Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

glutationi S-transferaasi M3 (GSTM3) on tärkeä jäsen GST joka on keskeisessä asemassa kehitettäessä pään ja kaulan alueen syöpä (HNC). Useat tutkimukset ovat tutkineet välillä GSTM3 A /B polymorfismi ja riski HNC, mutta tulokset ovat edelleen kiistanalaisia. Tavoitteena meta-analyysi on arvioida assosiaatiota GSTM3 A /B polymorfismi ja riski HNC.

Methods

Kaikki kelvolliset tapausverrokkitutkimukset julkaistu heinäkuuhun 2013 koostui tunnistetaan etsimällä PubMed ja Web of Science. HNC liittyvä riski GSTM3 A /B polymorfismin arvioitiin kunkin tutkimuksen kertoimet suhdeluvut (OR) yhdessä 95%: n luottamusväli (CI), tässä järjestyksessä.

Tulokset

Neljätoista tutkimukset kymmenestä julkaisuja 2110 potilasta ja 2259 kontrollia sisällytettiin. Kaiken GSTM3 A /B polymorfismi liittyi alentuneeseen HNC käyttäen hallitseva malli, homotsygoottinen vertailun malli ja heterotsygoottianalyysiin vertailun malli (OR = 0,82, 95% CI: 0,71-0,94; OR = 0,67, 95% CI: 0,49 -0,94, ja OR = 0,84, 95% CI: 0,73-0,97, vastaavasti); paitsi, Kerrostuneisuus analyyseja etnisyys, samanlaiset tulokset havaittiin valkoihoinen väestö. Jaottelu kasvain sivuston osoitti, että GSTM3 polymorfismi liittyi alentuneeseen kurkunpään syövän alle väistyvä malli ja homozygoottisia vertailu (OR = 0,52, 95% CI: +0,30-+0,89, ja OR = 0,50, 95% CI: 0,29-0,87, vastaavasti); By ositella lähde ohjaus, laski syöpäriskiä havaittiin sairaalan johdolla väestön kaikissa geneettinen mallit (OR = 0,67, 95% CI: 0,56-0,81 hallitseva malli, OR = 0,66, 95% CI: 0,46-0,95 varten väistyvä malli; OR = 0,55, 95% CI: ,37-0,83 varten homotsygootti vertailun malli, ja OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 varten heterozygoottiset vertailun malli).

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysin mukaan GSTM3 A /B-polymorfismi voi olla tärkeä suojaava tekijä HNC, erityisesti kurkunpään syövän ja valkoihoinen väestö.

Citation: Xu Y, Wang J, Dong W (2014) GSTM3 A /B polymorfismi ja riski pään ja kaulan alueen syöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (1): e83851. doi: 10,1371 /journal.pone.0083851

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: 23 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 17 marraskuu 2013; Julkaistu: 8. tammikuuta 2014

Copyright: © 2014 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Nämä kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Pään ja kaulan alueen syöpä (HNC), mukaan lukien syövät suuontelon, nielun, ja kurkunpään, on kuudes yleisin syöpä maailmassa [1]. HNC on liittynyt korkea tupakoinnin ja alkoholinkäytön [2]. On myös näyttöä siitä, että ihmisen papilloomaviruksen (HPV) vastaa HNC [3]. Kuitenkin, etteivät kaikki henkilöt ovat tupakointi tai juominen kehittää tätä ryhmää kuolemaan johtavia sairauksia niiden normaalissa käyttöikä, mikä viittaa siihen, että yksittäiset perimään voi myös olla mukana sairauden etiologiassa.

Glutathione S-transferaasit (GST: t, Entsyymikomission 2.5.1.18) ovat suuri perhe vaiheen II isoentsyymejä, jotka katalysoivat vieroitus reaktiivisen elektrofiilisen yhdisteiden, mukaan lukien monet ympäristön karsinogeenien (esim bentso [a] pyreeniä ja muut polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä) [4].

GST geenit ovat erittäin polymorfisia ja usein indusoituva. Joukossa lukuisia GST geenejä (käsittäen tyyppiä M1 M5), The GSTM3 geeni sijaitsee kromosomissa 1q13.3 ja on 2 alleelien tunnistettu tähän mennessä: GSTM3 A ja GSTM3 B, joista jälkimmäinen on 3 emäsparin deleetion introni 6, tunnettu tunnustus motiivi varten YY1 transkriptiotekijä [5]. GSTM3 B-alleelin, jossa on lisääntynyt transkriptio potentiaalia parantaa vieroitus aktiivisuus GSTM3-koodatun proteiinin [6] – [7]. Tämä alleeli on myös yhdistetty alentuneeseen kurkunpään syöpä [8].

Toistaiseksi GSTM3 A /B-geenin polymorfismi on laajasti tutkittu yhdessä riski HNC [9] – [22]. Kuitenkin tulokset ovat olleet vakuuttavia tai epäjohdonmukainen. Joten, käymme ensimmäinen meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä GSTM3 A /B polymorfismi ja HNC alttius.

Methods

Haku strategia

kirjallisuuden tutkimus suoritettiin käyttämällä PubMed ja Web of Science heinäkuuhun 2013 saakka ilman kieltä rajoituksia. Asiaankuuluvat tutkimukset tunnistettiin käyttäen termejä: [ ”Glutationi S-transferaasi M3 tai GSTM3”] ja [ ”geneettistä vaihtelua tai polymorfia tai variantin tai SNP”] JA [ ’pään ja kaulan alueen syöpä tai HNC tai suullinen syöpä tai nielun syöpä tai kurkunpään syöpä tai hypopharyngeal syöpä tai nielun syöpä tai nenänielun syöpä ”]. Haku rajattiin ihmiseen. Lisätutkimukset tunnistettiin käsin viittauksia alkuperäisen tai tarkastelun artikkeleita tästä aiheesta. Jos useampi kuin yksi maantieteellinen tai etnisen heterogeeninen ryhmä raportoitu yhdessä raportti, kukin uutettiin erikseen.

Mukaanottokriteerit ja poissulkemisperusteet

Tutkimukset otettiin tutkimukseen, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (1) tutkimukset, joissa arvioitiin assosiaatiota GSTM3 A /B polymorfismi ja HNC, (2) on tapauskontrollitutkimuksessa suunnittelu, ja (3) oli yksityiskohtaista genotyypin tiheys tapausten ja kontrollien tai voitiin laskea artikkelin tekstistä. Vaikka merkittävä syrjäytyminen olivat: (1) tapauksessa vain tutkia, tapausselostukset ja katsaukset, (2) tutkimukset ilman raakatietoja GSTM3 A /B genotyyppi, ja (3) tutkimukset, joissa verrattiin GSTM3 A /B variantteja in syövän esiasteita ja muita syöpiä.

data louhinta ja laadun arviointiin

Kaksi tutkijat itsenäisesti uuttaa tietoa ja pääsi yhteisymmärrykseen kaikista kohteita. Jos ne tuotetaan erilaisia ​​tuloksia, ne tarkistaa tiedot uudelleen ja on keskustelun päästä sopimukseen. Jos he eivät päässeet sopimukseen, asiantuntija kutsuttiin keskusteluun. Tiedot poimittu käynnissä sisältyi ensimmäisen kirjoittajan nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, kasvainpaikkaa, genotyypitysmenetelmiä, lähde ohjaus, tapausten määrä ja valvontaa. Tuumorikohdat luokiteltu suun, nielun, kurkunpään, ja sekoitetaan HNC.

Tilastollinen

Meta-analyysi tehtiin käyttämällä Cochrane Collaboration RevMan 5.1 ja STATA paketin versio 12.0. Riski HNC liittyvän GSTM3 A /B polymorfismin arvioitiin kunkin tutkimuksen kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI). Neljä eri syrjäisimmillä alueilla laskettiin: hallitseva malli (AB + BB

vs.

AA), resessiivinen malli (BB

vs.

AB + AA), heterotsygoottinen vertailu (AB

vs .

AA), ja homotsygoottinen vertailu (BB

vs.

AA). Χ

2-testi-pohjainen Q tilastoa suoritettiin arvioimiseksi Tutkimusten välisten heterogeenisuus [23]. Olemme myös määrällisesti vaikutusta heterogeenisyys mukaan

I

2 testiä. Kun merkittävä Q testi (

P

0,05) tai

I

2 50% ilmoitti heterogeenisuus tutkimuksissa sattumanvaraiset vaikutukset mallia käytettiin [24], tai muuten kiinteiden vaikutusten mallia käytettiin [25]. Ennen vaikutus arviointiin GSTM3 A /B polymorfismi HNC, testasimme onko genotyyppi taajuudet valvonnan olivat HWE käyttäen χ

2 testiä. Suoritimme kerrostuminen analyysejä etnisyys, tuumoripaikkaan ja lähde ohjaus. Analyysi herkkyys suoritettiin stabiilisuuden arvioimiseksi tuloksia. Lopuksi mahdollisia julkaisu bias tutkittiin käyttäen Begg ”suppilo juoni ja Egger n testausalusta [26] – [27].

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Hakustrategia haettu 51 mahdollisesti asiaa koskevat tutkimukset. Mukaan mukaanottokriteerinä, 14 tutkimukset [9] – [22], jossa koko teksti kuuluivat tähän meta-analyysi ja 37 tutkimukset suljettiin pois. Vuokaaviossa tutkimuksen valinta yhteenvetona kuviossa 1. Kuten taulukosta 1, koska tutkimukset [11], [13], [14] sisältyy kaksi kasvaintyypeissä vastaavasti ja tutkimuksen Park et al [16] sisältyy kahden perusjoukon me käsitellään niitä erikseen tässä meta-analyysi. Lisäksi poistimme 4 tutkimuksiin, koska niiden genotyyppi jakaumat keskuudessa valvontaa poikkesivat HWE [19] – [22]. Siksi oli 14 tapausverrokkitutkimukset 10 julkaisuja 2110 syöpätapausta ja 2259 koskevien tarkastusten GSTM3 A /B polymorfismi. 14 oikeutettu tutkimuksissa kaksi etnisyydet tarkasteltiin: 13 tutkimukset valkoihoinen väestö ja yhdessä tutkimuksessa [16] Afrikkalainen Amerikan. Neljä tuumorikohdat osoitettu: 6 tutkimukset keskittyivät kurkunpään syöpään [9], [10], [12], [13], [14], [18], kolme tutkimusta suusyövän [11], [16], 2 tutkimuksia nielun syöpä [11], [13], ja 3 tutkimukset sekoitettu HNC [14], [15], [17].

Quantitative data synteesi

Kuten taulukosta 2, kaiken kaikkiaan GSTM3 A /B polymorfismi liittyi alentuneeseen HNC kolmessa geneettinen mallia (OR = 0,82, 95% CI: 0,71-0,94 hallitseva malli, OR = 0,67, 95% CI: 0,49-0,94 varten homozygoottisia vertailun mallin OR = 0,84, 95% CI: ,73-0,97 heterotsygoottianalyysiin vertailun malli) (kuva 2), mutta mitään merkittävää yhdistyksen havaittu alle väistyvä malli (OR = 0,74, 95% CI : 0,54-1,00) B

(A hallitseva malli; B BB

vs.

AA; C AB

vs.

AA).

kerrostunut analyysi etnisyys, huomasimme, että tämä polymorfismi oli erilainen rooli Kaukasian ja Afrikkalainen Amerikan. Vuonna valkoihoinen väestö, GSTM3 A /B polymorfismi oli merkittäviä suojaavia vaikutuksia riski HNC kolmessa geneettinen mallia (OR = 0,83, 95% CI: 0,72-0,95 hallitseva malli, OR = 0,69, 95% CI: 0,49 -0,99 varten homozygoottisia vertailun mallin OR = 0,85, 95% CI: 0,73-0,98 heterotsygoottianalyysiin vertailun malli), mutta mitään merkittävää yhdistyksen havaittu alle väistyvä malli (OR = 0,73, 95% CI: 0,51-1,03); kun taas vain yksi tutkimus keskittyi Afrikkalainen Amerikan, totesi, että GSTM3A /B-polymorfismi on tärkeä rooli riskin suun syöpä (taulukko 2).

kerrostunut perustuvan analyysin kasvainpaikkaa, merkitseviä havaittiin in väistyvä ja homozygoottisia vertailu malli kurkunpään syöpä (OR = 0,52, 95% CI: 0,30-0,89; OR = 0,50, 95% CI: +0,29-+0,87 vastaavasti); Ei kuitenkaan ole merkittäviä havaittu yhteyttä joko suun syöpä tai nielun tai sekoitettu HNC (taulukko 2, kuva 3).

(A väistyvä malli; B BB

vs.

AA).

Jaottelu perustuu lähde valvonnan osoittivat merkittäviä assosiaatioita GSTM3 A /B polymorfismi ja riski HNC sairaalassa perustuva alaryhmä (OR = 0,67, 95% CI: 0,56-0,81 hallitseva malli TAI = 0,66, 95% CI: 0,46-0,95 resessiiviselle mallin OR = 0,55, 95% CI: 0,37-0,83 varten homotsygootti vertailun malli, ja OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,84 varten heterozygoottiset vertailua malli). Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löytyi väestöpohjainen alaryhmä (OR = 1,06, 95% CI: 0,86-1,31 hallitseva malli, OR = 0,96, 95% CI: 0,55-1,69 resessiiviselle mallin OR = 0,98, 95% CI: ,56-+1,73 varten homozygoottisia vertailun mallin OR = 1,07, 95% CI: 0,86-1,34 varten heterozygoottiset vertailun malli) (taulukko 2).

heterogeenisuus ja herkkyysanalyysi

ei ollut välistä tutkimusta heterogeenisuus yleinen tutkimukset GSTM3 A /B polymorfismi kaikissa neljässä geneettinen mallia (I

2 = 42%, P

heterogeenisyys = 0,05 hallitseva mallin I

2 = 0%, P

heterogeenisyys = 0,66 resessiiviselle mallin I

2 = 0%, P

heterogeenisyys = 0,54 varten homozygoottisia vertailun mallin I

2 = 35%, P

heterogeenisyys = 0,09 heterozygoottiset vertailun malli). Siksi käytimme kiinteiden vaikutusten malli, joka syntyy laajempi CI. On kuitenkin syytä huomata, että siellä oli kohtalainen heterogeenisuus yleinen tutkimuksia alle hallitseva mallia, joten teimme kerrostunut analyysin etnisyys, kasvain mainitsee ja lähde valvonnan löytää mahdollisia lähteitä heterogeenisyys ja huomasimme, että heterogeenisuus edelleen olemassa valkoihoinen väestö (I

2 = 45%, P

heterogeenisyys = 0,04), kurkunpään syöpä (I

2 = 58%, P

heterogeenisyys = 0,04) ja sekoitetaan HNC (I

2 = 72 %, P

heterogeenisyys = 0,03), mutta heterogeenisuus merkittävästi vähentää tai poistaa kesken suullisen (I

2 = 0%, P

heterogeenisyys = 0,56), nielun syöpä (I

2 = 33% , P

heterogeenisyys = 0,22), väestöpohjainen väestöstä (I

2 = 29%, P

heterogeenisyys = 0,21) ja sairaala-pohjainen populaatioiden (I

2 = 0%, P

heterogeenisyys = 0,71). Sitten, herkkyys analyysi, poistamisen jälkeen yksi tutkimus kerrallaan, suoritettiin stabiilisuuden arvioimiseksi tuloksia. Huomasimme, että arvioitu yhdistetty pariton suhde muuttunut varsin vähän, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti varmana.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan mahdollisia julkaisu puolueellisuudesta saatavissa olevaa kirjallisuutta. Muoto suppilo tontteja ei ilmennyt näyttöä suppilon juoni epäsymmetrian (kuva 4). Egger testi osoitti myös, että ei ollut tilastollista merkitystä arvioinnissa julkaisun bias (hallitseva malli:

P

= 0,574, väistyvä malli:

P

= 0,748, AB

vs.

AA:

P

= 0,718, BB

vs.

AA:

P

= 0,816).

keskustelu

Tietääksemme tämä on ensimmäinen meta-analyysi, joka kattavasti arvioi assosiaatiot GSTM3 A /B polymorfismi ja HNC riski. Tässä tutkimuksessa löydettiin merkittävä yhdistysten yleistä vertailtavaksi hallitseva malli, homotsygoottinen vertailun malli ja heterotsygoottianalyysiin vertailun malli. Yksilöiden AB /BB genotyyppi voi olla pienentynyt riski HNC. Lisäksi kerrostunut analyyseissä useita muuttujia, kuten etnisyys, kasvain sivusto, ja lähde valvonnan merkitseviä havaittiin valkoihoinen väestö, kurkunpään syövän ja sairaala-pohjainen väestöstä.

GSTM3, merkittävä jäsen että GST perhe, on rooli aineenvaihdunnan haitallisia aineita, kuten polyaromaattisia hiilivetyjä bentso (a) pyreenin. GSTM3 polymorfismi voisi siten antavat eri teho- aineenvaihdunnassa syöpää ja sen on osoitettu moduloivan eri syöpiä vaaraa. Mielenkiintoista, se erilaisia ​​rooleja eri syöpiä. Jain et al [28] raportoitu potilailla, jotka olivat heterotsygoottinen kantajia GSTM3 AB genotyyppi oli kohonnut riski kehittää ruokatorven syöpään. Loktionov ym [29] totesi, että GSTM3 B variantti läsnäolo etenkin yhdessä GSTM1-null genotyyppi on riskitekijä peräsuolen syövän synnyn, ja Holley et al [30] ehdotti GSTM3 AA genotyyppi liittyy parantunut ennuste varsinkin niissä kanssa GSTM1 null. Vaikka joissakin tutkimuksissa havaittiin, että mitään merkittävää yhdistyksen välillä GSTM3 polymorfismin ja keuhko [31], sappirakon [32] ja aikuisten aivokasvain [33] riski havaittiin. Pään ja kaulan alueen syöpä, tuoreessa tutkimuksessa, kasvu kurkunpään syöpään liittyvän riskin GSTM3 AA genotyyppi ehdotettiin [14], samoin Chatzimichalis et al [9] todettiin, että läsnäolo GSTM3 B alleeli näyttäisi liittyvän pienempi riski kurkunpään SCC on Kreikan väestöstä. Majumder ym [20] raportoi GSTM3 AA genotyyppi voi lisätä riskiä suun valkotäpläisyydestä ja syöpä tupakoitsijoiden; Sitä vastoin Jourenkova-Mironova ym [11] löysi GSTM3 AA genotyyppi ei liittynyt nielusta syöpäriski, ja Buch et al [19] ilmoitti, ettei assosiaatio GSTM3 alleelien ja suullinen syöpäriskiä havaittiin. Nämä epäjohdonmukainen tulokset voivat johtua geneettisen taustan eroista, ympäristötekijät, ja muut tekijät, kuten pieni otoskoko tai riittämätön säätö sekoittavia tekijöitä.

Tässä meta-analyysissä, huomasimme, että yksilöiden AB + BB genotyyppi oli pienempi riski sairastua HNC alle hallitseva malli, paitsi että kerrostunut analyysit etnisyys, kasvain sivusto, ja lähde ohjaus, huomasimme, että B alleeli harjoittajat oli pienempi riski HNC kuin alleelin harjoittajien valkoihoinen väestö, kurkunpään syöpä ja sairaala-pohjainen väestöstä. Tulokset voidaan selittää, että B alleeli harjoittajat voisivat lisätä transkriptio GSTM3 geenin ja ilmentyminen GSTM3 kaltainen proteiini, niin parantaa vieroitus aktiivisuutta. Lisäksi reitit karsinogeeni aineenvaihdunta ovat monimutkaisia, välittyy toimintaa useiden geenien (kuten GSTM1, ja CYP1A1) [34], [35]. GSTM3 tiedetään olevan päällekkäisiä substraattispesifisyydet kanssa GSTM1 ja GSTP1. Ja GSTM1 /GSTP1 vaikutuksia voidaan moduloida jonka GSTM3 genotyypin [36]. Yksilöt kuljettaa variantti genotyyppien seuraavilla loci saattaa olla korkeampi DNA additiotuotteiden vuonna altistuneet kudokset [37]. Näin ollen, on olemassa mahdollisuus, että tupakoitsijat kuljettavat GSTM1 tai GSTP1 tai GSTM3 Riskigenotyyppi on altis syöpä, jos DNA: n additiotuotteiden jäävät korjaamatta. Kuitenkin erityinen rooli on testattava tulevissa tutkimuksissa.

On vaikea tulkita tuloksia, jos merkittävä heterogeenisyys oli läsnä, tässä meta-analyysi, emme löytäneet mitään ilmeistä heterogeenisyys ja julkaista bias poikki opinnot. Vaikka on syytä huomata, että siellä oli kohtalainen heterogeenisuus yleinen tutkimuksia alle hallitseva malli, joten ositettu analyysi etnisyys, kasvain mainitsee ja lähde valvonnan suoritettiin ja huomasimme, että maltillinen heterogeenisuus edelleen olemassa valkoihoinen väestö, kurkunpään syövän ja sekoitetaan HNC kuitenkin heterogeenisuus merkittävästi vähentää tai poistaa kesken suullisen, nielun syöpä, väestöpohjainen väestö ja sairaala-pohjainen populaatioissa. Edellä esitetyt tulokset viittaavat siihen, että ohjaus valinta ja eri kasvaintyypeissä voivat edistää maltillisen heterogeenisuus havaittiin meta-analyysi. Sitten herkkyysanalyysit tehtiin jättämällä pois yksi tutkimus peräkkäin arvioitu yhdistettiin OR muuttunut melko vähän, vahvistamalla tuloksia tästä meta-analyysissä.

Vaikka huomattavia pyrittiin testaamaan mahdollisen assosiaatiota GSTM3 A /B polymorfismi ja riski HNC, joitakin rajoituksia tämän meta-analyysissä olisi puututtava. Ensinnäkin, koska rajoitettu yksityiskohtaiset tiedot esitetään julkaistuissa tutkimuksissa, mitä vaikutuksia tärkeitä riskitekijöitä HNC ei tutkittu, kuten tupakointi, alkoholin ja HPV- statuksesta. Toiseksi kaikki tutkimukset keskittyvät valkoihoinen väestö, joka voi tuottaa valikoivaa harhaa. Kolmanneksi, meidän tulokset perustuvat oikaisemattomaan arvioihin, ilman säätö ikä, sukupuoli, suvussa ja muita riskitekijöitä, kun taas puuttuu tietojen päivämäärälle analyysi voi aiheuttaa vakavia sekoittavia bias. Neljänneksi GSTM3 voi vaikuttaa alttiuteen HNC itsenäisesti tai muiden geenien kuten GSTM1 ja GSTP1. Kuitenkin puutteen vuoksi yksittäisten tietojen tässä tarkastelussa, emme suorita tarkempia analyysejä, kuten analyysit niiden yhteisvaikutukset muiden riskitekijöiden tai geeni-geeni tai ympäristön vuorovaikutukset.

Yhteenvetona tämä meta-analyysi osoittaa, että GSTM3 A /B-polymorfismi voi olla tärkeä suojaava tekijä HNC, erityisesti kurkunpään syövän ja valkoihoinen väestö. Lisätutkimukset standardoituja puolueeton genotyypitysmenetelmiä, homogeeninen syöpäpotilaita, hyvin verrokit ja monikulttuuriset ryhmät olisivat perusteltuja.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista tätä tutkimusta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083851.s001

(DOC)

tarkistuslista S2.

MOOSE tarkistuslista tätä tutkimusta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083851.s002

(DOC) B