Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli arvioida turvallisuutta, siedettävyyttä ja farmakokinetiikkaa yhdistelmä suun vinorelbiinin kanssa erlotinibin käyttäen tavanomaista (CSV) ja metronomisella (MSV) annostusaikatauluissa potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Methods

Tämä oli avoin, usean annoksensuurentamistutkimuksessa faasin I tutkimuksessa. Vaihtuvaa 3 + 3 vaihe Suunnittelen käytettiin, jotta jokainen aikataulun ilmoittautua kolme potilasta peräkkäin kullakin annostasolla. Kolmekymmentä potilaalla on vaiheen III B /IV ei hoidettiin nousevia annoksia suun vinorelbiinin alkaen 40 mg /m

2 päivänä 1 ja 8 CSV ryhmässä (N = 16) ja 100 mg /viikko MSV ryhmässä (N = 14). Erlotinibi annettiin suun kautta päivittäin.

Tulokset

Suurin siedetty annos oli vinorelbiini 80 mg /m

2 erlotinibin 100 mg CSV ryhmässä ja vinorelbiini 120 mg /viikko erlotinibin 100 mg MSV ryhmässä. Asteen 3/4 toksisuutta neutropeniaa (N = 2; 13%) ja hyponatremian (N = 1, 6%) CSV ryhmässä, ja neutropenia (N = 5; 36%) kun MSV ryhmässä. Tavoite vaste saavutettiin 38% ja 29% CSV ja MSV potilaista. Vinorelbiini samanaikainen anto ei vaikuttanut farmakokinetiikkaan erlotinibin ja OSI-420 ensimmäisestä annoksesta. Kuitenkin vakaassa tilassa, huomattavasti korkeampi C

max, suurempi C

min ja alemman CL /F erlotinibin havaittiin yhä annostasoilla vinorelbiinin CSV ryhmässä. Merkittävästi suurempia vakaan tilan C

min, C

avg ja AUC

ss erlotinibin havaittiin yhä annostasoilla vinorelbiinin vuonna MSV ryhmässä.

Johtopäätökset

yhdistelmä suun vinorelbiinin erlotinibin on toteutettavissa ja siedettävä sekä CSV ja MSV ryhmiä.

Trial rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT00702182

Citation: Sutiman N, Zhang Z, Tan EH, Ang MK, Tan S-WD, Toh CK, et al. (2016) I vaihe Tutkimus Oral Vinorelbiini yhdistelmähoidossa Erlotinibi in Advanced ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) kahdella eri aikataulut. PLoS ONE 11 (5): e0154316. doi: 10,1371 /journal.pone.0154316

Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, ESPANJA

vastaanotettu: 18 marraskuu 2015; Hyväksytty: 12 huhtikuu 2016; Julkaistu: 02 toukokuu 2016

Copyright: © 2016 Sutiman et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Medical Research Council (NMRC) CSA 040/2012 ja NMRC /1231/2009. NS, ZZ ja BC työskentelee Singapore Health Services Pte Ltd: n erityiset roolit Näiden kirjoittajien kuvataan Kirjoittaja maksut osiossa. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: NS, ZZ ja BC työskentelee Singapore Health Services Pte Ltd: Tämä ei ei vaikuta tekijöiden noudattaminen Plos politiikkaa tietojen ja materiaalien jakamiseen. Tekijät TEH, AMK, DTSW, TCK, NQS ja WTL ole kilpailevia intressejä julistaa.

Johdanto

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on yksi yleisimmistä syistä syöpään kuolleisuus kaikkialla maailmassa. Useimmat potilaat diagnosoidaan myöhemmissä vaiheissa, joille mediaanielossaolosta kanssa oireenmukaista hoitoa on noin 3-6 kuukautta [1]. Ensilinjan systeemistä hoitoa potilaille, joilla on kehittynyt NSCLC koostuu platinapohjaisen doublet kemoterapian selviytymisen etu, joka on saavuttanut tasannevaiheen noin 10 kuukautta [2], [3], ja vastausprosentti oli vain noin 10% Pelastuspakkauksen asetukset [4], [5].

Vinorelbiini on puolisynteettinen alkaloidi, joka kykenee sen syöpälääkkeen vaikutuksia estämällä kokoonpanoon mikrotubulusten aikana metafaasivaiheeseen jakautuvissa soluissa. Tällä hetkellä vinorelbiini hyväksytään joko yksin tai yhdessä sisplatiinin inoperaabelin, kehittyneet NSCLC. Saatavuus suun vinorelbiinin on parantanut mukavuutta sen hallinnon. Vinorelbiini 60 mg /m

2 ja 80 mg /m

2 suun kautta on osoitettu tuottavan samat lääkealtistuksen 25 mg /m

2 ja 30 mg /m

2 laskimoon vinorelbiinin vastaavasti [6]. Kuitenkin vinorelbiini yksinään tai yhdistelmänä sisplatiinin kanssa vain vähän eloonjäämistä, ja tehokkaampaa hoitoa lähestymistapoja selvästi tarvitaan edenneen NSCLC [7], [8].

käyttö epidermaalisen kasvutekijän reseptori ( EGFR) tyrosiinikinaasin estäjä (TKI), kuten erlotinibi ja gefitinibin, hoidossa kehittyneiden NSCLC on osoitettu merkittävästi parantaa selviytymistä, erityisesti potilailla, joilla

EGFR

-activating mutaatioita, jotka ovat yleisempiä potilailla Asian ethnicity [9]. Lisäaineen tai supra-additiivinen vaikutus on osoitettu pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) solulinjat samanaikaisesti hoidettu vinorelbiini ja EGFR-TKI [10]. Käyttö vinorelbiinin yhdistelmänä EGFR-TKI nimenomaan gefitinibille [11], [12] on raportoitu, mutta nämä yhdistelmät rajoitti merkittävästi myelosuppressiota. Optimaalinen ajoitus kemoterapiahoitojen on osoitettu olevan erittäin kriittinen maksimoimaan kliinistä tehoa ja minimoida myrkyllisyyttä.

Metronomic terapia on uusi annostelu strategiaa, jossa usein anto pieniä annoksia kemoterapiaa yli pitkiä aikoja, ja on on osoitettu vaikuttavan pyöräily endoteelisolujen ja estää kasvaimen angiogeneesiä sekä apoptoosin [13], vaikka erittäin vastustuskykyinen kasvainten [14]. Pieniannoksisen metronomisella ajoittaminen kemoterapeuttisten aineiden on myös osoitettu parantavan toksisuusprofiilit verrattuna perinteisiin annostelua hitaamman annokseen [15].

Vinorelbiini käsittely etiketti on tyypillisesti annetaan päivinä 1 ja 8 21 päivän ajan. Jatkuva antaminen metronomisella suun Vinorelbiinin pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, annettiin kolmesti viikossa, on osoitettu olevan toteutettavissa ja hyvin siedetty jopa annoksina 150 mg viikossa [16-19]. Vaikka useat vaiheen I tutkimukset ovat viime aikoina määritelty suurin siedetty annos (MTD) ja turvallisuus metronomisella vinorelbiinia yksittäisenä aineena tai yhdessä muiden kemoterapia, kun potilaalla on pitkälle edenneitä syöpiä [16-19], metronomisella vinorelbiinin yhdistettynä erlotinibin ei ole tutkittu.

Näin ollen ensisijaisena tavoitteena oli arvioida turvallisuutta ja siedettävyyttä yhdistää suun vinorelbiinin ja erlotinibin kahdella eri aikataulut: tavanomainen aikataulu suun vinorelbiinin (CSV) annetaan päivinä 1 ja 8 joka 21. päivä plus päivittäin erlotinibin ja metronomisella aikataulu suun vinorelbiinin (MSV) annettiin kolmesti viikossa plus päivittäin erlotinibi. Objektiivisen hoitovasteen yhdistää suun vinorelbiinin ja erlotinibin annostella käyttämällä kahta aikataulut arvioitiin myös. Toissijaisena tavoitteena oli valottaa Farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia näiden kahden lääkkeen molemmissa hoito-ohjelmat.

Materiaalit ja menetelmät

Protokolla tälle kokeelle sekä tukee Trend tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot ( S1 pöytäkirja ja S1 TREND tarkistuslista).

-hyväksymiskriteerit

Potilaat ikä on yli 21 vuoteen histologisesti tai sytologisesti todistettu vaihe IIIB /IV leikkaushoitoon tai metastasoitunut NSCLC, jotka olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä linjaa kemoterapian olivat oikeutettuja. Muita keskeisiä sisällyttämiskriteerit mukana Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka 2, elinajanodote vähintään 3 kuukautta ja elimen normaalia ja luuytimen toiminta. Ennen kemoterapiaa (≥ 4 viikkoa ennen, ≥ 6 viikkoa, jos hoito sisältyvät BCNU tai mitomysiini C) tai sädehoitoa (≥ 4 viikkoa ennen) olivat hyväksyttäviä. Potilaat suljettiin pois, jos he olivat aiemmin saaneet vinorelbiini tai suun kautta EGFR-TKI, saivat muita tutkimuslääkkeen aineita, oli etenevä aivojen etäpesäkkeitä tai merkittävää malabsorptiosyndrooma vaikuttavat ruoansulatuskanavan toiminto, hallitsematon samanaikaisia ​​sairauksia mukaan lukien sepsis, rytmihäiriöt, vakavat ei-parantava haava , haavauma, luunmurtuma; historia elimen siirteen, verenvuoto diasthesis tai hyytymishäiriö ja raskaana tai imetät. Kaikki potilaat hoidetaan samanaikaisesti lääkkeitä, joiden tiedetään indusoivan tai estävän sytokromi P450 (CYP) 3A4, CYP1A1, CYP1A2 myös ulkopuolelle. Yksityiskohtainen historia, mukaan lukien demografiset, otettiin perustasolla. Kaikki yksittäisille osallistujille tarjotaan kirjallinen lupa osallistua tutkimukseen. Tutkimuksen hyväksyi eettisen tarkastelun komitea National Cancer Centre Singapore (IRB Viite: 2007/430 /B). ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00702182.

Tutkimusasetelma

Tämä oli avoin, yhden keskuksen, useita annoksensuurentamistutkimuksessa vaiheen I tutkimus National Cancer Center, Singapore, kuten on kuvattu että CONSORT vuokaaviossa (kuvio 1). Suun vinorelbiini aloitettiin mukaan 2 eri aikataulut: tavanomainen aikataulu vinorelbiini (CSV) ja metronomisella aikataulu vinorelbiini (MSV) (taulukko 1) kaksi päivää ennen aloittamista erlotinibi. Standardi ”3 + 3” -sääntöä on käytetty annoksen suurentamista. Kolme potilasta hoidettiin per kohortti. Vuorotteleva vaihe I suunnittelu käytettiin, kukin aikataulu kertyvät peräkkäin kullakin annostasolla. Syklin 1, erlotinibi aloitettiin 2 päivää sen jälkeen vinorelbiini 100 mg vuorokaudessa. Escalation erlotinibin oli 150 mg sallittiin jos taso 5 suullinen vinorelbiini päästiin ilman annosta rajoittavaa toksisuutta (DLT) on havaittu erlotinibin 100 mg vuorokaudessa jokaisessa aikataulussa (taulukko 1). Tämä muotoilu mahdollisti nopeutettua suoriteperusteisen vaarantamatta turvallisuutta. CSV käsivarsi, vinorelbiini annettiin päivänä 1 ja päivänä 8 jokaisen syklin. Vuonna MSV varsi, vinorelbiini annettiin päivänä 1, 3, 5 joka viikko jokaisen syklin (taulukko 1). Jokainen sykli kesti 21 päivää, jossa on ikkuna 7 päivän ajan.

Hematologinen DLT määriteltiin 4. asteen neutropenian kestävät yli 7 päivää kestävissä neutropeninen kuume, 4. asteen anemiaa tai arvosana 3- 4 trombosytopeniaa esiintyy ensimmäisen syklin aikana hoidon. Muut kuin hematologiset DLT määriteltiin sellainen asteen 3 tai 4 ei-hematologinen toksisuus ilmaantuvat ensimmäisen jakson hoidon. Jokainen toksisuudet aiheuttaen yhteensä 14 päivän viiveellä seuraavan annoksen koettiin myös DLTS. Ei sisäistä potilaiden annoksen suurentaminen sallittiin. Suurin siedetty annos (MTD) oli määritellään annokseksi taso, jolla enintään yksi potilas DLT ainakin kuusi potilasta hoidettu tällä annoksella.

Disease Evaluation and Response Arviointi

Kasvaimen vastemittausten määritettiin tietokonetomografia (CT) arviointi määritettiin perustasolla ja joka 2 sykliä. Vaikka ei ole ensisijainen päätepiste Tämän tutkimuksen potilaat, joilla on mitattavissa oleva tauti arvioitiin käyttäen Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) kriteerit. Paras kokonaisvaste määriteltiin paras vastaus tallennettu hoidon aloittamisesta taudin etenemiseen asti /uusiutumisen.

Safety Assessment

toksisuusa luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria of Haitallisia Tapahtumat versio 3.0. Toksisuutta katsottiin liittyvän tutkimuksen huumeita, elleivät ne johtuivat joko taustalla syövän etenemiseen, samanaikainen sairaus, tai samanaikainen lääkitys. Arviointi myrkyllisyydestä suoritettiin lähtötasolla, 2 viikon välein hoidon aikana ja 30 päivää viimeisen annoksen tutkimuksessa lääkkeitä, jonka jälkeen vain vakavat haittatapahtumat katsotaan kausaalinen Tutkimuksen huumeiden raportoitu. Jos potilaalla koki DLT annettiin jatkua hoidon yksi taso annoksen pienentämisen jos myrkyllisyys ratkaistaan ​​14 päivän kuluessa. Jos tämä potilas koki DLT on alennettu annostasolla, tutkimus hoito lopetettiin kyseisellä potilaalla. Lisäksi jos esiintyminen kliinisesti merkittävää toksisuutta katsottiin liittyvän joko vinorelbiini tai erlotinibin, että tutkimus lääke voidaan lopettaa ottaen potilasturvallisuuden ja potilaan annettiin jäädä tutkimukseen mukaan ainoana lääkkeenä hoitoa.

Farmakokinetiikka Analyysi

Verinäytteet (3 ml) kerättiin 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 ja 48 tunnin kuluttua alkuperäisestä vinorelbiinin annos päivänä 1 . Erlotinibi vasta alkoi Päivä 3 sallimaan PK profilointiin vinorelbiinin yksin. Verinäytteet kerättiin myös, että PK-analyysi erlotinibin 3. päivänä 0 (ennen annosta), 1, 2, 4, 6, 8, ja 24 tunnin ajan. Vakaan tilan otettiin verinäytteet sekä huumeiden ja erlotinibin metaboliitti, OSI-420 päivänä 10 on seuraavalla ajankohtina: 0 (ennen annosta), 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, ja 24 tuntia. Plasma kerättiin välittömästi verestä ja säilytetään -80 ° C: ssa, kunnes Bioanalysis.

Plasman vinorelbiinin kvantitoitiin käyttäen modifioitua herkkä nestekromatografia tandem-massaspektrometrialla menetelmä aiemmin raportoitu [20]. Lyhyesti, menetelmä mukana proteiinien poisto plasmanäytteiden kanssa etanolin ja asetonitriiliä, jonka jälkeen nestekromatografialla kytketty elektronisuihkurajapinnalla on tandem-massaspektrometrialla on positiivinen toiminto havaitsemiseen. Alempi määritysrajan oli 250 pg /ml vinorelbiinin. Kalibrointikäyrä oli lineaarinen pitoisuusalueella 0,5-200 ng /ml vinorelbiinin. Within-day ja välillä päivän variaatiokertoimet olivat alle 15% vinorelbiini.

plasmakonsentraatiot erlotinibin ja sen tärkein aineenvaihduntatuote, desmetyyli erlotinibi (OSI-420), myös kvantitoitiin käyttäen nestekromatografiaa tandem massaspektrometria menetelmällä. Lyhyesti, menetelmä mukana neste-neste-uutto 50 ui plasmaa näytteet etyyliasetaatin ja n-heksaanin (8/2, v /v) ja sen jälkeen nestekromatografialla kytketty elektronisuihkurajapinnalla on tandem-massaspektrometrialla on positiivinen toiminto tunnistus. Kromatografinen erotus suoritettiin käyttäen C18-kolonnia (100 mm x 4,6 mm: n sisäläpimitta, 5 um Thermo Hypurity C18, Thermo tieteellinen, USA), jossa on liikkuva faasi, joka koostuu 2 mM ammoniumasetaattia: metanoli (20:80, v /v). Alempi määritysrajan varten erlotinibin ja OSI-420 olivat 10,4 ja 2,3 ng /ml, vastaavasti. Kalibrointikäyrä oli lineaarinen pitoisuusalueella +10,4-+2510,8 ng /ml erlotinibin ja 2,3-+562,5 ng /ml desmetyylin erlotinibi. Within-day ja välillä päivän variaatiokertoimet olivat molemmat alle 15%. PK parametrit laskettiin ei-analyysillä lineaarisen puolisuunnikkaan menetelmällä käyttäen WinNonlin versio 6.3 (Pharsight Corp, Tripos, LP).

Tilastollinen analyysi

Yksisuuntainen ANOVA sovellettiin vertailla PK parametrien eri annosryhmien vinorelbiinin kanssa Graphpad Prism 6 (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA). Yleinen eloonjääminen ja ilman taudin etenemistä CSV ja MSV ryhmät arvioitiin käyttämällä Graphpad Prism 6.

P

arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Tiedot potilaista

Kolmekymmentä potilasta rekrytoitiin välillä huhtikuussa 2008, ja maaliskuussa 2011 joista 16 rekrytoitiin osaksi CSV käsivarteen ja 14 rekrytoitiin osaksi MSV käsivarteen. Potilaiden ominaisuudet on lueteltu taulukossa 2. Potilaiden demografiset suhteen iän, sukupuolen ja etnisen taustan jakautuminen näiden kahden ryhmän välillä olivat vertailukelpoisia. CSV varsi (N = 16), vain 1 potilaalla oli ECOG 0 ja loput 15 potilaalla oli ECOG 1. Suurin osa potilaista (N = 11; 69%) oli adenokarsinooma, ja loput ottaa okasolusyöpä histologia (N = 3, 19%) tai muita histologisia alatyyppejä NSCLC (N = 2; 12%). Puolet potilaista (N = 8; 50%) oli saanut aikaisemmin sädehoitoa. Kaikilla potilailla oli vähintään yksi aikaisempi rivi kemoterapiaa. Useimmat potilaat (N = 10; 63%) oli koskaan tupakoineet.

MSV käsivarsi, 2 14 potilasta (N = 2; 14%) oli ECOG 0 ja loput 12 potilaalla oli ECOG 1. Useimmat potilaat (N = 8; 57%) oli adenokarsinooma, kun taas 21% (N = 3) kukin oli levyepiteelikarsinooma tai muita NSCLC. Vain 43% (N = 6) potilaista oli saanut aikaisemmin sädehoitoa, mutta samanlainen CSV käsivarteen, kaikki potilaat olivat saaneet aiemmin vähintään yhtä rivi kemoterapiaa, jossa suurin osa (n = 8; 57%), jotka ovat saaneet 2 tai useamman aikaisemman linjat. Samanlainen CSV käsivarteen, useimmat potilaat (N = 10; 71%) vuonna MSV varsi ei koskaan tupakoineet.

Annoksen nostaminen ja toksisuusa

CSV käsivarsi, emme kohdanneet mitään DLTS hoidetuilla potilailla annoksilla 1 5. Yksi potilaalle annostasolla 4 otettiin arvosanalla 3 neutropenia, hengenahdistus ja oksentelua, mutta tämä tapahtui sen jälkeen, kun 4 sykliä ja ei luokiteltu DLT. Yksi potilas myöhemmin palvelukseen ja käsiteltiin vinorelbiinin 80 mg /m

2 päivinä 1 ja 8 joka 21. päivä plus päivittäin erlotinibi 150 mg. Tämä potilas oli todettu sisältävän 4. asteen hyponatremian päivänä 8 syklin 1. Hoito keskeytettiin ja potilas myöhemmin oli lähtenyt yksipuolinen keuhko romahtaa liity tutkimukseen huumeiden kuukauden kuluttua päätöslauselman hyponatremia ja periytyneet sairauteen liittyvien komplikaatioiden jälkeen sykli 1. Ei muita potilasta rekrytoitiin tällä annoksella, koska käyttöönoton rutiinia

EGFR

mutaatio profiloinnin ja ensilinjan hoitoon potilailla

EGFR

muuntunut tautia jatkaminen oli rekrytointi kestämätön.

MSV käsivarsi, kolme potilasta hoidettiin ilman DLTS annostuksella 1. Yksi potilas annostuksella 1 oli 3. asteen neutropenia, jotka eivät esiinny sykli 1 hoidon ja siten ei luokiteltu DLT. Annostusta 2, neljä potilasta saivat ensin ilman DLTS ja suoriteperusteinen eteni annoksen tasolle 3. Neljä potilasta hoidettiin annoksella 3. Ensimmäinen potilas oli asteen 4 neutropenian kanssa sepsis mutta tämä tapahtui sen jälkeen, kun sykli 2 ja ollut luokiteltu kuten DLT. Toinen potilas otettiin varten 4. asteen neutropenian ja kehitetään kuumeista neutropeenisten episodi vaativat granulosyyttipesäkkeitä stimuloiva tekijä, joka pidettiin DLT. Kolmas potilas palvelukseen oli 3. asteen neutropenia kuumeeseen päivänä 15 jakson 2 hoidon ja näin ollen ei pidetty DLT. Seuraava Potilas ilmoittautunut otettiin varten 4. asteen kuumeinen neutropenia päivänä 15 syklin 1, eli kaksi neljästä potilaiden kirjoittautui annostasolla 3 oli DLTS. Kolme uutta potilasta otettiin annostuksella 2. Ei DLTS tapahtunut ja siten MTD vinorelbiinin yhdistettynä erlotinibin MSV käsivarteen perustettiin vinorelbiini 120 mg viikossa ja erlotinibin 100 mg päivittäin 21 päivän ajan.

taulukossa 3 luetellaan kaikki haittatapahtumat, jotka ainakin mahdollisesti liittyvät joko vinorelbiini tai erlotinibin kaikissa hoitojaksoa. Toksisuudet olivat yleensä lieviä ja useimmin havaittu haittatapahtumien olivat Ihohaitat [kuiva iho, 100% (CSV), 93% (MSV); ihottuma, 94% (CSV), 86% (MSV); kutina, 88% (CSV), 86% (MSV)]. Aknetyyppinen ihottuma, joka on yleinen haittavaikutus erlotinibin, oli yhteisen mutta yksikään ei ollut edellä grade 2. Mahalaukun toksisuuksia olivat myös yleisiä, arvosanalla 1-2 ripulia esiintyi 63% ja 79%: lla potilaista CSV ja MSV haarassa . Hematologinen toksisuus koostui vain neutropenian CSV käsivarteen, jossa on kaksi potilasta (13%) Asteen 3 neutropeniaa.

Sen sijaan asteen 3-4 neutropeniaa esiintyi useammin MSV varsi (36% ). Niistä viisi potilasta, joilla oli asteen 3-4 neutropenia, neljä potilasta (29%) oli kuumeinen neutropenia. Erityisesti kaikki neljä näistä potilaista sai suurimman annetun vinorelbiinin annos 140 mg viikossa. Muut hematologista toksisuutta in MSV käsivarteen koostui grade 1-2 anemia, joka esiintyi kahdella potilaalla (14%), ja luokan 2 infektio normaali neutrofiilien absoluuttinen määrä, joka esiintyi yhdellä potilaalla (7%). Neuropatia ja kynsivallintulehdus olivat yleisiä sekä CSV ja MSV aseita, mutta kaikki jaksot olivat grade 1 2. Väsymys oli yleinen myös molemmat kädet, mutta vain yksi potilas (7%) vuonna MSV käsivarteen oli 3. asteen väsymys. Ei ollut hoitoon liittyviä kuolemantapauksia on raportoitu kummassakaan käsivarteen. S1 Taulukko ja S2 Taulukko listan kaikista toksisuuksia annostasot molemmissa hoitoryhmissä.

Tehoa

Vaikka tässä tutkimuksessa ei oltu arviointiin syöpälääkkeen tehoa, kaikki 30 potilasta olivat parhaansa objektiivinen vaste arvioitiin hoidon päättyessä (taulukko 4). Kaikkiaan 6 potilasta (37,5%) CSV käsivarteen oli osittainen vaste. Kahdeksan potilasta (50%) oli stabiili tauti ja 2 potilaalla (12,5%) eteni. Vuonna MSV varsi, 4 potilasta (28,6%) oli osittainen vaste ja 5 potilasta (35,7%) oli stabiili tauti taas toinen 5 potilasta (35,7%) eteni.

Farmakokinetiikka

vinorelbiinin farmakokinetiikkaa, erlotinibin, ja OSI-420 tutkittiin alkuvaiheen jälkeen annoksen sekä vakaassa tilassa kaikilla potilailla rekrytoitiin CSV (N = 16) ja MSV (N = 14) ryhmät (kuviot 2-4). PK parametrit ensimmäisen annoksen jälkeen vinorelbiinin sekä vakaassa tilassa CSV ja MSV ryhmien laskettiin. PK parametrit laskettiin myös erlotinibin ja sen metaboliitin OSI-420 kuluttua ensimmäisestä annoksesta erlotinibin 3. päivänä ja sen vakaassa tilassa sekä CSV ja MSV ryhmiä.

Plasman pitoisuus-aika käyrät vinorelbiinin (A) päivänä 1, kun oraalinen aloitusannos CSV aikataulu, (B) Päivä 10 vakaassa tilassa suun kautta annoksena CSV aikataulu, (C) päivänä 1 jälkeen oraalisen aloitusannoksen kanssa MSV aikataulun, ja (D) Day 10 tasaisella suun kautta annoksen kanssa MSV aikataulussa.

plasman pitoisuus-aika käyrät erlotinibin (A) Päivä 3 jälkeen oraalisen aloitusannoksen kanssa CSV annostuksella vinorelbiinin, (B) päivä 10 tasaisella suun kautta annoksella CSV annostuksella vinorelbiinin, (C) 3. päivänä kuluttua oraalisen aloitusannoksen kanssa MSV annostuksella vinorelbiinin ja (D) päivänä 10 tasaisella suun kautta annoksen kanssa MSV annostusvaihtoehto vinorelbiinin.

plasman pitoisuus-aika käyrät OSI-420 (A) Päivä 3 jälkeen oraalisen aloitusannoksen kanssa CSV annostuksella vinorelbiinin, (B) Päivä 10 tasaisella jälkeen suun kautta otetun annoksen kanssa CSV annostuksella vinorelbiinin, (C) 3. päivänä kuluttua oraalisen aloitusannoksen kanssa MSV annostuksella vinorelbiinin ja (D) Päivä 10 tasaisella suun kautta annoksen kanssa MSV annostuksella vinorelbiinin.

jälkeen ensimmäisen annoksen erlotinibin, altistuminen erlotinibille suhteen C

max ja AUC

tau ollut merkitsevää eroa potilailla, jotka saivat eri annostasoilla vinorelbiinin kummassakaan CSV eikä MSV ryhmät (

P

0,05). Mielenkiintoista kyllä, vakaassa tilassa, merkittäviä eroja havaittu C

max (

P

= 0,03), C

min (

P

= 0,01), CL /F (

P

= 0,02), ja Kertymiskerroin (

P

= 0,02) erlotinibin eri annostasoilla vinorelbiinin CSV ryhmässä. Erityisesti meidän havaitun kehityksen korkeampien C

max, suurempi C

min ja alemman CL /F erlotinibin yhä annostasoja vinorelbiinin. Samoin merkittäviä eroja havaittiin PK parametreihin erlotinibin (C

min, C

avg, ja AUC

ss kanssa

P

-arvot 0,05, 0,04, ja 0,04, vastaavasti ) eri annostasoilla vinorelbiinin on MSV ryhmässä. Vastaavasti MSV ryhmä, suuntaukset kohti korkeampia C

min, C

avg ja AUC

ss havaittiin yhä annostasoja vinorelbiinin.

PK parametrit OSI-420, C

max ja AUC

tau, ensimmäisen annoksen jälkeen erlotinibin olivat samanlaisia ​​kaikilla vinorelbiinin annostasoilla sekä CSV ja MSV ryhmät (

P

0,05). Tasaisella, ainoastaan ​​C

min (

P

= 0,03) ja Kertymiskerroin (

P

= 0,01) OSI-420 osoitti tilastollisesti merkitsevää eroa eri annosten vinorelbiinin kanssa CSV annostusohjeita mutta ei MSV hoito.

Post hoc testit seuraavista yksisuuntainen ANOVA käytettiin tehdä useita vertailuja kunkin annoksen ryhmässä ja joka toinen annos ryhmä. Tasaisella erlotinibin, C

max, C

min, C

avg, AUC

ss, Kertymiskerroin, ja CL /F erlotinibin olivat merkittävästi erilaiset potilailla, jotka saivat 40 mg /m

2 ja 70 mg /m

2 CSV ryhmässä. Sillä OSI-420 tasaisella, Kertymiskerroin eroaa huomattavasti toisistaan ​​40 ja 70 mg /m

2 CSV ryhmiä. C

max erlotinibin tasaisella oli merkitsevästi erilainen potilailla, jotka saivat 40 ja 80 mg /m

2 CSV ryhmässä. C

min, C

avg, ja AUC

ss erlotinibin tasaisella olivat merkitsevää eroa potilailla, jotka saivat 120 mg /viikko ja 140 mg /viikko MSV ryhmässä.

keskustelu

Tämä tutkimus on osoittanut, että yhdistelmä erlotinibin ja suun vinorelbiini annettiin sekä CSV ja MSV aikatauluja on toteutettavissa ja siedettävä potilailla, joilla on edennyt NSCLC jotka olivat aiemmin epäonnistuneet tavanomaisen kemoterapian. Mtds olivat vinorelbiinin 80 mg /m

2 päivänä 1 ja päivänä 8 erlotinibin 100 mg /vrk 21 vuorokauden välein CSV ryhmässä ja vinorelbiinin 40 mg päivinä 1, 3 ja 5 viikoittain (120 mg /viikko) kanssa erlotinibin 100 mg /vrk 21 päivän välein on MSV ryhmässä. Turvallisuusprofiili yhdistelmän oli sopusoinnussa jokaisen yksittäisen lääkeaineen, ilman odottamattomia havaittuja toksisia tutkimuksen aikana.

Yhdistelmä erlotinibin ja vinorelbiinin laskimoon tavanomaisella tavalla on aiemmin tutkittu toisen vaiheen I tutkimus Davies et al. [21]. He raportoivat MTD vinorelbiinin 25 mg /m

2 annettiin suonensisäisesti päivinä 1 ja 8 erlotinibin 100 mg /vrk 21 vuorokauden välein [21]. Toisin kuin esiintyvyys on alhainen hoitojaksojen alkuperäisestä havaittiin CSV ryhmässä tutkimuksessamme, tutkijat totesi korkea asteiden 3/4 neutropeniaa (50%) ja kuumeinen neutropenia (25%), joka saaneiden potilaiden laskimoon vinorelbiinin 25 mg /m

2 erlotinibin 150 mg. Syy tällaiseen ero on epäselvä, vaikka se voi johtua osittain siitä, että tuomalla potilaat, joilla heikommasta asema tutkimuksessa Davies et al., Jossa on 25% otettiin potilaita, joilla on tehokkuustilana 80.

lisäksi sekä vinorelbiini ja erlotinibin ovat CYP3A4: n substraatteja. Vaikka erlotinibi ei yleensä aiheuta hematologisia haittavaikutuksia, on mahdollista, että erlotinibin korkeammalla annoksella 150 mg voi nostaa systeemistä altistusta vinorelbiinin verrattuna erlotinibille alemmilla 100 mg, mikä voi selittää yleisyys luuydintoksisuuden vuonna tutkimus Davies et al. [21]. Valitettavasti, koska vain 1 potilaalla CSV saaneessa ryhmässä 80 mg /m

2 vinorelbiini ja 150 mg erlotinibin rekrytoitiin ja yksikään potilaista MSV ryhmä sai 150 mg erlotinibia, tämä ei tue farmakokinetiikkaa havainnot tässä tutkimuksessa.

Useat tutkimukset ovat tutkineet turvallisuutta ja siedettävyyttä metronomisella vinorelbiinia joko yksinään tai yhdessä muiden kemoterapeuttisten aineiden kanssa. Kuitenkin parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus tutkii yhdistelmä metronomisella suun vinorelbiinin kanssa erlotinibin pienisoluista keuhkosyöpää. Optimaalinen ajoitus ja annostelu kemoterapian on osoitettu olevan erittäin tärkeää sekä turvallisuuden kannalta ja tehosta. Tarkoituksenamme oli siis tutkia roolia yhdistelmän oraalisen Vinorelbiinin hallinnoidaan metronomisella tavalla erlotinibin potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Huomasimme, että metronomisella suullinen vinorelbiinin jopa annoksia 40 mg kolmesti viikossa (120 mg /viikko) erlotinibin 100 mg /vrk oli hyvin siedetty, eikä DLTS raportoitu.

Kuitenkin kaikki neljä potilasta, jotka saivat korkeampi vinorelbiinin annosta 140 mg /viikko erlotinibin 100 mg /vrk ilmeni asteen 3/4 neutropeninen kuume, joista kaksi pidettiin DLTS. Nämä löydökset olivat vastakkaiset kuin totesi Pallis et al. ja Briasoulis et al., joka kertoi, että suun kautta vinorelbiinin annettiin jopa 60 mg joka toinen päivä ja 50 mg kolmesti viikossa jokaisessa jaksossa vastaavasti leimasi hyväksyttävää toksisuutta [17], [22]. Lisäksi Pallis et ai. suoritti tutkimuksen saaneilla potilailla suun vinorelbiinin sisplatiiniin yhdistettynä, kun taas Briasoulis et al. toteutti tutkimuksen, jossa vinorelbiinia annettiin monoterapiana [17], [22]. Yksi mahdollinen selitys havaittu hematotoksisuus tällä annoksella (vinorelbiini 140 mg /viikko plus erlotinibin 100 mg /vrk) tutkimuksessamme mutta ei muut voivat johtua muuttunut vinorelbiinin farmakokinetiikkaa vakaassa tilassa, kun sitä annettiin yhdessä erlotinibin, molemmat joista ovat CYP3A4-substraatteja. Todellakin, altistuminen vinorelbiini syklissä 1 potilailla, joilla oli asteen 3/4 neutropeniaa osoitettiin olevan korkeampi kuin ne, jotka eivät ole kokeneet neutropeniatapauksia MSV ryhmässä. Tämä suuntaus jäi saavutti tilastollisen merkitsevyyden, mahdollisesti johtuen pienestä otoskoko tässä tutkimuksessa.

Vaikka samanaikainen vinorelbiinin joko CSV tai MSV annostusohjeita ei ollut merkittäviä vaikutuksia PK parametrit erlotinibin ja OSI-420 ensimmäisestä annoksesta, samanaikainen antaminen vinorelbiinin CSV ryhmässä vaikuttanut PK parametrit erlotinibin sekä metaboliitti, OSI-420 vakaassa tilassa. Samoin samanaikainen vinorelbiinin kanssa MSV annostusvaihtoehto vaikuttaa PK parametrien erlotinibin tasaisella. Kuitenkin, ei ollut merkittäviä eroja altistuksessa erlotinibille potilailla, joille kehittyi ripuli, joka on liittynyt suuri määrä ihmisiä altistuu erlotinibille, kuin niillä, jotka eivät kehittäneet ripulia.

Vaikka ei ole ensisijainen lopun piste, myös arvioitiin tehoa tämän lääkeyhdistelmän sekä CSV ja MSV ryhmiä. Mielenkiintoista, potilaat CSV ryhmä osoitti parempaa tuumorivaste kuin MSV ryhmässä. Vaikka se olisi ennenaikaista päätellä tulosten perusteella Pelkästään tämän tutkimuksen, koska rajalliset tiedot ja luonne vaiheen I tutkimuksissa, on mahdollista, että plasman huippupitoisuudet vinorelbiinin täytyy saavuttaa tietty terapeuttinen kynnysarvoja sen kasvaimen vastaisen toiminnan olevan tehokkaita, joita ei voida saavuttaa pieniannoksisen metronomisella annostelun. Kuitenkin mukaisesti rohkaisevia ilmoittamat tiedot muiden tutkijan syövän tehoa metronomisella Vinorelbiinin useiden syöpätyyppien [16], [17], [22], [23], yleinen vasteasteen MSV ryhmässä tässä tutkimuksessa oli 29%, jossa mediaani PFS 7,5 kuukauden mediaani 11,0 kuukautta. Nämä löydökset olivat verrattavissa Del Conte et al. jossa arvioitiin siedettävyyttä ja tehoa metronomisella vinorelbiinin monoterapian keuhkosyöpäpotilaita [24].