Krooninen sairaus

tiivistelmä

uusitaan kiinnostusta immunosäätelyvaikutuksia roolia pernan onkologian. Tähän mennessä hyvin harvat tutkimuksissa on tarkasteltu makroskooppinen muunnelmia pernan tilavuuden asettaminen syövän, ennen tai hoidon aikana, erityisesti ihmisissä. Muutokset pernan koon voi liittyä muutoksiin pernan toiminto. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia vaihteluita pernan tilavuuden pienisoluista keuhkosyöpää aikana kemosädehoidon. Kuusikymmentä potilailla, joilla on vaiheen I-III B NSCLC koki sädehoidon (60Gy /30 jaetta) kuuden viikon ajan samanaikaisen karboplatiini /paklitakseli (Ca /P; n = 32) tai sisplatiini /etoposidi (Ci /E; n = 28). Lähtökohta PET /CT suoritettiin 2 viikon sisällä ennen hoitoa ja viikoilla 2 ja 4 kemosädehoidon. Pernan tilavuus mitattiin muotoiluun kaikkien CT viipaleiksi. Merkittävät makroskooppisia muutoksia pernan koon tapahtui varhain alkamisen jälkeen hoidon. Merkittävä lasku pernan tilavuus havaittiin 66% Ca /P ja 79% Ci /E potilaiden välillä lähtötilanteen ja viikon 2. pernan tilavuus pieneni 14,2% Ca /P (p 0,001) ja 19,3% Ci /E (p 0,001) potilailla. By viikolla 4, pernan tilavuus oli vielä merkittävästi vähentynyt Ca /P potilailla verrattuna lähtötilanteeseen, kun taas Ci /E potilaille, pernan tilavuus palasivat lähtötilannetta suurempi. Tämä on ensimmäinen raportti osoittaa, makroskooppisia muutoksia pernassa NSCLC potilailla, joille tehdään radikaaleja kemosädehoidon joka voidaan visualisoida noninvasiivinen kuvantaminen.

Citation: Wen SW, Everitt SJ, Bedö J, Chabrot M, pallo DL, Solomon B et al. (2015) pernan tilavuus Vaihtelu Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä vastaanottaminen Platinum-Based kemosädehoidon. PLoS ONE 10 (11): e0142608. doi: 10,1371 /journal.pone.0142608

Editor: Yves St-Pierre, INRS, CANADA

vastaanotettu: 07 heinäkuu 2015; Hyväksytty: 23 lokakuu 2015; Julkaistu 24. marraskuuta 2015

Copyright: © 2015 Wen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi.

Rahoitus: AL, AM ja SE tukevat CASS Foundation (SM /12/4249 /RMR: DR, www.cassfoundation.org). AM ja AL tukee National Health ja Medical Research Council (www.nhmrc.gov.au) hanketukea APP106851, Cancer neuvosto Queensland avustuksen (APP1045260; www.cancerqld.org.au), ja National Breast Cancer Foundation Australia apurahan (NC-13-26, www.nbcf.org.au/) ja keskinäisessä AM (ECF-11-09). SE tukee NHMRC (www.nhmrc.gov.au) avustus APP1003895. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Rahoittajan IBM Australia tuettiin muodossa palkkojen tohtori Justin Bedo, mutta ei ollut mitään ylimääräistä roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Tohtori Bedo omistaa myös lisänä asema The University of Melbourne, Australia, kuten käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Aikana julkaisu valmistelu Dr Justin Bedo oli alle työllisyys IBM Australian Research; kuitenkin, IBM ei anna taloudellista tukea tai ollut lisätehtävä tutkimusasetelma, tietojen keruun ja analysoinnin, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Perna on mukana hallitseva piirre monissa patologisissa tiloissa ja siellä on uutta kiinnostusta sen toiminto onkologiaan [1]. Koko ja muoto pernan arvioidaan usein ja luotettavasti tietokonetomografia (CT) ja ultraääni [2]. Kliinisesti arviointi pernan tilavuus on tärkeää diagnoosin, hoidon ja ennusteen tauteja kuten lymfooma, leukemia ja muut hematologisia kasvaimet [3,4]. Pahanlaatuinen pernan tunkeutuminen johtaa usein pernan (pernan suureneminen). Viime aikoina on ollut kasvavaa kiinnostusta vaikutuksen kemoterapian moduloivan pernan toimintaan, kun otetaan huomioon merkittäviä haitallisia vaikutuksia kemoterapian hematopoieesiin ja immunokompetenssille. Itse asiassa monet tavanomaiset kemoterapeuttiset aineet on jo osoitettu muuttavan pernan kapealla [5,6]. Esimerkiksi alhaisen annoksen useiden kemoterapeuttisten aineiden, kuten gemsitabiini, fludarabiini ja 5-fluorourasiilin kasvain isännät voivat estää kertyminen myelooisen johdettujen suppressorigeenien soluja (MDSCs) palauttamalla CD8 + T-solut pernan kapealla [5]. Potilailla, joilla ei brutto kasvain soluttautumista perna, (joka on harvinaista epiteelisyövissä) muutokset pernan koon hoidon aikana voidaan korreloida muutoksia määrän ja toiminta immuuniefektorisolujen pernassa.

Potilaille jossa leikattavissa, paikallisesti edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän (NSCLC), sädehoito annetaan samanaikaisen kemoterapian on tavanomaista hoitoa [7]. Meidän keskus, kemoterapian komponentti chemoradiation protokolla yleisesti koostuu standardin yhdistelmä sisplatiinin ja etoposidin (Ci /E), tai karboplatiini ja paklitakseli (Ca /P) vähemmän sopivaksi potilaille. Me raportoi äskettäin, että positroniemissiotomografia kanssa tietokonetomografia (PET /CT) käyttämällä diomerkkiaineina

18F-3′-deoksi-3′-fluori-l-tymidiini (FLT) ja

18F-fluori-2 ’ deoksi-d-glukoosi (FDG) voivat seurata ja mitata elinspesifiseen prosesseja, kuten metabolinen ja lisääntymisaktiivisuus perna aikana ja sen jälkeen kemosädehoidon potilailla, joilla on NSCLC [8]. Tähän mennessä ei ole tutkimuksia, jotka olemme tietoisia ovat dokumentoineet vaikutusta kemoterapiaa pernan tilavuus korvikkeena pernan toimintaa potilailla, joilla on NSCLC. Siksi Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli mitata ja ajalliset muutokset pernan tilavuus

in vivo

ennakoivaan oikeudenkäynti NSCLC saaneilla potilailla kemosädehoidon. Tässä meneillään tutkimuksessa (Registry # ACTRN12611001283965), potilailla, joilla on vaiheen I-IIIB NSCLC käsitellään joko yksi kaksi solunsalpaajahoitoa: sisplatiini /etoposidi tai karboplatiini /paklitakseli [8]. Serial CT kuvantaminen, saatavilla osoitteessa PET /TT tutkimus ajankohtina (lähtötilanteessa ja hoidon) käytettiin tarkan ei-invasiivisia keinoja arvioida pernan tilavuus.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat ja käsittely

Potilaat, joilla on vaiheen I-III B NSCLC mielestä meidän monialainen kasvain aluksella olevan sopivia ehdokkaita radikaalin kemosädehoidon rekrytoitiin välillä maaliskuussa 2009 ja kesäkuu 2013. tämän jatkuvan tutkimuksessa (Registry # ACTRN12611001283965). Potilaat, jotka aikaisemmin rintakehän sädehoitoa tai täydellinen makroskooppinen kasvaimen poistoleikkauksen suljettiin pois. Tämä tutkimus on hyväksynyt meidän institutionaalisten eettinen komitea (Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia), ja kirjallinen, tietoon perustuvan suostumuksen saatiin potilailla. Potilaita hoidettiin konforminen sädehoidon (60Gy /30 jaetta) kuuden viikon ajan samanaikaisen karboplatiini /paklitakseli (Ca /P) tai sisplatiini /etoposidi (Ci /E). Ca /P järjestelmää annettiin viikoittain ja koostui karboplatiinin (annostus määritetään munuaistoiminnan kanssa kohdealueen-under-käyrän 2 mg /ml min) ja paklitakselin (45 mg /m

2). CI /E järjestelmä koostui sisplatiinia (50 mg /m

2) päivinä 1 8 (sykli 1, viikko 1) ja 29 36 (sykli 2; viikkoa 5), ​​ja etoposidi (50 mg /m

2) päivittäinen syklin aikana 1 (päivä 1-5) ja sykli 2 (päivä 29-33). Lisäksi deksametasoni annettiin laskimoon 20 mg Ca /P, ja 12 mg Ci /E.

Imaging ja perna CT mittaus

Vapaa-hengitys PET /TT kuvantaminen suoritettiin 3 ajankohtina: lähtötason, viikko 2 (päivä 9 FLT ja päivä 10 FDG) ja viikko 4 (päivä 23 FLT ja päivä 24 FDG). Skannaukset hankittiin GE /STE tai Biograph PET /TT toimintatavat (GE Medical Systems Milwaukee, WI, Yhdysvallat, Siemens Medical Solutions, Erlangen, Saksa). Perna CT mittauksiin, joissa suoritetaan CT osa FLT skannaa (kierukka 140kV leikkeen paksuus 2,5 mm). Baseline FLT skannaukset suoritettiin solmusta ja reidet. Voit vähentää säteilyaltistusta, viikko 2 ja viikolla 4 skannauksia rajoittuivat välillä rintakehä sisääntulon puoliväliin vatsa. CT pernan tilavuus ja koko mittaukset suoritettiin Advantage Windows4.0 työasema (GE, Milwaukee, WI, USA). Pernan tilavuus saatiin muotoiluun manuaalisesti kaikki aksiaaliset dioja. Maksimaalinen pernan leveys (W) ja halkaisija (T2), jossa mitataan manuaalisesti aikaisemmin kuvatulla [9-11].

Tilastollinen analyysi

aikasarja analysoitiin käyttäen seka-vaikutus mallinnus [12 ]. Potilaan ja ryhmä varianssi mallinnettiin satunnaisvaikutusten, ja viikolla 2 ja 4 käsiteltiin kiinteiden vaikutusten tekijät yli lähtötilanteesta viikolla 0. P-arvot laskettiin sekoitetun vaikutus malliin käyttäen Satterthwaite n arvioiden [13]. Kaikki laskelmat tehtiin käyttäen lm4r ja lmerTest paketteja R. P-arvot korjattiin useita testejä käyttäen Holm korjausta [14] ja P-arvo on alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Patient kohortti

demografiset ja kliiniset ominaisuudet tutkimuspotilaat kuvataan taulukossa 1. Kuusikymmentä seitsemän sopivaa potilasta, joilla on vaiheen I-III B NSCLC rekrytoitiin välillä maaliskuussa 2009 ja kesäkuuta 2013 tutkimuksen. Niistä potilaista, seitsemän suljettiin pois, koska ne ovat vetäytyneet suostumus ennen perustason skannata tai ei katsottu voitavan jälkeen monitieteinen tarkastelun taudeista. Yhteensä 60 potilasta säilytti 37% (22/60) naisia ​​ja 63% (38/60) uros. Mediaani-ikä naisten ja miesten välillä oli 63 ja 69 vastaavasti. Kasvaimet läsnä potilailla ryhmiteltiin viiteen histologia ryhmiin: adenokarsinooma 45% (27/60), okasolusyöpä 35% (21/60), suuri karsinooma 10% (6/60), ei-määritelty 7 % (4/60) ja neuroendokrii- komponentti 3% (2/60). Suurin osa potilaista oli AJCC vaiheen III tauti (75%, 45/60) ja sädehoidon sisältyvät primaarikasvaimen ja mukana välikarsinan ja hilar imusolmukkeet. Luuytimen Rintaranka, kylkiluut ja scapulae saivat suoraan tai sirontasäteilyn sädehoidon. 60 potilasta, 47% (28/60) saivat sisplatiinia /etoposidi (Ci /E) hoito ja 53% (32/60) karboplatiini /paklitakseli (Ca /P) järjestelmää.

Quantitative data esitetään keskiarvoina ± SEM

makroskooppinen muunnelmia pernan tilavuuden aikana kemosädehoidon

arvio potilaan pernan koko lähtötilanteessa, viikolla 2 ja viikolla 4 kemosädehoidon [(Ca /P) tai (Ci /E)] käyttäen CT osoittivat merkittävää näkyvissä volyyminvaihtelut kemoterapian aikana (kuvio 1).

CT kuvantaminen tehtiin lähtötilanteessa, viikolla 2 ja viikolla 4 kemosädehoidon.

keskimääräinen pernan tilavuus ennen kemoterapiaa (lähtötilanteessa) oli 276,1 ± 21,2 mm

3. CI /E potilailla oli pienempi pernan koko lähtötilanteessa (-71,9 ± 31,1 mm

3, p 0,05). Tästä huolimatta alkuperäisestä ero pernan tilavuus, 66% (21/32) Ca /P ja 79% (22/28) Ci /E potilaalla (kuvio 2A-2D) osoitti väheni pernan tilavuus hoidon jälkeen viikolla 2 verrattuna lähtötilanteeseen . Pernan tilavuus pieneni -39,2 ± 10,0 mm

3 (p 0,001) viikolla 2 sekä Ca /P (14,2%: n lasku) ja Ci /E potilaalla (19,3%: n lasku) (kuvio 2B). Ei ollut merkittävää eroa hoitojen viikolla 2 (p = 0,53).

(A) muutokset pernan tilavuus kunkin yksittäisen potilaan. (B) keskimääräinen muutos pernan tilavuuden ja 95%: n luottamusväli keskimääräisestä (tummanharmaa ribbon). Ca /P ja Ci /E hoito-ohjelmissa, pernan tilavuus pieneni merkitsevästi viikolla 2. (C ja D) prosentuaalinen muutos pernan tilavuus viikolla 2 kemosädehoidon verrattuna lähtötilanteeseen yksittäisille potilaille. * P 0,05, ** p 0,001.

viikolla 4 oli edelleen merkittävä lasku pernan tilavuuden -26,5 ± 10,9 mm

3 (p 0,05) verrattuna lähtötilanteeseen (276,1 ± 21,2 mm

3) Ca /P potilaalla (9,6%: n lasku) (kuvio 2B). Merkittävä lisäys pernan tilavuus 43,4 ± 15,7 mm

3 (p 0,03) havaittiin Ci /E verrattuna Ca /P potilailla viikolla 4. Tämä johti ei-merkitsevä odotetaankin kasvavan volyymin 16,8 ± 19.1mm

3: lla tutkimuksen Ci /E potilailla (kuvio 2B).

Toisin kuin vaihtelut pernan tilavuus, perna halkaisija eivät osoittaneet merkittäviä muutoksia viikolla 2 ja viikolla 4 verrattuna lähtötilanteeseen sekä Ci /P ja Ca /E ryhmät (kuvio 3).

(A) muutokset perna halkaisija kunkin yksittäisen potilaan. (B) keskimääräinen muutos pernan halkaisija ja 95%: n luottamusväli keskimääräisestä (tummanharmaa ribbon).

Keskustelu

kemosädehoidon on nykyään tärkeä osa hoito potilailla, joilla potentiaalisesti parannettavissa, mutta leikkaushoitoon paikallisesti edennyt NSCLC, jossa mediaani eloonjäämisaste noin 24 kuukautta raportoidaan viimeaikaisten [15-17]. Vaikutusten seuranta kemoterapian pernassa-elimen tiedetään säätelevän hematopoieesin ja immuunivasteiden [1] -on kiinnostava yhteydessä yhä arvostusta immunoterapian NSCLC ja muissa epiteelin syöpäsairauksia. Tähän mennessä harvat tutkimukset ovat arvioineet vaihtelut pernan koko mahdollisena indikaattorina immuunivasteen muutoksia kemoterapian aikana ja sen kliinistä merkitystä [18]. Tämä analyysi, joka on johdettu meneillään oleva prospektiivinen kliininen tutkimus osoitti, ensimmäistä kertaa, että merkittäviä makroskooppisia muutoksia tapahtuu ihmisen pernassa varhain alkamisen jälkeen Platinapohjaisen chemoradiation potilailla, joilla on NSCLC.

Muutos perna tilavuus havaittiin olevan dynaaminen prosessi. Potilaita hoidettiin joko Ca /P tai Ci /E indusoi aluksi varhain lasku pernan tilavuus, joka myöhemmin takaisin lähtötasolle Ci /E hoitoa. Erot hoito-ohjelmissa välillä Ca /P ja Ci /E potilaat voivat osittain onko pernan tilavuuden palautuvat lähtötasolle viikkoon 4: Ca /P potilaat saivat keskeytymätön viikoittainen kemoterapiaa taas Ci /E potilaista oli 2 viikon tauon kemoterapian kanssa meneillään sädehoidon välillä viikolla 2 ja viikolla 4 skannaa. Tuloksemme viittaavat siihen, että pernan kokoa pienennetään pidempään Ca /P potilaille. Kaikkia potilaita hoidettiin standardin sädehoidon annos ja fraktiointiin lääkemääräykset, mikä osoittaa, että vaihtelut pernan tilavuus Ci /E ja Ca /P ryhmät eivät olleet riippuvaisia ​​sädehoidon vaikutuksia. Käyttämällä saman potilaan kohortin, kuten on kuvattu esillä olevassa tutkimuksessa olemme osoittaneet aikaisemmin kykyä FLT-PET /CT-kuvantamisen epäsuorasti seurata proliferatiivinen aktiivisuus perna kemoterapian aikana [8]. Talteenotto pernan tilavuus ja pernan FLT otto oli mukana suurenemiseen verenkierrossa monosyyttien [8]. Viimeaikaiset tutkimukset hiirimalleissa keuhkosyöpä osoitti, että perna on säiliö laajentamiseen pernan myelooisten kantasolujen ja voi myötävaikuttaa merkittävästi isännän vaste heikentää taudin etenemiseen [19]. Vastaavasti, hiirimallissa paksusuolen syövän, pernanpoistoa havaittiin lisäävän maksan etäpesäkkeiden viittaa, että on tärkeää, että pernan aloittamista anti-kasvain immuunivasteet [20]. Siksi olisi tärkeää ymmärtää, onko kemoterapia-aineiden, yksinään tai yhdessä, voi parantaa hematopoieettisten ja immuunivastetta pernassa suosia isäntä selviytymistä. Tuloksemme osoittavat, että osa pernan toiminto voidaan visualisoida epäsuorasti ja arvioitu syöpäpotilailla ei-invasiivisia radiologisia ja molekyylikuvantaminen tekniikoita. Lisäksi olemme vahvistaneet, että muutokset pernan tilavuus esiintyvät ympäristössä luuydintoksista sytotoksisten chemoradiation hoito. Tämä tutkimus on mahdollista yhdistää tutkimuksiin kasvaimen liittyvien immuniteetin pieneläimillä on sängyn.

tarkka arviointi pernan koko on kliinistä merkitystä indikaattorina sairauden aktiivisuuden erilaisia ​​häiriöitä [21]. Tähän mennessä pernan (laajentuminen perna) on saanut eniten huomiota tulehdusta, aineenvaihdunnan ja pahanlaatuisia sairauksia, jotka liittyvät suoraan immuunijärjestelmää, maksan ja hematopoieettisen järjestelmän [2-4]. Tulokset Tässä tutkimuksessa osoitetaan, että väheneminen pernan koko voi esiintyä potilailla, joilla epiteelin syövän hoidon aikana ja yhdessä tulevan käyttötarkoituksen tutkimuksiin, tämä saattaa parantaa ymmärrystämme dynaamisia muutoksia immuunijärjestelmän ympäristössä kasvainten hoidon aikana. Useita tekniikoita on käytetty määrittämään pernan koon, kuten ydin- skintigrafiaa, sonography, magneettikuvaus ja CT. CT pidetään tarjota kaikkein nopean ja luotettavan noninvasiivinen arviointimenetelmää tilavuudesta perna kanssa suurin herkkyys ja spesifisyys [11,22-24]. Tämä johtuu siitä, CT avulla kliinikot määritellään tarkasti elimen ääriviivat ja helppo skannata elimiä kokonaisuudessaan. Nykyinen tutkimus käytetty menetelmä on aiemmin kuvattu arvioida tarkasti pernan tilavuus käyttämällä lineaarista mittauksia (pituus, leveys ja paksuus) saadut aksiaalisesta CT-kuvia [9-11]. Vaikka perna pituus ja moniulotteinen indeksit on aiemmin osoitettu korreloivan hyvin pernan CT määrä asettaminen pernan [11], tämä ei ollut nykyisessä tutkimuksessa. Huomasimme, että toisin kuin pernan tilavuus, perna halkaisija mittaukset eivät riitä yksin osoittamaan pernan makroskooppiset muutokset pienisoluista keuhkosyöpää aikana kemosädehoidon. Siksi meidän tulokset osoittavat, että kliinisessä ympäristössä sekä pernan tilavuus ja pernan halkaisija on otettava huomioon, kun seurannassa pernan koko aikana patologian. Vaikka olemme osoittaneet merkittäviä muutoksia pernan tilavuus hoidon aikana meillä ei ole mitään tietoa mekanismista näiden muutosten. Tämä havainto luo pohjaa tulevaisuuden tutkimusta tästä monimutkainen elin, joka koostuu monista solun komponenttien ja fenotyypit, jotka ovat herkkiä kemoterapiaa.

Yhteenvetona osoitamme ensimmäistä kertaa dynaaminen ajalliset muutokset ihmisen pernan tilavuuden saavilla potilailla chemoradiation varten NSCLC. Tulevaisuuden Vastaavaa tutkimukset olisi mielenkiintoista arvioida, jos nämä muutokset pernan tilavuus liittyy muutoksia muissa immuunijärjestelmän parametrit, tai sitä voidaan käyttää ennustajana potilaiden hoitotuloksiin tai tehoa kemosädehoidon.