Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Tähän mennessä monet tutkimukset ovat osoittaneet, että MikroRNA (miRNA) osoittavat muuttunut ilmentyminen erilaisissa syövissä ja voi olla tärkeä rooli prognostisia biomarkkereiden syöpien. Esillä meta-analyysin yhteenveto viimeaikaiset edistysaskeleet käytön mikroRNA-21 (miR-21) arvioinnissa peräsuolen syövän ja analysoidaan ennustetekijöiden roolia miR-21 hengissä lopputulokseen.

Menetelmät /Principal Havainnot

Tämä meta-analyysi suoritettiin etsimällä PubMed läpi useita hakustrategioita. Tiedot poimittiin tutkimuksissa verrattiin yleistä (OS) potilailla, joilla peräsuolen syöpä, jotka osoittivat korkeampia ilmentymistä miR-21 kuin vastaavat potilasta. Yhdistettiin hazard ratio (t) Mir-21 selviytymisen ja 95% luottamusvälit (CI) laskettiin. Seitsemän tutkimuksissa yhteensä 1174 potilasta osallistui tähän meta-analyysiin. Yleisen (OS), jotka on saatu yhdistämällä riskisuhde (HR) korkeampien miR-21 ilmentyminen kolorektaalisyövässä oli 1,76 (95% CI: 1,34-2,32, p = 0,000). Poistamisen jälkeen heterogeenisyys, yhdistettyjen HR oli 2,32 (95% CI: 1,82-2,97, p = 0,000), joka todettiin olevan huomattavasti ennustaa huonompi selviytymistä. Alaryhmä analyysi viittasi siihen, että kohonnut miR-21 tason ja potilaiden eloonjäämisen korreloi III /IV vaiheessa (HR = 5,35, 95% CI: 3,73-7,66).

Johtopäätökset /merkitys

esillä olevat havainnot viittaavat siihen, että korkea ilmentyminen miR-21 voisi ennustaa huonon ennusteen potilailla, joilla peräsuolen syöpä.

Citation: Xia X, Yang B, Zhai X, Liu X, Shen K, Wu Z, et al. (2013) Prognostic rooli mikroRNA-21 kolorektaalisyövässä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (11): e80426. doi: 10,1371 /journal.pone.0080426

Editor: William CS Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong

vastaanotettu: toukokuu 17, 2013; Hyväksytty: 2. lokakuuta 2013. Julkaistu: 12 marraskuu 2013

Copyright: © 2013 Xia et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta National Natural Science Foundation of China (nro 81001317). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä ihmisillä, sen esiintyvyys jäljessä vain miesten eturauhassyövän, rintasyövän naisilla, ja keuhkojen ja keuhkoputken syöpä. On 1,2 miljoonaa vuosittain uusia tapauksia maailmanlaajuisesti. Ilmaantuvuus ja kuolleisuus CRC ovat yleensä laskevan Yhdysvalloissa, mutta uutta tapausta ja kuolemantapauksia kehittyneissä maissa ovat edelleen paljon korkeampia kuin kehitysmaissa. Arvioitu 142,000 uutta tapausta CRC on diagnosoitu ja noin 51.000 kuolee taudin pelkästään Yhdysvalloissa vuonna 2013. kuolleisuus CRC vastaa noin 9% kaikista syöpäkuolemista [1]. Vaikka 5 vuoden pysyvyys CRC on korkeampi varhaisessa vaiheessa kirurginen resektio, pitkän aikavälin eloonjäämisprosentti ja ennusteen pitkälle potilaat ovat köyhiä. Vaikka liittyvien geenien TP53 mutaatioita [2], KRAS mutaatiot [3,4], BRAF mutaatiot [4,5], ja vialliset DNA mismatch korjaus (dMMR) [6] on tutkittu vahvistaa ennustetekijöiden ja selviytymisen-ennustavat CRC kliininen käyttää näitä markkereita vaatii lisätutkimuksia.

MikroRNA (miRNA) ovat endogeenisiä, pienet ei-koodaavat RNA: t, joiden pituus on 18-25 nukleotidia. Niitä ja raportoitiin ensimmäisen vuonna 1993 [7]. Nämä miRNA voi säädellä käännös tietyn proteiinia koodaavan geenien [8]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, paljasti, että yli-ilmentyminen mikroRNA-21 (miR-21) voivat lisätä solujen lisääntymistä, muuttoliike, invaasio, ja eloonjäämisen erilaisissa syöpäsolulinjoja [9,10]. miR-21 havaittiin myös olevan koholla monissa syövissä, mukaan lukien rintasyöpä, paksusuolen syöpä, keuhkosyöpä, haimasyöpä, eturauhasen syöpä, mahasyöpä, maksasolukarsinoomat, munasarjasyöpä ja muut [11,12]. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet yli-ilmentyminen miR-21 tiiviisti yhteydessä huonoon säilymiseen lopputulokseen erilaisissa syövissä [13-16]. Korkeampi miR-21 ilmentyminen on havaittu ennustavan syövän tuloksista. Jotkut joukkueet ovat tehneet edellisen meta-analyysit suhdetta miR-21 ilmaisun ja NSCLC, joitakin kiinteitä kasvaimia [17,18].

Vaikka jotkin tutkimukset arvioitiin tässä arvioi ennusteen arvioinnissa Mir-21 kolorektaalisyövässä potilailla, suhde miR-21 ja peräsuolen syöpä on edelleen kiistanalainen, koska nämä tutkimukset mukana vain pieni tutkimus populaatioiden. Tämä meta-analyysi on ensimmäinen arvioida suhdetta miR-21 ilmentyminen ja eloonjäämisen lopputulokseen potilailla, joilla peräsuolen syöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategia

Tämä meta -analyysiohjelman suoritettiin ohjeiden mukaisesti meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology ryhmässä (MOOSE) [19]. PubMed tietokannasta etsittiin viimeisen kerran elokuussa 2013, eikä alempi määräpäivä käytettiin. Vain arvostelut julkaistu Englanti arvioitiin. Conference tiivistelmät eivät olleet kuulu tämän analyysin puutteellisen tiedon. Hakustrategia käytetään seuraavia termejä vaihtelevasti yhdistää ”microRNA-21″ ” miR-21 ” ” paksusuoli, ” ” peräsuolen,” ”peräsuoli,” ”syöpä”, ”karsinooma”, ”ennuste”, ja ”ennustetekijöiden.” hyväksyttävät tutkimukset sisälly tähän meta-analyysin täyttivät seuraavat kriteerit: (i) Niiden oli keskustella potilaiden paksusuolen syöpä tai peräsuolen syöpä; (Ii) Heillä oli mitata miR-21 ilmentyminen kasvainkudoksessa tai seerumi; ja (iii) Heillä oli tutkia eloonjäämisaste tulokseen tai korrelaatio miR-21 ilmaisun ja kliinisen muuttujia. (Iv) Menetelmä miR-21 havaitsemista on oltava sama. Artikkelit jätettiin perustuu johonkin seuraavista kriteereistä: (i) He olivat tarkastelun artikkeleita, kirjeitä, tai laboratorio tavarat; (Ii) ne eivät olleet Englanti; (Iii) ne puuttui keskeisiä tietoja laskennan menetelmiä käyttäen perustettu Parmar, Williamson, ja Tierney [20-22]; (Iv) ne toistettiin tutkimuksiin sisältyi sama tekijä ja sama näytteet samoilta potilaiden tutkimuksessa jo mukana. Kaksi arvioijaa (Xiaochun Xia ja Baixia Yang) arvioitu riippumattomasti otsikot ja abstraktit tunnistettujen esineiden kahtena kappaleena. Vuokaavio Tutkimuksen valintaprosessista on esitetty kuvassa 1.

Data louhinta

hyväksyttävät paperit tarkistetaan itsenäisesti kaksi tutkijaa, Xiaochun Xia ja Baixia Yang. Tiedot poimittiin kunkin tutkimuksen mukaan ennen mainittuja valintaperusteita. Kaksi tutkijaa (Xiaochun Xia ja Baixia Yang) lingottu ensisijaisen tiedot, mukaan lukien Monimuuttuja-analyysissä, Kaplan-Meier selviytymisen analyysi,

P

arvoa, ja riskisuhteita itsenäisesti. Muita tietoja poimittiin tutkimuksista. Näihin sisältyy ensimmäinen kirjoittajan nimi, julkaisuvuosi, alkuperästä tutkimusväestöstä, tutkimuksen kokoa väestöstä, tutkimuksen suunnittelu, syöpätyyppi, TNM vaiheessa näytekohdasta, tunnistamisen menetelmä miR-21, kynnysarvon, ja kesto seurata . Muut uuttaa tietoja on tarkasteltu myös kliinis-(sukupuoli, ikä, kasvaimen sijainnista, CEA taso, ja muut tekijät), hrs of miR-21 eloonjäämisestä 95%: n luottamusväli (CI) ja

P

arvo. Jos vain eloonjäämiskäyrät olivat saatavilla, tietojen uutettiin Näiden käyrien käyttäen kuvattua menetelmää [20]. HR arvot 1 katsottiin osoittavan merkitseviä huono tulos. Erimielisyydet ratkaistiin keskustellen. Kaikki tiedot sovellettiin yksimielisyyttä.

Tilastolliset menetelmät

heterogeenisuus arvioitiin käyttäen Q tilastoja (

P

0,10 pidettiin heterogeeninen). Kaikki merkittävät heterogeenisuus tutkimuksissa ratkaistiin käyttämällä random-vaikutus malli. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten mallia käytettiin. I

2 tilastotieto, joka mittaa prosentteina vaihtelua tutkimuksissa joka johtuu heterogeenisyys sijasta mahdollisuus, arvioitiin myös [23]. Joissakin tutkimuksissa ei luetella HRS tai 95%: n luottamusväli suoraan, sen sijaan antaa Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien yksin. Tarvittavat tilastotiedot laskettiin ohjelmistoa suunnitellut Matthew Sydes ja Jayne Tierney [22]. Vaikutus miR-21 ilme eloonjäämiseen tuloksista (OS) arvioitiin käyttäen metsäviljelmien. Alaryhmäanalyysissä yhdistettyjen riskisuhteita paksusuolisyövän potilaalla on kohonnut miR-21 ilmentyminen tutkittiin osalta TNM (III /IV vs. I /II), sukupuoli (mies vs. nainen), ikä (≥median vs. mediaani), kasvaimen sijainti (proksimaalinen vs. distaalinen) ja CEA taso (raja-arvo vs. ≤cutoff arvo). Yhdistettiin HR laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia tai random-vaikutusten mallia tarvittaessa. Yhdistetyssä HR 1 ilmoitettu huono ennuste ryhmille, joilla on kohonnut miR-21 ilmentyminen ja pidettiin tilastollisesti merkitsevä, jos 95% CI eivät ole päällekkäisiä 1. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä suppilon juoni ja Begg testi,

P

0,05 pidettiin osoituksena puute julkaisun bias [24]. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen STATA visio 10,0 (Stata Corporation, College Station, TX, US).

P

arvo alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä ellei toisin mainita.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

seitsemän tutkimuksissa tunnistettiin oikeutettuja täysi-tekstin tarkastelun [25-31]. Nämä voivat tutkimukset julkaistiin vuosien 2008 ja 2013 kaksi tutkimusta arvioitiin potilaita Japanista, yksi arvioitiin potilaita Tanskasta, yksi arvioitiin potilaita Tsekistä, yksi arvioitiin potilaita Hong Kong, yksi arvioitiin potilaita Kiinasta, yksi arvioitiin potilaita Taiwanista, ja yksi arvioitiin potilaita Yhdysvallat. Näihin tutkimuksiin osallistui yhteensä 1174 potilasta, joiden keskimääräinen määrä 167,7 potilasta tutkimuksessa. Näiden seitsemän oikeutettuja tutkimukset olivat kaikki takautuva kohorttitutkimuksiin. Menetelmän miR-21 havaitseminen kaikki oli kvantitatiivinen reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio (qRT-PCR). microRNA-21 ekspressiotasot mitattiin kasvainkudoksessa tai seerumissa. Kuusi hyväksyttävistä tutkimuksista yksiulotteista analyysiä ja monimuuttujamenetelmin. Keskipituus seurannan vaihteli 36,4-+84,6kuukausi. Ominaisuudet hyväksyttävistä tutkimuksia on koottu taulukkoon 1.

tekijän

alkuperä väestöstä

N

Disease

vaiheessa

näytekohdasta

Method

Leikkaa

Survival analyysi

Hazard suhde

seuranta (kk) B SCHETTER 2008USA, HK197CCi-ivtumorqRT-PCRHighest tertileOSReportedUSA: 68,0 (26,0-141,9) HK: 84,6 (60,4-147,2) Shibuya 2010Japan156CRCA-D * tumorqRT-PCRMeanOSReported60Nielsen 2011Denmark196CRCi-iiitumorqRT-PCR65th percentileOSReported72Faltejskova 2012Czech44CRCi-ivtumorqRT-PCRMedianOSSC84Liu 2013China200CRCi-ivserumqRT-PCR – OSReported36.4 (4-53) Chen 2013Taiwan195CRCi-ivtumorqRT-PCRMeanOSReported60Toiyama 2013Japan186CRCi-iv

Serum,

qRT-PCR

0,0031,

OSReported60Table 1. Ominaisuudet 7 retrospektiivinen kohorttitutkimuksia sisällyttää esillä meta-analyysi.

tutkimukset tähän kuuluvat kaikki retrospektiivinen kohorttitutkimusten eri potilasryhmissä. CC, paksusuolen syöpä; CRC, peräsuolen syöpä; *, Duken vaiheessa; qRT-PCR, kvantitatiivinen reaaliaikainen PCR; — ei mainittu; OS, kokonaiselossaoloaika; SC, selviytyminen käyrä. CSV Lataa CSV

Meta-analyysin tulokset

Kuten taulukosta 1, kuusi tutkimukset raportoivat HR ja 95%: n luottamusväli suoraan, ja yksi tutkimus ei.

HR ja muut tiedot olivat ekstrapoloitu Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyristä annettu hyväksyttävistä tutkimuksissa. Jotkut heterogeenisuus havaittiin tutkimusten välistä, kuten arvioimalla suhde kohonnut miR-21 tason ja OS (I

2 = 76,3%,

P

= 0,000). Tämän vuoksi yhdistettyä HR ja sen 95%: n luottamusväli satunnaisotannalla efektimalli laskettiin. Metsäviljelmien yksilön HR arvioita ja tulosten meta-analyysi on esitetty kuviossa 2.

Näiden tulosten, korkeampi miR-21 ilmentyminen oli merkitsevästi ennustavia huono OS, vaikka huomattava heterogeenisuus havaittiin. Yhdistetty HR oli 1,76 (95% CI: 1,34-2,32,

P

= 0,000). Tämä heterogeenisuus putosi kun Nielsenin tutkimuksen [27] suljettiin pois. Yhdistetty HR oli 2,32 (95% CI: 1,82-2,97,

P

= 0,000) ja OS eliminoinnin jälkeen heterogeenisuus (kuva 3). Olemme myös suorittaa alaryhmäanalyysi TNM, sukupuoli, ikä, kasvaimen sijainti, ja CEA tasolla. Heterogeenisyys olemassa CEA tason (I

2 = 84,6%,

P

= 0,011), mutta ei muista tekijöistä. Tulokset osoittivat, että merkittävä suhde kohonnut miR-21 tason ja selviytymistä myös esillä III /IV vaiheessa (HR = 5,35, 95% CI: 3,73-7,66) (taulukko 2).

Alaryhmäanalyysissä

Ei. Opintojen

No. potilaista

Model

Pooled HR (95% CI) B P-arvo

heterogeenisuus (I

2, P-arvo)

TNM (Ⅲ /Ⅳ vs. Ⅰ /ⅱ) 4734fixed5.35 [3,73-7,66] 0.0000.0%, 0.452Gender (uros vs. naaras) 4788fixed1.05 [,82-+1,36] 0.6830.0%, 0.727Age (≥median vs. mediaani) 4774fixed1.01 [0,99-1,04] 0.37022.0%, 0.268Tumor sijainti (proksimaalinen vs. distaalinen) 2397fixed0.85 [0,65-1,13] 0.2630.0%, 0.497CEA (raja-arvo vs. ≤cutoff arvo) 2386random2.48 [0,73-8,47 ] 0.14684.6%, 0.011Table 2. Alaryhmäanalyysissä yhdistettyjen riskisuhteita paksusuolisyövän potilaalla on kohonnut miR-21 ilme.

CSV Lataa CSV

muita tekijöitä ei havaittu mitään merkittävää prognostisia kohonnut ilmaisun miR -21. Näitä tekijöitä olivat ikä, sukupuoli, kasvaimen sijainti, ja CEA tasolla. Julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon tontteja ja Begg testit. Mitään merkittäviä julkaisu harhat havaittiin tässä meta-analyysissä (

P

= 0,788 ja

P

= 0,621, vastaavasti) (kuvio 4 ja 5).

keskustelu

Tämä meta-analyysi on ensimmäinen järjestelmällinen arviointi suhdetta miR-21 ekspressiotason ja ennusteen peräsuolen syöpäpotilailla. Prognostisia rooli miR-21 erilaisissa syövissä on edelleen arvoitus, vaikka tutkimukset ovat keskustelleet sen rooli pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), karsinoomat ruoansulatuselimistön, ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [17,18].

Kohonnut miR-21 ilmentyminen havaittiin ennustavan huono eloonjäämisennustetta peräsuolen syöpäpotilaiden tässä meta-analyysi. Yhdistetty HR OS oli 1,76 (95% CI: 1,34-2,32,

P

= 0,000). Erot havaittiin olevan tilastollisesti merkitsevä, vaikka HRS eivät olleet vahvoja. Hayes et ai. kertoi, että HR 2 katsottiin voimakkaasti ennustava [32]. Poistamisen jälkeen heterogeenisyys, yhdistettyjen HR oli 2,32 (95% CI: 1,82-2,97, p = 0,000), joka todettiin olevan huomattavasti ennustaa huonompi selviytymistä. Vuonna Alaryhmäanalyysissä, potilaiden kliinisiä piirteitä, kuten miessukupuoli, ikä, kasvaimen sijainti, ja CEA tasolla eikä korreloinut kanssa miR-21 ilme, mutta III /IV vaiheessa osoitti merkittävää korrelaatiota. Merkittävä heterogeenisuus havaittiin aikana meta-analyysi OS. Heterogeenisuus väestöstä saattaa olla peräisin eroista kliinisen ominaisuudet potilailla (alkuperä väestöstä, kasvain vaihe, ikä, jne.), Sisäisen valvonnan, cut-off-arvo, aika seuranta, tai muita eroja . Tämä meta-analyysi suoritettiin käyttämällä satunnaista vaikutus malli minimoida jäljellä hämmentävä vaikutus. Heterogeenisyys ei voida poistaa, vaikka käyttämällä satunnaisia ​​vaikutus malli. Kun ilman Nielsenin tutkimus, heterogeenisyys oli poistettu. Vuonna Nielsenin tutkimuksessa, huomasimme, että kehittyneiden potilaat (IV vaihe) ei sisälly tähän ehkä johtaa heterogeenisyys. Alaryhmäanalyysi suoritettiin TNM, sukupuoli, ikä, kasvaimen sijainti, ja CEA taso poistamiseksi tekniikkaa harhaa. Begg testi osoitti ole julkaistu bias (

P

0,05).

biologinen toiminta miR-21 voi vaikuttaa suhde miR-21 ilmentyminen ja syöpä lopputulokseen. miR-21 havaittiin myös olevan erittäin ilmaistuna monissa syöpä- kudoksissa, mukaan lukien rinta-, koolon-, keuhko-, haima-, eturauhas-, maha-, maksa-, ja munasarja kudoksissa [11,12]. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että miR-21 toimii onkogeenin soluissa ja molekyylitason mekanismia, jolla se säätelee solun prosesseja on tutkittu [12]. Yli-ilmentymisen miR-21 voi lisätä solujen lisääntymistä, muuttoliike, invaasio, ja eloonjäämisen erilaisissa syöpäsolulinjoja [9,10]. Kuitenkin poistaminen tai knock-down of miR-21 voi vähentää solujen lisääntymistä ja invaasiota indusoimalla apoptoosin [33-36]. Kasvaimia synnyttävän rooli miR-21 osoitti kohdistamalla useat tuumorisuppressorigeeneille lukien ovat ohjelmoidun solukuoleman 4 (PDCD4) [9,34], fosfataasin ja tensin homologi (PTEN) [33], solunjakautumisen sykli 25 homologi A (Cdc25a) [37], palautuvaa-asiakkuutta kysteiinirikkaan proteiinin Kazal motiiveja (RECK) [38], ja tropomyosin 1 (TPM1) [39]. Suhde PDCD4 ja miR-21 on erityisen kiinnostava, koska käänteinen yhdistyksen vahvistaa normaalissa ja syöpä- kudoksessa. Wang et ai. havaitsi, että miR-21 säännelty G1-S siirtyminen negatiivisesti ja osallistui DNA-vaurioita aiheuttama G2-M tarkastuspiste estämällä Cdc25a paksusuolen syövän solulinjoissa [37].

Tämä meta-analyysi oli joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, on olemassa vain muutamia tutkimuksia koskien nimenomaan miR-21 ja ennusteen paksusuolen syöpä. Toiseksi TNM potilaista ei ollut sama kaikissa tutkimuksissa ja tämä on saattanut aiheuttaa joitakin havaitun heterogeenisyyden täällä. Kolmanneksi cut-off-arvot olivat erilaiset eri tutkimuksissa. Tutkijat määritelty ilmentymistaso kohonnut MikroRNA käyttäen raja-arvot. Mediaani ja keskiarvot olivat ensisijainen raja-arvot. Kuitenkin, ei ollut Loppupäätelmä että vahvistetaan, kuinka suuri pidettiin korkeana näihin tarkoituksiin. Neljänneksi, esillä olevassa meta-analyysissä, kohonneet miR-21 ilmentyminen havaittiin olevan prognostinen rooli paksusuolen syövän, mutta se ei ollut mahdollista vahvistaa miR-21 itsenäisinä ennustava tekijä. Viime aikoina tutkijat katsoivat, että joukko miRNA vahvemmasta ennustavan vaikutusta eloonjäämiseen kuin yksi microRNA [40]. Viidenneksi ilmentyminen miR-21 havaittiin näytteissä kasvainkudoksen enimmäkseen mutta harvat seerumista tai plasmasta valitun tutkimuksissa. Kiertävä ennustetekijöitä markkereita havaittiin olevan arvokkaampia kuin kudoksen koko elämää syöpäpotilailla.

Yhteenvetona, esillä oleva meta-analyysi osoitti kohonnut miR-21 ekspressiotasot olla tiiviisti yhteydessä huonoon ennusteeseen kolorektaalisyövässä potilailla. Enemmän monikeskustutkimus kliinisiin tutkimuksiin, joissa suurempi otoskoko olisi suoritettava vahvistamaan näitä havaintoja.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0080426.s001

(DOC) B