Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

ennustearvo tymidylaattisynteesin (TYMS) ja herkkyys pemetreksedille kemoterapiaan kehittyneiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla on kiistanalainen. Teimme meta-analyysi kaikista asiaan Julkaistujen tietojen arvioimiseksi yhdistys TYMS ilmaisun kanssa kliinisiä tuloksia Pemetreksedin perustuva hoito pitkälle NSCLC.

Potilaat ja menetelmät

Olemme suorittaneet sähköisen hakuja käyttäen PubMed, EMBASE, OVID ja Cochrane Library tietokantoja ja manuaalinen haku. Yhdistettiin kerroinsuhde (OR) varten hoitovaste ja riskisuhde (HR) yleisestä selviytymisen ja ilman taudin etenemistä laskettiin käyttäen ohjelmistoa Revman 5.0.

Tulokset

oli 11 tutkimukset (

n

= 798) tapasimme arviointikriteereitä. Vastausprosentti pemetreksedille perustuva hoito oli merkittävästi suurempi potilailla, joilla on alhainen /negatiivinen TYMS (OR = 2,96, 95% CI [1,81, 4,86]

P

0,0001). Potilaat, joilla on alhainen /negatiivinen TYMS jotka saivat pemetreksediin perustuva hoito oli pidempi elinaika ilman taudin etenemistä (HR 0,50, 95% CI [0,41, 0,61]

P

0,00001) ja kokonaiseloonjääminen (HR 0,41, 95 % CI [0,22, 0,78]

P

= 0,007) kuin ne, joilla on korkea /positiivinen TYMS.

Johtopäätökset

Low /negatiivinen TYMS ilmentyminen oli merkitsevästi yhteydessä korkeampaan vaste , pidempi mediaanielinajassa ja pidempään ilman taudin etenemistä pitkälle pienisoluista keuhkosyöpää saavien pemtrexed kemoterapiaan. Siksi TYMS voi olla mahdollinen ennustaja herkkyys pemtrexed kemoterapiaan kehittyneiden NSCLC. Laajamittainen prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa ovat edelleen perusteltuja.

Citation: Wang T, Chuan Pan C, Rui Yu J, Long Y, Hong Cai X, De Yin X, et al. (2013) välisestä assosiaatiosta TYMS Expression ja tehokkuus Pemetreksedi kemoterapian in Advanced Non-pienisoluinen keuhkosyöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (9): e74284. doi: 10,1371 /journal.pone.0074284

Editor: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Kanada

vastaanotettu: 16 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 30 heinäkuu 2013; Julkaistu 10 syyskuuta 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on arvioitu yleisin syöpä maailmassa jo useiden vuosikymmenten ajan [1-7]. Arviolta 1610000 ihmistä eri puolilla maailmaa oli diagnosoitu keuhkosyöpä jonka osuus on arviolta 1378400 kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuonna 2008 [1]. Noin 85% kaikista tapauksista ovat ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) diagnoosi ja vain 15% keuhkosyövässä havaitaan lokalisoitu vaiheessa [8]. Platina-pohjainen kaksinkertainen yhdistelmä kemoterapiaa pidetään vakiona ensilinjan hoitoon pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän, että koostuu yleensä platinayhdisteellä kolmannen sukupolven ainetta (paklitakseli, doketakseli, pemetreksedi, tai vinorebine) [9,10].

Pemetreksedi, monikohteisen antifolaatti solunsalpaajahoidosta ainetta, joka estää ainakin kolme tavoitetta entsyymien folaatti koulutusjakson (tymidylaattisyntaasin, dihydrofolaattireduktaasia ja glysinamidiribonukleotidi formyylitransferaasi), on hyväksytty standardi toisen linjan hoitona pitkälle ei-pienisoluisen keuhkosyövän [11 , 12]. Nämä entsyymit voivat toimia biomarkkereita ennustamiseen hoidon tehon pemetreksediä. Tuoreen in vitro tutkimuksessa mainitaan, että alas-säätely tymidylaattisynteesin (TYMS) geeni löytyi pemetreksediin herkkien keuhkosyövän solulinjat [13]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat raportoineet, että TYMS ilmentyminen kasvaimen kudosten merkittävästi liittyvät ennusteeseen potilailla, joilla on useita pahanlaatuisia kasvaimia, kuten mesotelioomaa, mahalaukun ja paksusuolen ja peräsuolen syövän [14-18].

pienisoluista keuhkosyöpää, TYMS ilme on tutkittu ennustaa selviytymisen sairastavien potilaiden kokoisen NSCLC [19,20]. Useat viimeaikaiset tutkimukset raportoitu, että matalan TYMS ilmentyminen liittyi parempi vaste ja /tai eloonjääminen hoidetuilla pemtrexed perustuva hoito NSCLC potilaiden [21-24]. Mutta jotkut muut tutkimukset eivät osoittaneet merkittävää yhdistyksen välillä TYMS ilmaisun ja tehokkuuden pemtredxed kemoterapian NSCLC [25,26]. Kuitenkin yhdistyksen välillä TYMS ilmaisun ja hoidon tehon pemetreksedin NSCLC on epäselvä. Kun otetaan huomioon ristiriitaiset tulokset tutkimuksista, meta-analyysi, jotta voidaan arvioida, onko tymidylaattisynteesin (TYMS) on ennakoiva biomarkkereiden tehoa Pemetreksedin perustuva hoito kehittyneiden NSCLC ja antaa enemmän vakuuttavaa näyttöä meidän kliinisessä käytännössä.

menetelmät ja potilaat

Haimme ja analysoidut tiedot julkaistujen tapaus-verrokki ja kohorttitutkimusten jossa herkkyys on pemetreksedin verrattiin välillä TYMS korkea /positiivinen ja TYMS alhainen /negatiivisilla potilailla. Yhdistetty kerroinsuhde (OR) varten hoitovaste ja riskisuhde (HR) mediaanielinajassa ja ilman taudin etenemistä ja niiden 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin.

Tutkimus Sisällyttämiskriteerit ja poisjättökriteerit

Only julkaistuissa tutkimuksissa otettiin mukaan riippumatta julkaisemisen päivämäärä ja tutkimuksen suunnittelu. Publishing kieli rajoitettiin Englanti. Tutkimuksen kohteena on oltava potilaille, joilla on patologisesti todistettu kehittynyt NSCLC sai pemetrxed sisältävät hoito-ohjelmat. TYMS ilmaisu olisi havaita immunohistokemia (IHC) tai reaaliaikainen käänteistranskriptaasi-PCR (RT-PCR). Tutkimuksessa, joka ei tarjoa ainakin yksi tulosten objektiivinen hoitovaste, eloonjäämismediaani tai elinaika ei oteta huomioon.

Tyypit Osallistujien

Meta-analyysissä mukana potilaita, joilla oli diagnosoitu kehittyneitä NSCLC vaiheen IIIA, IIIB tai IV. Potilaita, joilla tutkimuksessa oli ≥ 18-vuotiaita ja oli histologisesti tai sytologisesti vahvisti kehittyneen NSCLC sopii kemoterapiaa. Uusiutumisen potilaat sisällytetään myös. Sekä hoitamattomilla potilailla ja ne, jotka saivat aiemman hoidon (kuten leikkaus, sädehoito, kohde terapia tai kemoterapiaa) sisällytetään. Potilailla, jotka saivat samanaikaista sädehoitoa hyväksytä.

Haku Strategia

Kaksi tutkijat (T Wang, JR Yu) etsitään artikkelit itsenäisesti mukaisesti sisällyttämällä edellä mainitut kriteerit. Sähköinen haku suoritettiin tietokannasta PubMed, EMBASE, OVID ja Cochrane Library. Haimme artikkelit alkuvaiheesta toukokuuhun 2013. hakutermejä olivat (tymidylaattisynteesin OR TYMS OR TS) ja (ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai ei-pienisoluinen keuhkosyöpä) ja pemetreksediä ja kemoterapia, ja mikä tahansa yhdistelmä avainsanoja käytettiin sähköinen haku. Käsikirja etsintä sovellettiin viittaus sisältyi tutkimuksia. Olemme vain etsinyt artikkelit julkaistaan ​​Englanti.

Laadunarviointi

tutkimusten laatu arvioitiin käyttäen Newcastle-Ottawa Quality Assessment Scale kohorttitutkimuksiin. Tämä asteikko on kahdeksan erä väline, jonka ansiosta voidaan mitata potilasryhmää valinta, tutkimus vertailukelpoisuuden, seurannan ja tulosten kiinnostusta. Tulkinta skaalassa suoritetaan myöntämällä pisteitä, tai tähdet ”, laadukkaiden elementtejä. Tähdet lisätään sitten ylös ja käyttää verrattaessa tutkimuksen laatua kvantitatiivinen tavalla, joka suositteli Cochrane ei-satunnaistetut tutkimukset Methods työryhmässä [27]. Tutkimukset 5 tai enemmän tähtiä määritellään laadukkaita tutkimuksia ja sisällytetään. Laadun arviointi suoritettiin kaksi tutkijaa (T Wang ja LL Luo) itsenäisesti. Aineisto ratkaisi 2 ylimääräistä tutkijat (JR Yu ja XH Cai) mukaan alkuperäisartikkeleita jälkeen tiedon louhinta ja arviointiin. Erimielisyyttä on läsnä keskustella kaikissa tekijöille.

Data Extraction

Tavallinen tiedon louhinta muodossa on käytetty. Kaksi tutkijaa (T Wang, JR Yu) hakea tietoja kunkin tutkimuksen itsenäisesti. Jokainen riita ratkesi kautta keskustelua. Vain jos molemmat tutkijat hyväksyi tutkimuksen että se voitaisiin sisällyttää tähän meta-analyysiin. Ominaisuudet Tutkimuksen kuten tekijän nimen julkaisemiseen, etnisyys, tutkimuksen suunnittelu, otoskoko, ikä, sairauden vaiheessa, ECOG, TYMS tunnistusmenetelmä ja tulosten (vastaus pemetreksedille, kokonaiselinaika, elinaika ilman taudin etenemistä ja riskisuhde) olivat kaikki kirjattiin . Kun on ollut päällekkäin dataa tutkimuksia, me mukana tutkimuksessa raportoi suurin määrä potilaita ja jättää muut. Jos alkuperäinen riskisuhde ei raportoitu selviytymisen käyrät kokonaiselinaika ja aika taudin etenemiseen puretaan laskea riskisuhde menetelmien mukaisesti kuvannut Tierney vuonna 2007 [28].

Tilastollinen analyysi

ensisijainen loppupisteet olivat objektiivinen hoitovaste, elinaika ilman taudin etenemistä ja kokonaiselinaika. Yhdistyksen välinen TYMS ja vastausprosentti ilmaistiin kerroinsuhde (OR). Yhdistyksen välinen TYMS ja PFS tai OS ilmaistiin riskisuhde (HR). Tilastollinen heterogeenisyys välillä tutkimuksissa tutkittiin käyttäen sekä Cochrane Q tilastollinen (merkitsevä P 0,1) ja I

2 arvo. I

2 50% katsottiin edustavan merkittävää heterogeenisyyttä. Kiinteä-vaikutus mallia käytettiin, kun heterogeenisyys ei havaittu (

P

0,10); muuten, satunnainen-vaikutus mallilla. Kaikki tilastollinen analyysi suoritettiin Review manager 5,0 (https://www.cochrane.org). Yhdistetty OR ja sen 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin käyttäen Mantel-Haenszel kaava (kiinteä-vaikutus malli) tai Dersimonian-Laird kaava (random-vaikutus malli). Sillä määrällinen arviointi PFS ja OS tuloksia, HR käytettiin vaikutusten arvioimiseksi TYMS ilmentymisen PFS ja OS potilaista sai pemetreksediä kemoterapiaan. HR, varianssi, 95% CI, log (HR) ja se (log (HR)) tutkimusta varten poimittiin tai laskettu perustuen julkaistut tutkimukset menetelmien mukaisesti kuvannut Tierney vuonna 2007 [28]. Kaplan-Meier -käyrät luettiin Engauge Digitoijan versio 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/). Merkittävä kaksisuuntainen P-arvo vertailun määriteltiin

P

0,05. Tulokset kuvata metsäviljelmien, joka neliö edustaa kunkin tutkimuksen OR tai HR arvio. Yhdistetty OR tai HR symboloi kiinteä timantti alareunassa metsän juoni ja leveys neliön edustaa 95%: n luottamusväli OR tai HR. Koko neliön edustaa painoa että vastaava tutkimus kohdistaa meta-analyysi. Alaryhmäanalyysi tehtiin tutkia vaikutuksen etnisyyden ja tunnistusmenetelmä tuloksissa. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä suppilon juoni ja Begg n testin Stata 11,0.

Tulokset

Hakutulokset

Havaitsimme 281 mahdollisesti merkitystä tutkimusten sähköisen tietokannan haun ja 40 tutkimukset manuaalisesta etsimään viittauksia. 101 julkaisua ulkopuolelle, koska päällekkäisyyksiä. 192 merkityksettömiä tutkimuksia ja arvioita jätettiin pois. Jälkeenpäin 28 artikkelia luettiin kokonaan itsenäisesti kaksi tutkijaa (T Wang, JR Yu). Lopuksi, 11 tutkimukset 798 potilasta sisällytettiin lopulliseen analyysiin [21-26,29-33]. Kuvio 1 esittää vuokaavion hakutulosten. Seuraavat tiedot myös julkaisuvuosi, määrä potilaita, etnisyyden, TYMS tunnistusmenetelmä, sairauden vaihe, suorituskyky, iästä, vaste (RR), OS ja PFS poimittiin kunkin tutkimuksen. Useimmat mukana tutkimukset olivat retrospektiivinen tutkimukset ja muutama olivat tulevaisuuteen kohorttitutkimuksissa. Ominaisuudet hyväksyttävistä tutkimuksista on lueteltu taulukossa 1. Yhdeksän yhdestätoista tutkimukset suoritettiin aasialaisilla ja kaksi valkoihoisilla. Yhdeksässä tutkimuksessa käytettiin IHC ja kolme käyttää RT-PCR havaita TYMS ilmaisua. Kaikki tutkimukset sisältyvät vaiheen III /IV potilaat, kun taas vain yksi tutkimuksessa oli mukana 16 uusiutunutta ja vaiheessa IIIA potilasta, joka oli mukana analyysissä. Kymmenen paitsi yksi raportoiduissa tutkimuksissa hoitoon linja Pemetreksedin-pohjaiset hoidot, joka oli 1

st hoitona 4

th hoitona. Useimmat tutkimukset sisältyvät ennalta saaneilla potilailla. Hoito-vaihteli paljon, kuten pemetreksedin ainoana lääkkeenä, pemetreksedi plus platina, kemoterapiaa plus samanaikainen sädehoito, ja jonka jälkeen annetaan sädehoitoa. Kuusi tutkimuksissa raportoitu mediaani sykliä pemetreksediä kemoterapian, ja useimmat potilaat saivat vähintään 4 sykliä pemetreksediä perustuvaan hoitoon. Kuten raportoitu, ECOG-toimintakykyluokka vaihtelivat 0 3. Neljä tutkimukset eivät ilmoita tehokkuustilana.

Study (vuosi)

Kansallisuus

Patient (N) B TYMS tunnistusmenetelmä

Disease vaiheessa

hoito-ohjelma

Treatment linja

solunsalpaajasykliä (alue)

ECOG

mediaani-ikä (vuosi) B arvioitavissa vaste (n) B TYMS alhainen /negatiivinen

TYMS korkea /positiivinen