Krooninen sairaus

tiivistelmä

Kliiniset vaikutukset KRAS mutaatioita kehittyneiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä ovat edelleen epäselviä. Me takautuvasti arvioinut ennustetekijöiden ja ennustearvo KRAS mutaatioita potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Niistä 484 potilaalla, joiden tuloksia sekä KRAS ja EGFR mutaatioita, 39 (8%) oli KRAS ja 182 (38%) EGFR mutaatioita, jossa on kaksi tapausta, jossa on sekä mutaatioita. Mediaani yleinen eloonjääneiden potilaille, joilla KRAS mutaatioita, EGFR mutaatioita, tai molemmat villi tyypit olivat 7,7, 38,0 ja 15,0 kuukautta, vastaavasti (P ​​ 0,001). KRAS-mutaatio oli itsenäinen huono ennustetekijä siinä monimuuttujamenetelmin (riskisuhde = 2,6, 95% CI: 1,8-3,7). Hoitovasteet ja ilman taudin etenemistä (PFS) varten pemetreksedin perustuva hoito KRAS-mutaatio ryhmässä olivat 14% ja 2,1 kuukautta huonompia (28% ja 3,9 kuukautta) KRAS villityypin ryhmä. KRAS mutaatio oli taipumus liittyä huonompi hoitotuloksia jälkeen gemsitabiini kemoterapian, vaikka ei ollut eroa koskien taksaania perustuva hoito. Vaikka kliinisiä tuloksia EGFR tyrosiinikinaasin estäjät (TKI) tuntui olevan paremmin potilailla, joilla KRAS villityypin kuin ne, joilla KRAS mutaatioita, ei ollut tilastollista eroa vasteluvuissa ja PFS mukaan KRAS mutaatiostatus kun EGFR-mutaatio tila pidettiin. Kaksi potilasta sekä KRAS ja EGFR mutaatioita näytti osittainen vastaus EGFR TKI. Vaikka G12D mutaatio ilmestyi useammin tupakoimattomia, ei ollut eroa kliinisissä tuloksissa mukaan KRAS genotyyppejä. Nämä tulokset viittaavat KRAS mutaatiot on riippumaton ennusteen arvioinnissa mutta rajallinen ennustearvo rooli EGFR TKI tai solunsalpaajahoidosta pitkälle NSCLC.

Citation: Sun JM, Hwang DW, Ahn JS, Ahn MJ, Park K (2013) prognostiset ja ennustearvo KRAS Mutaatiot Advanced ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 8 (5): e64816. doi: 10,1371 /journal.pone.0064816

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 helmikuu 2013; Hyväksytty: 18 huhtikuu 2013; Julkaistu: toukokuu 28, 2013

Copyright: © 2013 Sun et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Korean Health 21 R Welfare, Korea, myöntää A040041. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on johtava syy syövän liittyvän kuolleisuuden huolimatta intensiivinen syöpähoidon ja parantaminen kliinisten yksityiskohtaiset nähty viime vuosikymmeninä. Voidakseen tarjota enemmän yksilöllisiä terapiaa NSCLC, suuri on pyritty, kohdistaminen vastaan ​​useita signalointireittejä joka sisältää kasvutekijän reseptorin (EGFR). Kliinistä EGFR kohdistamisaineena, tyrosiinikinaasiestäjä (TKI), kuten gefitinibi ja erlotinibi, joka liittyy läheisesti EGFR-mutaatio asema NSCLC, ja kliininen merkitys EGFR mutaatioita positiivisena ennakoivan tekijä EGFR TKI-terapialle on hyvin dokumentoitu [1] – [5].

Kuten EGFR mutaatioita, KRAS-mutaatiot ovat usein esiintyy geneettisiä muutoksia NSCLC, löytyy 15%: sta 30% NSCLC keskuudessa Länsi potilaita, vaikka taajuus on pienempi Aasian potilailla [ ,,,0],6] – [11]. Kuitenkin kliininen merkitys KRAS mutaatioiden jäävät epäselviksi. Vaikka jotkut tutkimukset aiemmin tunnistettu KRAS mutaation huono ennustetekijä NSCLC [12] – [14], muut ovat epäonnistuneet tuottamaan näitä tuloksia [6], [8], [15] – [17]. Lisäksi KRAS mutaatio on ehdotettu mekanismi ensisijainen vastustuskykyä EGFR-TKI [18], ja monet tutkimukset osoittivat huono kliinisiä tuloksia EGFR TKI potilailla, joilla on NSCLC kätkeminen KRAS-mutaatio [7], [9], [19], [20]. Kuitenkin analyysi ennakoivan roolin KRAS-mutaation EGFR-TKI hoito voidaan sekoitti EGFR-mutaatio asema [21]. Siksi ennustearvo KRAS-mutaation EGFR-TKI-hoito tulee analysoida EGFR-mutaatio asema harkitaan.

ristiriitaisia ​​tuloksia koskien ennustetekijöiden ja ennustava arvoja KRAS mutaatioita osittain aiheutuneet heterogeenisyys ja pieni koko tutkimuksen väestöstä. Lisäksi monet aikaisemmat tutkimukset tehtiin potilailla, joilla on täysin resektoitiin keuhkosyöpää, joten se vaikea löytää pieniä, mutta merkittäviä vaikutuksia biomarkkereiden eloonjäämiseen tai hoitotuloksia kemoterapian jälkeen.

Mielenkiintoista, KRAS mutaatiot olivat äskettäin ehdotti herikistäväksi kasvaimia pemetreksedin, mahdollisesti säätelyä on mikroRNA joka voi downregulate KRAS [22]. Tämä havainto saattaa olla merkittävä, koska, jos se on totta, tämä voi vaikuttaa potilaiden valittu kliinisiin tutkimuksiin uusi kohdentamisaineita varten KRAS reitin sekä miten potilaita hoidetaan kliinisessä käytännössä.

Tarkoituksena tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida, onko mitään eroa Hoitotuloksista erityyppisiin solunsalpaajahoitojen mukaan KRAS mutaatiostatus ja myös tutkia ennustetekijöiden rooli tämän biomarkkereiden.

Potilaat ja menetelmät

potilaille ja tiedonkeruu

Tutkimusjoukkoon mukana potilaita, jotka olivat histologisesti diagnosoitu kehittyneitä NSCLC Samsung Medical Center välillä tammikuussa 2006 ja tammikuussa 2011. niistä potilaista, jotka saivat lievittävää kemoterapiaa ja olivat kasvaimet tunnetaan molemmissa KRAS ja EGFR-mutaatio asema oli mukana tässä tutkimuksessa.

Baseline ominaisuudet ja kliinisiä seurauksia annettiin solunsalpaajahoitojen koostuu ensi- ja kolmannen linjan kemoterapian takautuvasti uudelleen. Tupakointi asema määriteltiin koskaan ( 100 eliniän savuketta), entinen (lopeta ≥1 vuosi ennen diagnoosia), tai tupakoijilla (lopeta 1 vuotta ennen diagnoosia). Määrä tupakoinnin luokiteltiin nolla, 30 pack-vuotta tai vähemmän, ja yli 30 pack-vuotta. Solunsalpaajahoitojen oli luokiteltu 4 tyyppiä: pemetreksediin-pohjainen, gemsitabiini-pohjainen, taksaani-pohjainen (paklitakseli tai doketakseli) hoito, ja EGFR-TKI (gefitinibi tai erlotinibi). Vastaus tulos kemoterapiaa määriteltiin perustuen Response arviointiperusteet Evaluation in kiinteitä kasvaimia (RECIST). Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Samsung Medical Center. Vaatimus tietoisen suostumuksen oli luovuttu, koska tutkimus perustui retrospektiivinen analyysit olemassa olevia hallinnollisia ja kliiniset tiedot.

EGFR ja KRAS-mutaatio testaus

kasvain näytteet kaikille potilaille tässä tutkimuksessa saatiin alkaen diagnostisia tai kirurgisia toimenpiteitä. Mutaation analyysit

EGFR

(eksonit 18-21) ja

KRAS

(eksonit 2, 3), suoritettiin suunnatulla sekvensoimalla polymeraasiketjureaktio (PCR) fragmentit monistettiin genomisesta DNA: parafiini -Embedded kudosta. PCR suoritettiin 20 ul: n tilavuudessa, joka sisälsi 100 ng templaatti-DNA: ta, 10 x PCR-puskuria; 0,25 mMdNTPs, 10 pmol alukkeita ja 1,25 U Taq DNA-polymeraasia (Intron, Korea). PCR-tuotteet ajettiin elektroforeesissa 2% agaroosigeeleillä ja ne puhdistettiin QIAquick Gel Extraction Kit (QIAGEN, Hilden, Saksa). Kaksisuuntainen sekvensointi suoritettiin käyttäen BigDye Terminator v 1.1 Kit (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) ABI 3130xl geneettinen analysaattori (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Tilastollinen analyysi

suhde KRAS tai EGFR mutaatioita muiden ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia analysoitiin χ

2 testiä. Logistinen regressiomalli käytettiin monimuuttujamenetelmin.

Ero vasteluvuissa jokaisen kemoterapiakäytäntöä mukaan KRAS tai EGFR-mutaatio asema analysoitiin χ

2 testiä. Kokonaiselinaika (OS) ja ilman taudin etenemistä (PFS) mitattiin päivänä diagnoosi kehittynyt keuhkosyöpä ja alusta alkaen kunakin kemoterapiakäytäntöä vastaavasti ja analysoitiin Kaplan-Meier ja log-rank-testi. Monimuuttuja-analyysissä suoritettiin käyttämällä Coxin regressioanalyysiä arvioida riippumaton prognostisia rooli kunkin ennusteeseen viittaavia tekijä.

Lisäksi, OS mukaan eri KRAS mutaatiot analysoitiin määrittämiseksi mahdollisten prognostisten erot perustuvat KRAS genotyyppejä . Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS 19,0 (SPSS Inc. Chicago, IL), ja tilastollinen merkitsevyys pidettiin P≤0.05.

Tulokset

jaettavat KRAS ja EGFR mutaatioita

Opintojen aikana, 1824 potilasta vasta diagnosoitu kehittyneitä NSCLC Samsung Medical Center. Heistä 664 (36%) potilaista alistettu KRAS tai EGFR-mutaatio testejä. Kuitenkin vain EGFR mutaatioita testattiin 112 potilaalla, ei KRAS eikä EGFR-mutaatio testiä ei voitu tehdä 32 potilailla johtuen pieni määrä tuumori-DNA, ja 11 tapausta, jotka ei testattu sekä eksonin 19 ja 21 EGFR mutaatioita luokiteltiin tuntematon mutaatio tila. Näin ollen sekä KRAS ja EGFR-mutaatio tulokset olivat saatavilla 509 potilasta. Olemme lisäksi jätetty 25 tapausta edistynyttä NSCLC jotka eivät olleet saaneet lievittävää kemoterapiaa meidän sairaalassa. Tämän seurauksena 484 potilaalla on kehittynyt NSCLC sisällytettiin osaksi analyysiin (Fig. 1).

Yhteensä 484 potilasta, joilla on edennyt NSCLC kanssa voimassa tuloksia sekä KRAS /EGFR-mutaatio aseman ja kemoterapian mukana. Oli 39 KRAS mutaatioita, 182 EGFR mutaatioita, 265 molemmat villi tyyppejä. Mielenkiintoista, kahdella potilaalla oli kasvaimia samanaikaisesti kätkeminen sekä KRAS ja EGFR mutaatioita.

KRAS mutaatioita havaittiin kasvaimia 39 (8%) ja EGFR 182 (38%) potilaalla. Kaksi kasvaimia samanaikaisesti oli mutaatioita sekä KRAS ja EGFR (G12V /poisto eksonissa 19, G12D /L858R). Useimmat KRAS mutaatiot (95%) esiintyi kodonissa 12 (13 G12D, 10 G12V, yhdeksän G12C, kolme G12A, yksi G12S, ja yksi G12K) ja yksi mutaatio kussakin kodonien 13 (G13D) ja kodonin 61 (Q61H). Useimmat EGFR mutaatioita (88%) olivat tyypillisiä mutaatioita (103 poistot eksonissa 19 ja 61 L858R mutaatioiden eksonissa 21). Muut EGFR mutaatiot olivat seuraavat: 11 mutaatiot eksonissa 20 (G796S, S768I, V786M, kolme päällekkäisyyksiä, ja viisi insertioita), kuusi mutaatiot eksonissa 18 (kolme G719A, kaksi S720F, ja yksi G719S), ja yksi L747P mutaatio eksoni 19.

jakelu KRAS mutaatioita oli merkittävästi erilainen tupakoinnin asema ja määrä tupakoinnin yhden muuttujan analyysissä (taulukko 1). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, nykyinen tupakointi oli merkitsevästi yhteydessä korkeampaan KRAS mutaationopeudet (Odds ratio = 2,7; 95% CI: 1,1-6,7). Vaikka useita kliinisiä tekijöitä kuten sukupuoli, histologia, tupakointi, määrä tupakoinnin liittyivät EGFR mutaatio asema yhden muuttujan analyysiin, vain adenokarsinooma todettiin olevan riippumaton ennustaja EGFR mutaatioita (Odds ratio = 5,4, 95% CI: 2,1-14,0).

Prognostic arvo KRAS mutaatioiden

ajan mediaani seuranta 30 kuukautta 312 kuolemantapaukset dokumentoitiin. Käyttöjärjestelmän mukaiset kliiniset ominaisuudet esitetään taulukossa 2. yhden muuttujan analyysin, naiset, nuoremmilla potilailla (alle 65 vuotta), tupakoimattomia, ja potilaat adenokarsinooma, uusiutunut tauti jälkeen parantava toiminta, KRAS villityypin kasvaimia, ja EGFR-mutaatio kasvaimia liittyy elinajan pitenemiseen. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä KRAS mutaatioita (Riskisuhde [HR] = 2,6, 95% CI: 1,8-3,7) ja vaihe IV (HR = 1,8, 95% CI: 1,1-3,1) olivat riippumattomia ennustajia huono ennuste, ja EGFR mutaatioita oli itsenäinen hyvä ennustetekijä (HR = 0,4, 95% CI: 0,3-0,5).

arvioida suhdetta KRAS ja EGFR mutaatioita selviytymisen analyysin potilaat jaettiin kolmeen ryhmään: KRAS mutaatioita, EGFR mutaatioita, ja molemmat villityypin ryhmiä. Kaksi potilasta sekä KRAS ja EGFR mutaatioita suljettiin pois tämän analyysin. Selviytymisen käyrät kolmesta ryhmät olivat hyvin erillään (Fig. 2). Mediaani OS potilaille, joilla KRAS mutaatioita, EGFR mutaatioita, tai molemmat villi tyypit olivat 7,7, 38,0 ja 15,0 kuukautta, vastaavasti (P ​​ 0,001). Ero eloonjäämisennustetta kolmeen ryhmään nähtiin myös potilailla, joilla adenokarsinooma mediaani OS 7,7, 38,0 ja 16,1 kuukautta, vastaavasti (P ​​ 0,001), ja toisaalta, se ei ollut merkittävä potilailla, joilla on okasolusyöpä takia pieni määrä potilaita, joilla KRAS-mutaatio (n = 1) tai EGFR-mutaatio (n = 5), (Fig. S1). Tilastollinen merkitsevyys ylläpidetään myös vertailu OS välillä KRAS-mutaatio ja KRAS villityypin ryhmien keskuudessa potilailla, joilla on EGFR villityypin kasvaimia (P 0,001).

mediaani yleinen eloon jäämisestä olivat 38,0, 7,7 ja 15,0 kuukauden ryhmissä EGFR mutaatio, KRAS mutaatio, ja molemmat villi tyyppejä, vastaavasti.

ennustearvo KRAS mutaatioiden kemoterapiaan

Kaikkiaan 321, 275, 112, ja 288 potilasta sai pemetrexed-, gemcitabine-, taksaani-pohjaiset hoidot, ja EGFR-TKI vastaavasti kuin ensimmäisen, toisen tai kolmannen linjan kemoterapia. Kliiniset tulokset jokaisen kemoterapiakäytäntöä mukaan KRAS mutaatiostatus on esitetty taulukossa 3. vastausprosentteja ja PFS varten pemetreksedin perustuva hoito KRAS-mutaatio ryhmässä olivat 14% ja 2,1 kuukautta vastaavasti jotka olivat alhaisemmat kuin (28% ja 3,9 kuukautta) KRAS villityypin ryhmä. Silloinkin, kun pemetreksedi-pohjainen hoito jaettiin pemetreksediin yksinään pemetreksedi plus platina kemoterapiaa, hoitotuloksia KRAS-mutaatio ryhmä olivat huonommat kuin KRAS villityypin ryhmä. Erityisesti ei ollut vastausta pemetreksedille monoterapiana 13 KRAS mutaatio kasvaimia. Sillä gemsitabiinin-pohjainen hoito, potilailla, joilla KRAS-mutaatio osoitti pienempi vaste (18% vs. 36%) ja lyhyempi PFS (2,4 vs. 4,2 kuukautta) kuin ne, joilla KRAS villityypin. Sillä taksaani-pohjainen hoito, mutta ei ollut erilainen kohtelu tulosten mukaan KRAS mutaatiostatus. Silloinkin kun hoitotuloksia analysoitiin jokaisen rivin kemoterapiaa (jäljempänä ensimmäisen, toisen tai kolmannen linjan), niiden yhteenliittymien kanssa KRAS-mutaatio asema osoitti samanlaista trends.While vaste EGFR TKI oli 56% vuonna KRAS tyyppi ryhmä, vasteen KRAS mutaatio ryhmää havaittiin vain kaksi (14%) potilaista (p = 0,002), jotka molemmat olivat samanaikaisia ​​EGFR mutaatioita sekä KRAS mutaatioita. Kaksi potilasta (yksi G12V /deleetion eksonissa 19 ja toisessa G12D /L858R mutaatio) osoitti osittainen vaste erlotinibille ja gefitinibin kanssa PFS 17,7 ja 7,1 kuukautta. PFS EGFR-TKI olivat 1,6 ja 7,0 kuukautta KRAS-mutaatio ja villin tyypin ryhmät, vastaavasti (p = 0,003). Kun ennakoiva rooli KRAS mutaatioiden analysoitiin potilaista, joilla EGFR villityypin kasvaimia, välillä eroja vaste (0% vs. 18%, P = 0,12) ja PFS (1,4 vs. 1,8 kuukautta, P = 0,09) välillä KRAS-mutaatio ja villin tyypin ryhmien laski osaksi merkityksetön tasoilla.

hoitotuloksia jälkeen EGFR-TKI oli silmiinpistävän erilainen mukaan EGFR-mutaatio tila: vaste (83% vs. 16%, P 0,001 ) ja PFS (11,8 vs. 1,8 kuukautta, P 0,001) EGFR-mutaatio verrattuna villityypin ryhmiä. Kuitenkin, kun se analysoitiin jälkeen EGFR mutaatioita on jaettu tyypillinen (poistetaan eksonissa 19 ja L858R) ja epätyypillinen mutaatiot, vain kaksi (G719A, G796S) pois 18 potilailla, joilla on epätyypillinen mutaatioita saavutettu objektiivista vastetta EGFR-TKI.

kliiniset tulokset mukaan KRAS mutaatio tyypit

Vaikka 62% (8/13) potilailla, joilla on G12D tyypin olivat tupakoimattomia, vain 27%: lla muiden KRAS-mutaatio tyypit olivat tupakoimattomia (P = 0,04) . Kun OS analysoitiin ryhmittelyn jälkeen potilaat mukaan neljä KRAS mutaatioiden (G12D, G12V, G12C, ja muut), mediaani ei ollut erilainen eri neljä ryhmää arvoilla 8,1, 9,6, 7,7, ja 5,5 kuukautta , vastaavasti (p = 0,12), (Fig. 3). Lisäksi, ei ollut eroa PFS EGFR TKI-terapialle mukaan KRAS genotyyppien (P = 0,73). Mitä tulee vaste pemetreksedin kemoterapian oli yksi vaste (11%, vastaavasti) kussakin yhdeksässä G12V ja G12D mutaatioita, nolla seitsemässä G12C, ja kaksi vasteita muihin tyyppeihin.

Oli kymmenen G12V, 13 G12D, yhdeksän G12C, ja seitsemän muuta lukien kolme G12A, yksi G12S, yksi G12K, yksi G13D, ja yksi Q61H.

keskustelu

Tämä tutkimus osoittaa, että KRAS mutaatiot ovat itsenäinen ennustaja huonon ennusteen potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Kuitenkin KRAS mutaatiostatus ei osallistu ennustettaessa kliinisissä tuloksissa solunsalpaajien jälkeen ja on enintään heikko ennustaja suhteen EGFR TKI-terapialle kun EGFR-mutaatio asema pidetään myös.

Koska KRAS-mutaatio oli ensimmäinen löydetty ihmisen keuhkojen syöpä vuonna 1984 [23], paljon vaivaa on nähty arvioida sen kliinistä vaikutusta. Meta-analyysi tunnistaa KRAS mutaatioita negatiivisena ennustetekijä [13]. Lisäksi osoitettiin, että OS KRAS mutaatio ryhmässä oli merkittävästi huonompi kuin EGFR mutaatio tai molempien villi ryhmissä täysin resektoitiin keuhkoadenokarsinooma [14]. Kuitenkin LACE-bio tutkimuksessa, jossa 1543 potilasta, joita oli kirjoilla neljään satunnaistettiin tutkimuksissa lääkehoitona täysin resektoitiin NSCLC, äskettäin ehdotti, että KRAS mutaatiot eivät prognostista rooli potilailla, joilla on täysin resektoitiin NSCLC [17]. Monien tutkimusten ristiriitaisiin tuloksiin, tämän tutkimuksen on ansioita on hyvin tunnistettu homogeeninen tutkimuspopulaatiossa, analyysi kontrolloiden EGFR-mutaatio asema, suhteellisen riittävä otoskoko, ja kattava analyysi prognoosi- ja ennustearvot.

Vaikka ei ole varmaa suhdetta KRAS mutaatiostatus ja EGFR monoklonaalinen vasta-aine (setuksimabi) kehittyneissä NSCLC [10], onko KRAS mutaatiot voivat ennustaa EGFR-TKI vastaus on ollut kiistanalainen. Vaikka monet tutkimukset huomattava köyhempi hoitotuloksia jälkeen EGFR TKI-terapialle KRAS mutaatio ryhmässä verrattuna KRAS villityypin ryhmä [7], [9], [18], [20], joka oli kumota havainnot, että KRAS-mutaatio asema ei ole vaikutusta kliiniseen tulokseen EGFR TKI hoidon analyysi potilaille, joilla EGFR villi tyypit [21]. Tutkimuksessamme vaikka KRAS mutaatio vaikutti ennustaa EGFR TKI reagointikykyä (KRAS-mutaatio vs. KRAS villityypin: 14% vs. 56%, P = 0,002) koko tutkimuspopulaatiossa lukien potilaat tai ilman EGFR-mutaatio, ennustavien voima KRAS mutaatioita pieneni kun EGFR-mutaatio tila pidettiin myös. Mielenkiintoinen havainto on, että siellä oli 20 vastausta (18%) potilaalla 113: sta sekä KRAS ja EGFR villityypin kasvaimia, kun taas ei ollut vastetta 12 potilailla, joilla KRAS-mutaatio ja EGFR villityypin kasvaimia. Havaittavia vasteita EGFR TKI että EGFR villi ryhmä voisi osittain selittää suhteellisen alhainen herkkyys suoralla sekvensoinnilla EGFR-mutaatio koe todennut jo aiemmassa tutkimuksessa [24]. Se viittaa siihen, että KRAS-mutaatiot on rooli negatiivisiksi valinta biomarkkerina EGFR TKI-terapialle, kun herkkyys EGFR mutaatio testi on suhteellisen alhainen.

asiaankuulumattomuus KRAS mutaatioita EGFR TKI reagointikykyä oli suoraan osoitettiin kahdesta tapauksesta sekä KRAS ja EGFR mutaatioita tutkimuksessamme. Nämä kaksi potilasta saavutti kestävä objektiivinen vaste EGFR TKI. Kudokset KRAS ja EGFR-mutaatio kokeet koepala aikaan diagnoosi; Siksi mutaatiot olivat de novo näillä kahdella potilaalla. Vaikka KRAS ja EGFR mutaatioita tiedetään olevan toisensa poissulkevia, useita episodimainen tapauksissa molempien mutaatioita on raportoitu [7], [21], [25]. Kuitenkin parhaan tietomme mukaan kliinisiin tuloksiin ja EGFR-TKI potilailla, joilla on kasvaimia kätkeminen molemmat mutaatiot ovat olleet tuntemattomia ja tutkimuksemme esittelee ensimmäisen kertomuksen näistä havainnoista.

Lisäksi EGFR TKI, kliininen tulokset muille kemoterapeuttisia hoitoja ei voitu ennustaa KRAS mutaatiostatus. Toisin prekliinisiin kertoneet, että kasvaimia KRAS mutaatioita, ainakin tietyn genotyypin kuten G12C, olisi herkempi pemetreksediin [22], [26], potilailla, joilla KRAS mutaatioita näytti huonompi hoitotulosten kuin pemetreksedin-pohjainen hoito verrattuna jossa ne, joilla KRAS tyyppisiä riippumatta KRAS genotyyppien. Lisäksi KRAS mutaatioita yleensä liittyä huono hoitotuloksia gemsitabiiniannokseen kemoterapiaan. Yleinen huono hoitotuloksia KRAS mutaatio ryhmä solunsalpaajahoitojen näytti johtuvan negatiivisen ennusteen arvioinnissa sijaan negatiivinen ennustearvo KRAS mutaatioiden tiettyjen hoito.

Oletetaan, että eri KRAS mutaatiot voivat on eri epidemiologista tietoa, herkkyys kemoterapia, ja selviytyminen tuloksia. Yhdenmukainen aiemman raportin [27], G12D genotyyppi oli yleinen tupakoimattomia verrattuna muihin genotyyppejä esillä olevassa tutkimuksessa. Vaikka potilailla, joilla KRAS genotyypit kuten G12V tai G12C raportoitu olevan heikko selviytymisen lopputuloksesta G12D aiemmissa tutkimuksissa [28], [29], selviytyminen tulokset eivät eronneet mukaan KRAS genotyyppejä tutkimuksessamme. Kuitenkin kliininen seuraus eri genotyyppiä on vaikea määrittää tässä tutkimuksessa johtuen pienestä näytteen koosta.

Tämä tutkimus on useita rajoituksia. Ensinnäkin, tämä retrospektiivinen tutkimus sisältyi kohortin jotka oli testattu KRAS ja EGFR mutaatioita kliinisessä käytännössä joka koostui enemmän naisia ​​ja tupakoimattomia. Vaikka tämä valinta bias tutkimuksen väestöstä voisi selittää suhteellisen alhainen KRAS mutaationopeutta meidän tietojen erotuksen todellisesta arvosta voi olla pieni, kun otetaan huomioon alhainen KRAS mutaationopeutta Aasian väestöstä [8]. Toiseksi tarkistetaan solunsalpaajahoitojen joka annettiin kuin ensimmäisen, toisen ja kolmannen linjan hoito. Tämän seurauksena oli mahdollista, että hoitotuloksiin jälkeen eri hoito voi vaikuttaa linjat kemoterapiaa. Kuitenkin, vaikka se analysoitiin jokaisen rivin kemoterapiaa, suhde hoitotuloksiin ja KRAS-mutaatio asema ei muuttunut, kuten on esitetty taulukossa 3. Siksi emme epäillä heterogeenisyys kemoterapiaa linjat ollut vaikutuksia analyysiin ennakoivan roolia KRAS mutaatioita.

Tässä tutkimuksessa tunnistettiin KRAS mutaatioita itsenäisenä prognostinen markkeri vaan sillä on rajallinen rooli ennustettaessa Hoitotuloksista jälkeen EGFR-TKI tai solunsalpaajahoidosta. Perustuen havaintojemme potilailla, joilla KRAS mutantti NSCLC voidaan luokitella tiettyyn ryhmään katsotaan olevan huono ennuste ilman merkittäviä tuloksia mihinkään kemoterapiakäytäntöä. Vaikka sitä ei ole vielä osoittautunut kliinisesti, kehitys aineet estävän KRAS polku on jatkettu aktiivisesti [30] – [32]. Lisätoimia tarvitaan kiireesti parantaa kliinisiä tuloksia potilailla, joilla on KRAS mutantti NSCLC.

tukeminen Information

Kuva S1.

Kokonaiselossaoloaika jonka KRAS mutaatiostatus potilailla, joilla adenokarsinooma (a) ja okasolusyöpä (b). Ero eloonjääminen oli merkittävä potilailla, joilla adenokarsinooma, toisaalta, se ei ollut merkittävä potilailla, joilla on levyepiteelikarsinooma.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0064816.s001

(TIF) B