti ei merkittävää yhteyttä tuumorivaste (taulukko 4). Lisätietoja ei-

TYMS

geenejä analysoidaan,

XRCC1

(c.1196G A, rs25487) ja

MDR1

(c.3435C T, rs1045642) osoitti potentiaalisen yhdistys kasvaimen vaste (taulukko 4). Suoritimme nämä analyysit perustuvat aiempia havaintoja mahdollisista yhdistyksen näiden genotyyppien ja kliinisiin tuloksiin kolorektaalisyövässä hoidetuilla potilailla FOLFOX [24], [29], [40]. Emme kuitenkaan ei havainnut vahvan yhteyden testattujen genotyyppien ja kasvaimen vasteen, paitsi suuntaus heijastava mahdollisia yhdistysten

XRCC1

ja

MDR1

. Samanlaisia ​​negatiiviset tulokset on raportoitu retrospektiivinen analyysi

TYMS

ja ei-

TYMS

genotyypit suhteessa histopatologisen kasvain hoitovasteita maha- ja ruokatorven syöpiä [39], [41], [49]. Mielenkiintoista, polymorfismien

XRCC1

ja

MDR1

on liittynyt hoitotuloksia mahalaukun ja peräsuolen syöpä [24], [50]. Lisätutkimuksia suuremmissa kliinisissä tutkimuksissa on aiheellista selvittää nykyinen havainnot ovat osoitus vaihteleva vaikutus testattujen genotyyppien eri kasvaintyypeissä.

Yhteenvetona strategiaamme parantamiseksi hoitovaste potilailla, joilla on maha- ja GEJ syöpien esikäsittelemällä

TSER

genotyypityksen oli epäonnistunut, mutta myös asettamalla joitakin rajoituksia nykyiseen tutkimuksen korkea tautien torjunnan oli rohkaiseva. Tulevaisuus sovellettavuus yhden polymorfismin strategiaa ohjaamaan hoidon valintaan, vaikka toteutettavissa ja houkutteleva, ei näytä tuottaa tuloksia riittävän vaikutus on yleisesti sovellettavissa. Lähestymistapamme voi auttaa valittaessa potilaita, jotka tarvitsevat kemoterapiaa tehostuminen saavutetaan suotuisia tuloksia lisäämällä oksaliplatiinia tai irinotekaania ja välttää kemoterapia toksisuudessa jotka saattavat suotuisaan lopputulokseen, jossa 5-FU yksin. Nykyaikainen yhtymäkohdassa kykyämme molekyylitasolla kohde syöpien ja etenemistä kykymme luonnehtia potilaille ja heidän syöpään molekyyligenetiikan mahdollistaa useiden muuttujien huomioon ja soveltaa kohti parannuksia syövän hoitoon.

TYMS

polymorfismi asema ei näytä olevan erityisen tärkeä hoidon valintaan vaikuttava tekijä, mutta se voi olla keskeinen vaikuttaja suotuisa tulosten monimuuttujaisen genomisesti perustuva terapeuttinen lähestymistapa.

tukeminen Information

Tiedoston S1.

Laatikostot.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107424.s001

(DOCX)

tarkistuslista S1.

TREND tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107424.s002

(PDF)

Protocol S1. Trial pöytäkirja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107424.s003

(PDF) B

Kiitokset

Vanderbilt University CHGR /CRC DNA Resources Core antanut teknisiä apua tähän työhön.