Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

lapsilla ja nuorilla kuumeen neutropenia (FN) aikana kemoterapiaa syövän, hemoglobiini ≥90 g /l esitys FN oli liittynyt haittatapahtumia ( AE). Tämä analyysi tutkitaan kolme hypoteettista pathophysiological mekanismeja mahdollisesti selittää tätä counterintuitive havainto, ja edelleen analysoitiin tilastollisen yhdistyksen välillä hemoglobiinin ja AE.

Methods

Kaksi 8 keskusten raportointi 311 421 FN jaksoja 138 215 potilasta osallistui tähän retrospektiivinen analyysi perustuu takautuvasti kerättyjen tietojen kolme tietokantaa (SPOG 2003 FN, verensiirtoon ja hematologian laboratorioita). Yhdistykset AE analysoitiin sekoitettu logistinen regressio.

Tulokset

Hemoglobiini oli ≥90 g /L 141 (45%) 311 FN jaksoja, erityisesti 59/103 (57%) jaksot AE ja 82/208 (39%) ilman (OR, 2,3; 99% CI, 1,1-4,9;

P =

0,004). Vuonna FN AE, hemoglobiini bimodally jaettu sukeltamalla noin 85 g /l. Ei ollut merkittäviä vuorovaikutuksia varten keskus, ikä ja sukupuoli. Monimuuttuja sekoitettu logistinen regressio, AE merkittävästi ja itsenäisesti liittyvät leukopenia (leukosyytit 0,3 g /l; OR, 3,3; 99% CI, 1,1-99;

P

= 0,004), nestehukka (hemoglobiini

Esittely /hemoglobiini

8-72 tuntia ≥1.10 in verensiirtoa potilailla, OR, 3,5; 99% CI, 1,1-11,4;

P

= 0,006) ja ei-kohtalainen anemia (ero 85 g /L; 1,6 per 10 g /l, 1,0-2,6;

P

= 0,005), mutta ei viime aikoina siirron punasoluja (prbc), aivan äskettäin siirron prbc tai verihiutaleita, tai hemoglobiini ≥90 g /l sellaisenaan.

Johtopäätökset

Ei-kohtalainen anemia ja nestehukka merkittävästi ja merkityksellisesti liittyy riski AE lapsilla syöpään ja FN. Nämä tulokset tarvitsevat validointi mahdollisille ikäluokat ennen kliinisen toteuttamista.

Citation: Ammann RA, Niggli FK, Leibundgut K, Teuffel O, Bodmer N (2014) Exploring ry hemoglobiini ja haittavaikutukset lapsilla Cancer esittäminen kanssa Kuumetta neutropenia. PLoS ONE 9 (7): e101696. doi: 10,1371 /journal.pone.0101696

Editor: John W. Glod, National Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 10 joulukuu 2013; Hyväksytty: 10 Kesäkuu 2014; Julkaistu: 14 heinäkuu 2014

Copyright: © 2014 Ammann et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat rajoittamattoman tutkimusmäärärahat alkaen Oncosuisse /Swiss Cancer League (OCS-01466-02-2004), Bayer AG (Sveitsi), ja GSK AG (Sveitsi). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat seuraavat edut: Tämä tutkimus on saanut vapaan tutkimusapurahoja kahden kaupallisen rahoittajat – Bayer AG (Sveitsi), ja GSK AG (Sveitsi). Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Kuumetta neutropenian (FN) on yleisin hengenvaarallisia komplikaatio kemoterapiaa lapsipotilailla kanssa syöpä [1]. Mahdollisen multicenter SPOG 2003 FN tutkimuksessa oli tutkittu FN lapsilla ja nuorilla, joilla on syöpä. Sen riskin ennustaminen analyysejä, lievä /ei anemia esityksen FN, määritellään hemoglobiini ≥90 g /l, havaittiin yllättäen liittyvän haittavaikutusten (AE). Tarkemmin sanoen hemoglobiini tasolla esityksen FN (lisäksi kutsutaan hemoglobiini) ≥90 g /l merkittävästi ja ennustivat AE yleisesti sekä AE alaryhmien bakteremia, ja vakavia lääketieteellisiä ongelmia [2] – [4].

Tämä havainto näyttää olevan ristiriidassa tunnettu yhdistys indikaattorit myelosuppression kanssa riski AE. Sitä paitsi suuri kirjallisuudessa riskin ennustaminen lapsipotilailla FN [5], hemoglobiini oli kuvattu riskitekijänä vain kahdesti, sekä yhden keskuksen retrospektiivinen tutkimukset ja ristiriitaisia ​​tuloksia. Sveitsissä, korkea hemoglobiini ( 70 g /l) ennustivat vaikea bakteeri-infektio [6], kun taas Brasiliassa, matala hemoglobiini ( 70 g /l) ennustivat vakavia infektiokomplikaatioista [7].

Tämä lisäanalyysissä SPOG 2003 FN tietojen tarkoituksena oli tutkia viisi hypoteeseja, joista kolme on patofysiologisia ja kaksi tilastollista mekanismeista mahdollisesti taustalla yhdistys hemoglobiinin tasolla AE FN. Patofysiologisia mekanismeja tutkitaan olivat (1) tukahdutetaan erytropoieesin hemolyysi tai verenhukka johtaneiden siirron punasoluja (prbc); (2) kuumeinen verensiirtoon reaktio, vaikka seulontaan ja käyttö leukosyyttien vähenemistä suodattimet [8], [9]; ja (3) kuivuminen tai hemoconcentration [10], [11]. Tilastollinen mekanismit tutkia olivat (4), ei-optimaalinen luokittelun hemoglobiini, joka voi olla ei-monotonisesti liittyvän AE, jonka dichotomization [12]; ja (5) suora seuraus korkea hemoglobiini riskistä AE.

Potilaat ja menetelmät

Potilaat, ja hoito kuumeen neutropenia

Tämä retrospektiivinen analyysi oli olennaisesti tietojen perusteella mahdollinen monikeskustutkimus SPOG 2003 FN, aloitti Sveitsin Pediatric Oncology Group. Tutkimus oli avoin potilasrekrytointi lapsipotilas onkologian keskuksia Sveitsissä ja Saksassa vuodesta 2004 vuoteen 2007.

Tiedot sopivaa potilasta, ja johdon FN on julkaistu [2] – [4]. Syöpäpotilaiden vuotiaiden 1-18 vuotta klo esityksen kanssa FN jälkeen ei-myeloablatiivista kemoterapiaa oli oikeutettu. Useita jaksoja FN potilasta kohden oli sallittua. Kuume oli määritelty kainalon lämpötila joko ≥38.5 ° C: ssa yhden kerran, tai ≥38.0 ° C ≥2 tuntia [1]. Neutropenia oli määritelty absoluuttinen neutrofiilien määrä ≤0.5 G /L [1].

Hemoglobiini oli määritetty osana rutiininomaista verenkuvan klo esityksen FN yhdessä veriviljelyeristyksissä ja lääkärintarkastus. Potilaat olivat joutuneet sairaalahoitoon ja käsitellään empiirinen laskimoon laaja kirjo Mikrobilääkehoidossa. Hoitavan lääkärin on päättänyt kaikista edelleen diagnostisia ja terapeuttisia toimenpiteitä, kuten verensiirtoja ja seuranta määrityksiä hemoglobiini. Institutionaalisten standardimenetelmiä, kaikki prbc ja yhden luovuttajan afereesi verihiutaleiden oli valkosolujen vaje [8]. Harvat potilaat täyttävät rajoittavat ennalta matalan riskin kriteerien uudelleenarvioinnin jälkeen 8-22 tuntia laitoshoito-hoidon ja oli satunnaistettiin matalan riskin alaryhmä tutkimuksessa verrattiin vaste ja turvallisuus hinnat oraalisen siprofloksasiinin ja amoksisilliini antaa avohoidossa verrattuna jatkui tavanomaista hoitoa [13].

Ethics selvitys

Potilaat, jos voi arvioida, ja niiden huoltajien oli antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimukseen osallistumista. Tutkimus oli tehty noudattaen Helsingin julistuksen ja suuntaviivat Good Clinical Practice. Protokolla oli hyväksytty vastaavien paikallisten ja kansallisten eettisten komiteoiden ja rekisteröity www.clinicaltrials.com (NCT00107081), ennen potilaan suoriteperusteisen [2].

Tämä retrospektiivinen analyysi hyväksyi Institutional Review Board n Inselspital Bern (rekisterinumero 13-06-11), mukaan lukien luopuminen uusimiseen tietoisen suostumuksen. Sen jälkeen vastaavia, tiedot nimettömiksi analysoitavaksi.

Tietokannat Tähän analyysiin käytettiin

Vain kaksi kahdeksasta SPOG 2003 FN opintokeskuksissa olivat valmiita suorittamaan lisätyöstä tiedonkeruuta tarvitaan osallistumiseksi tässä ylimääräisessä retrospektiivinen analyysi. Erityisesti tämä tiedonkeruuta tarvitaan datan purkamiseksi tietokannasta verensiirtoon tilat tietoja verensiirtoon ennen ja jälkeen esityksen kanssa FN, ja tietokannasta on hematologian laboratorioiden tulosten seurannasta hemoglobiinin määrityksiä. Takautuvasti kootut tiedot näistä kahdesta tietokannoista lisättiin SPOG 2003 FN tietokantaan, kun matching jonka nimikirjaimet, syntymäaika, ja päivämäärä FN. Sovitus suoritettiin keskitetysti, ja oli aina todettu yksiselitteinen.

Määritelmä haittatapahtumien

Tietoja AE määritelmä on julkaistu [2] – [4]. AE sisältyy vakavia lääketieteellisiä komplikaatioita johtuen infektio [14] – [16], mikrobiologisesti määritellyt infektio, ja radiologisesti varmistettuja keuhkokuume. Vakavia lääketieteellisiä komplikaatioita mukana kuoleman, komplikaatio vaativat tehohoitoa, ja mahdollisesti hengenvaarallinen komplikaatio arvioituna hoitavan lääkärin. Mikrobiologisesti määritellyt infektiot mukana positiivinen bakteeri- tai sieni kulttuuri normaalisti steriilistä kehon nestettä tai osastossa ja havaitsemisen virusperäinen antigeeni tai tuotetta polymeraasiketjureaktio validoidulla mikrobiologinen menetelmä. Haittavaikutuksia raportoitiin vasta sinä päivänä, jolloin Mikrobilääkehoidossa oli pysäytetty 7 päivää, ja vakava neutropenia oli ratkaistu, kumpi tapahtui myöhemmin.

Toimenpiteet ja määritelmistä, jotka koskevat viittä hypoteesien

surrogaattimarkkerina on määritelty kunkin kolmen patofysiologisia mekanismeja tutkitaan. Korvike merkkiaine hypoteesin (1), tukahdutetaan erytropoieesin hemolyysi tai verenhukka johtaneiden siirron prbc, oli äskettäin verensiirrossa prbc kuluessa 168 tuntia (7 päivää) ennen esityksen kanssa FN. Korvike markkeri hypoteesi (2), kuumeinen verensiirtoon reaktio oli aivan äskettäin siirron prbc, tai yhden luovuttajan afereesin verihiutaleet, 24 tuntia ennen esityksen kanssa FN. Korvike markkeri hypoteesi (3), kuivuminen tai hemoconcentration, oli hemoglobiinin suhde (Hb-suhde), arvioitu suhde hemoglobiinin mitattuna esityksen FN, jaettuna hemoglobiini mitataan ensimmäisessä seurannan verenkuva, jos tämä oli suoritetaan 8-72 tunnin kuluttua esitys ja vain potilailla ei verensiirtoa kanssa prbc saakka).

kaksi tilastollista mekanismeja tutkitaan, (4), ei-optimaalinen luokittelu hemoglobiinin dichotomization [12]; ja (5) suora seuraus korkea hemoglobiini on riski AE, mitään erityisiä määritelmiä tarvittiin.

Tilastot

Mediaani, valikoima ja kvartiiliväli (IQR) laskettiin ei-normaalisti jaetaan muuttujia. Tarkka Fisherin ja Fisher-Freeman-Halton testejä, t-testejä, ja rekursiivinen jakamiseen puun analyysi [17] käytettiin soveltuvin [12]. Tasoitusta 2

toinen 8

th (tahallinen overfitting) Jotta lineaarisen regression AE käytettiin lukuja.

yhden ja usean sekoitetaan logistinen regressio, satunnainen siepata potilasta kohden, käytettiin analyysi yhdistysten kanssa binary tuloksia, koska useita FN jaksoja potilasta kohden annettiin [18]. Sen lisäksi tunnettu riskitekijä AE, ja hypoteesi-erityispiirteet, vuorovaikutus kannalta korkea hemoglobiini (≥90 g /l) viimeaikaisten siirron pRBCs, ja aivan äskettäin siirron pRBCs /verihiutaleita, vastaavasti, analysoitiin. Kerroinsuhde (OR), sen 99%: n luottamusväli (CI), ja

P

-arvo raportoitu. Sillä Monimuuttuja-analyysissä taaksepäin muuttuja valintamenettely käytettiin (

P

in = 0.010), aloittaen 4 vastaaviin tuloksiin erityispiirteet tunnetaan SPOG 2003 FN, plus yksi ominaisuus kutakin viiden hypoteesien [12].

Kaksipuolinen testejä käytetään kaikkialla. Kirjanpito useita tilastolliset testit suoritetaan vain

P

-arvot 0,01 pidettiin merkittävinä. Vastaavasti 99%: n luottamusväli laskettiin. Kaikki tarkka analyysit suoritettiin käyttäen StatXact 10,0 (Cytel Software Corp., Cambridge, MA, USA), ja kaikki jäljellä analyysit käyttävät R 2.15.1 (R Foundation for Tilastollinen tietojenkäsittely, Wien, Itävalta). Erityisesti Mixed logistinen regressio

säilä

menettely

sabreR

kirjastoa käytettiin [19].

Tulokset

Potilaat ja jaksot FN

Kaksi alunperin 8 SPOG 2003 FN keskusten osallistuivat tähän analyysiin, jossa siis 311 (74%) 421 FN jaksoja esiintyy 138 (67%) 205 potilasta osallistui. 110 episodeja kuusi keskusta ei osallistu tähän lisäanalyysi oli suljettava pois. AE ilmoitettiin 103 (33%) näistä 311 FN jaksoista.

Sex, ikä ensimmäisen FN, diagnoosiryhmä, ja uusiutuminen tila ei ole liittynyt sisällyttämistä vs. syrjäytymisen (taulukko 1). Osuus FN jaksot AE oli kuitenkin merkitsevästi suurempi jaksot mukana kuin syrjäytyneiden, kun osuus jaksojen kanssa hemoglobiinin ≥90 g /l olivat vertailukelpoisia. (Taulukko 1).

Hemoglobiini ja haittatapahtumien

Mediaani hemoglobiinia esitys FN oli 86 g /l (vaihteluväli 44-151; IQR, 72-102). Hemoglobiini oli ≥90 g /L 141 (45%) ja 311 FN jaksot, erityisesti 59 (57%) 103 jaksot AE versus 82 (39%) 208 ilman (OR, 2,3; 99% CI, 1,1 4,9; p = 0,004). Hemoglobiini on esitys bimodally jaettu FN AE, sukeltamalla noin 85 g /l (kohtalainen anemia), kahden piikit vakavia ja lievä /no anemia. Vastaavasti jakelun osuudet FN AE vs. hemoglobiini oli U-muotoinen (kuva 1).

Frequency histogrammin jaksoista kuumeen neutropenia (FN; vasen pystyakseli). Osuudet FN jaksot tahansa haittavaikutus (AE) mitataan, ja 2

nd ja 8

nnen kertaluvun regressio tasoitus (oikea pystyakseli). SMC, vakava lääketieteellinen komplikaatio.

Centerin ei ollut merkittävää sekoitin yhdistyksen hemoglobiinin ≥90 g /l AE (OR vuorovaikutuksen, 3,5; 99% CI, 0,7-19; p = 0,052). Sama päti sukupuoli (OR vuorovaikutuksen, 1,5, 99% CI, 0,4-6,5, p = 0,45) ja ikä (neljään ryhmään; kaikki p-arvot vuorovaikutuksen 0,01) Näihin tuloksiin perustuen, kaikki muut laskelmat olivat suorittaa ilman ositusta keskus, sukupuoli ja ikä.

ominaisuudet mistä SPOG 2003 FN

univariate analyysi, kolme neljästä ominaisuuksista itsenäisesti liittyy AE SPOG 2003 FN samoin liittyi merkitsevästi AE tässä analyysissä (hemoglobiini ≥90 g /l, leukosyyttien 0,3 g /l, verihiutaleiden määrä 50 g /L), kun taas neljäs (kemoterapia intensiivisempää kuin ALL ylläpito) ei ollut.

Kolme pathophysiological mekanismeja tutkitaan

Hypoteesi (1), tukahdutetaan erytropoieesin hemolyysi tai verenhukka johtaneiden siirron prbc: Tuore siirron prbc, eli 7 päivän sisällä ennen esityksen FN, oli raportoitu 97 (31%) 311 FN jaksot, 36 niistä AE, ja 61 ilman. Keskimääräinen hemoglobiini oli 91 g /l näissä 97 jaksot versus 85 g /l jäljellä 214 jaksot (keskimääräinen ero, 6,0 g /l; 99% CI, -0,5-+12,5 g /l; p = 0,017). Viimeaikaiset siirron prbc, ja sen vuorovaikutusta hemoglobiini ≥90 g /l, ei merkittävästi liittynyt AE (taulukko 2).

Hypoteesi (2), kuumeinen verensiirtoon reaktio: Erittäin tuoreen verensiirron prbc, eli 24 tuntia ennen esityksen FN, oli raportoitu 34 (11%) 311 FN jaksot, ja verihiutaleiden siirtoon 39 (13%). Tämä johti yhteensä 51 (16%) FN jaksot hyvin äskettäin verensiirtona prbc ja /tai verihiutaleita, 16 niistä AE, ja 35 ilman. Äskettäin verensiirron prbc ja /tai verihiutaleita, ja sen vuorovaikutusta hemoglobiini ≥90 g /l, eivät merkittävästi yhteydessä AE (taulukko 2).

hypoteesi (3), kuivuminen tai hemoconcentration: Within 8 72 tunnin kuluttua esitys FN, seuranta-hemoglobiini määritettiin 297 311 jaksoa (95%, mediaaniaika, 20 tunnin välillä, 8-66, IQR, 14-35). 78 (25%) näistä jaksoista kuitenkin verensiirtoon kanssa prbc oli aloitettu ennen määrittämistä seuranta hemoglobiini. Hb-suhde voi siten laskea 219 (70%) FN jaksoja (kuvio 2). Mediaani Hb-suhde oli 1,13 (vaihteluväli 0,66-1,73; IQR, 1,07-1,24; kuva 3). Rekursiivinen osiointi osoitti 1,09 niin merkittävä rajoitus syrjiä jaksot verrattuna ilman AE. Kliinisen mukavuutta, raja Hb-suhdeluvun dehydraatio asetettiin ≥1.10. Kuivuminen oli läsnä 141 (64%) 219 jaksoa. Oli merkittävää, pääosin lineaarinen, ja siten yksitoikkoinen yhdistys Hb-suhde AE ​​(taulukko 2, kuva 3).

Hemoglobiini on esitys, ja 72; AE, haittavaikutus; SMC, vakava lääketieteellinen komplikaatio.

Frequency histogrammin FN jaksot (vasen pystyakseli). Osuudet FN jaksot minkään AE mitataan, ja 2

nd ja 8

nnen kertaluvun regressio tasoitus (oikea pystyakseli).

kaksi tilastollista mekanismeja tutkitaan

hypoteesi (4), ei-optimaalinen luokittelu hemoglobiinin dichotomization: Rekursiivinen eristämistä yhdistyksen hemoglobiinia esityksen AE laskettiin uudelleen näissä 311 FN jaksoista. Se paljasti ensisijainen split regressiolinjan puun ≥91 g /l, jossa on sekundaarinen halkio ≥81 g /l. Kohtalainen anemia liittyi pienin riski (81 90 g /l; 12% AE), kun taas molemmat vaikeaa anemiaa ( 81 g /l, 31%) ja lievä /ei anemia (≥91 g /l, 44 %) liittyi suurempi riski (kuvio 1). Tämä lähinnä U-muotoinen assosiaatio hemoglobiinin ja riski AE vahvistettiin 2

toisen ja korkeamman asteen lineaarinen regressio tasoitusta. Pienin riski arvioitiin 2

nd järjestyksessä lineaarinen regressio tasoittaa oli 75 g /l. Vain käyttämällä 8

nnen tai korkeamman asteen lineaarista regressio tasoitusta, tämä minimi saavutetaan alueella 81-90 g /l (kuva 1). Kliinisten mukavuutta, sen sijaan että käytettäisiin monimutkaisia ​​luokittelu hemoglobiini, U-muotoinen yhdistys AE oli integroitu yhdeksi muuttuja, jota kutsutaan ei-kohtalainen anemia, määritellään absoluuttinen arvo ero hemoglobiinin 85 g /l,