Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

määrittämiseksi taajuuden ja ennusteen arvioinnissa kohonneiden mikrosatelliittimerkkien muutokset valituissa tetranucleotide toistoja (EMAST ) metastaattisessa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) potilasta suhteessa mikrosatelliittien epävakaus (MSI) asema ja MSH3 proteiinin ilmentymiseen.

Materiaalit ja menetelmät

taajuus EMAST arvioitiin metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla on MSI kasvaimia ja mikrosatelliitti vakaa (MSS) kasvaimia. Kirjallisuuskatsaus katsaus suoritettiin vertaamaan taajuutta EMAST tutkimuksessamme nykyisten tietojen. Immunohistokemiaallisesti MSH3 verrattiin EMAST tila. Tulos tutkittiin kannalta kokonaiselinaika (OS) on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden MSI ja MSS kasvaimia.

Tulokset

EMAST arvioitiin 89 potilaalla, joilla MSI kasvaimia (mukaan lukien 39 potilasta, joilla Lynch oireyhtymä) ja 94 potilasta, joilla MSS kasvaimia. EMAST havaittiin 45,9% (84 out of 183) potilaista, joilla on lisääntynyt taajuus MSI kasvainten (79,8% vs. 13,8%, p 0,001). Emme löytäneet korrelaatiota EMAST ja MSH3 proteiinin ilmentymiseen. Ei ollut mitään vaikutusta EMAST koskevan ennusteen potilailla, joilla MSS kasvaimia, mutta potilailla, joilla on MSI /ei-EMAST kasvaimia oli merkitsevästi parempi ennuste kuin potilailla, joilla on MSI /EMAST kasvaimet (OS: HR 3,22, 95% CI 1,25-8,30).

Johtopäätös

Taajuus EMAST lisääntyi metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla MSI kasvaimia verrattuna MSS kasvaimia. Tuloksemme viittaavat siihen, että läsnäolo EMAST korreloi huonompi OS näillä potilailla. Ei ollut mitään vaikutusta EMAST ennusteeseen potilailla, joilla MSS kasvaimia. Rajoituksena Tutkimuksemme on pieni määrä potilaita meidän alaryhmäanalyysissä.

Citation: Venderbosch S, van Lent-van Vliet S, de Haan AFJ, Ligtenberg MJ, Goossens M, Punt CJA, et al. (2015) EMAST liittyy huonoon ennusteeseen mikrosatelliitti instable metastasoituneen kolorektaalisyövän. PLoS ONE 10 (4): e0124538. doi: 10,1371 /journal.pone.0124538

Academic Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: Kesäkuu 27, 2014; Hyväksytty: 15 maaliskuu 2015; Julkaistu: 17 huhtikuu 2015

Copyright: © 2015 Venderbosch et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Koska eettinen rajoituksia, asianmukaiset tiedot ovat käytettävissä pyynnöstä [email protected].

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustusta hollantilaisen peräsuolen syövän Group (DCCG). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) syövän synnyn on monivaiheinen prosessi, jossa eri reittejä ovat mukana, joista mikrosatelliittien epävakaus (MSI) on tärkeä [1-3]. MSI on ominaista puutteellinen yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä, joka johtaa syövän kehitystä kertymistä korjaamatta kehyssiirtymän mutaatioita yksinkertainen toistosekvenssit tai mikrosatelliitteihin [4]. Tähän mennessä useat mismatch korjaus (MMR) proteiinit on tunnistettu ihmisellä: MSH2, MSH3, MSH6, MLH1 ja PMS2. MSH2 muodostaa heterodimeerin MSH6 tai MSH3, joka aiheuttaa MutSα tai MutSβ, vastaavasti [5]. MutSα tunnistaa yhden emäsparin yhteensopimattomuuksia ja pienet pistoasenteisen poisto silmukoita (IDLs), kun taas MutSβ tunnistaa edullisesti suurempi epäsuhta ja IDLs. Lisäksi MLH1 ja PMS2 muodostavat MutLα, joka toimii molekyylipainon matchmaker. Sen lisäksi, että ensisijainen MMR vika, toissijainen menetys MMR proteiinit voivat esiintyä seurauksena

MSH3

ja

MSH6

kehyssiirtymän mutaatiot edistävät

MLH1

inaktivaation [6, 7] tai koska MSH3 ja MSH6 proteiinien hajoaminen kasvaimissa ei ilmaista heterodimeeriproteiinia kumppani MSH2 [8,9]. Tämän seurauksena yhden tai yhdistettynä vikoja MMR-alayksiköt (MutSα, MutSβ ja MutL), voi vaihtelevasti taustalla geneettinen epävakaus MSI kasvaimia. Ituradan korjauksilla MMR geenien aiheuttavat MSI Lynch oireyhtymä potilailla [10]. MSI on myös havaittu 10-20%: lla potilaista, joilla satunnaista CRC, yleensä johtuu promoottorin hypermetylaatiota

MLH1

geeni [11,12]. MSI kasvaimet ovat tunnusomaisia ​​piirteitä, kuten sijainti proksimaalisessa paksusuolessa, esiintyy paljon lymfosyyttisen infiltraatin, huonosti eriytetty, mucinous tai sinettisormus histologian [13]. MSI kasvaimet liittyy suotuisa ennusteeseen varhaisessa vaiheessa paksusuolen syöpä [14].

erillinen lomake MSI havaitaan useita erilaisia ​​syöpiä ja on nimeltään ”koholla mikrosatelliittimerkkien muutokset valituissa tetranucleotide toistaa” (EMAST) toisin kuin mono-, ja dinukleotidi perustuu epävakautta yhteiseen MSI [15-20]. Vain muutamia tutkimuksia kuvaavat tätä alatyypin pieni määrä CRC potilaita [21-24]. EMAST ei ole yhdistetty suuria vikoja DNA mismatch korjaus. Heterogeeninen ja alentunut proteiinin ilmentymistä MSH3 havaittiin yhdessä EMAST CRC [21-24]. Uudemmat raporttien mukaan MSH3 puute on syynä EMAST ihmisen CRC soluissa [25,26]. Välinen yhteys MSH3 ja EMAST ehdottaa hankittujen vaikutus, koska mitään ituradan mutaatio

MSH3

on koskaan osoitettu [4]. On laaja yleisyydessä EMAST on CRC ja biologista merkitystä EMAST CRC ei ole selvä. Vain yksi artikkeli kuvattu yhdistyksen kanssa tulokseen vaiheen II /III CRC potilaille. [27]

vain vähän tietoja on saatavissa koskien EMAST tai MSH3 ilmaisun CRC potilailla. Nykyisessä tutkimuksessa arvioitiin taajuus EMAST MSI ja mikrosatelliitti vakaa (MSS) CRC kasvaimia. Lisäksi olemme arvioidaan Tutkimusanalyysi rooli EMAST ennustetyövälineenä biomarkkereiden metastaattisessa CRC (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) potilasta.

Materiaalit ja menetelmät

potilasryhmissä

Data olivat johdettu metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaista kahdessa laajassa vaiheen III tutkimuksessa: CAIRO (ClinicalTrials.gov NCT00312000) (n = 820) ja CAIRO2 (n = 755) (ClinicalTrials.gov NCT00208546), joista tulokset on julkaistu aiemmin [28,29 ]. Kerääminen formaliinikiinnitetyt parafinoidut (FFPE) materiaali primaarikasvaimen oli osa alkuperäisen protokollan molemmissa tutkimuksissa. Taajuuden määrittämiseksi ja ennusteen arvioinnissa on EMAST in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla MSI kasvaimia valitsimme 50 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden MSI kasvaimia käsiteltiin molemmissa CAIRO tutkimuksissa. Koska MSI on melko harvinaista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää yhdistimme potilaiden Kairon (n = 19) ja CAIRO2 (n = 31) tutkimuksessa. Ei validointi kohortti voitaisiin valita MSI potilaille. Arvioitava edelleen suhde EMAST ja MSI, me haetaan 39 kasvainten CRC potilaista (anonyymi näytettä), joiden tiedetään Lynch oireyhtymä (vaihe I-IV) omasta tietokannasta (joka on perustettu mukaisia ​​suuntaviivoja paikallisen lääketieteellisen eettisen komitean (Commissie Mensgebonden Onderzoek Radboudumc) kanssa kirjallinen lupa potilaista, josta käyttö kudoksen on hyväksytty tässä tutkimuksessa). Taajuuden määrittämiseksi ja ennusteen arvioinnissa on EMAST in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla MSS kasvaimia valitsimme 54 potilasta Kairon tutkimuksessa verrattavissa ominaisuudet (koeryhmä). Potilaat sisällä testiryhmän olivat kaikki hoidettiin ensilinjan kapesitabiinin monoterapia vähintään 3 sykliä, lokalisointi primaarikasvaimen paksusuolen tai recto- sigmasuolen joka resektoitiin, WHO performance pisteet 0, normaali Seerumin laktaattidehydrogenaasin (LDH) pitoisuus, ja eivät olleet aiemmin saaneet adjuvanttihoitoa. Lisäksi olemme satunnaisesti valittu 40 ylimääräisiä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden MSS kasvaimia käsiteltiin samalla CAIRO tutkimuksessa validointi ryhmä. (Kuvio 1)

EMAST analyysi

Genominen DNA uutettiin neljästä kahdeksaan manuaalisesti microdissected 30 um osan FFPE kudoksen ensisijaisen kasvaimia. Alueet, jotka sisältävät 50% kasvainsoluja valittiin mikroskooppisen arvioinnin viittaus dia värjättiin H Epitomics-an Abcam yritys, Burlingame, CA, USA), laimennus 1: 5000. Kaksi itsenäistä tutkijat suoritettu pisteytys, ja jos luisti pisteytys ei ollut yksiselitteinen, lausunnon kolmannen tutkijan (patologi IDN) oli lopullinen. Värjäysrintamaan MSH3 proteiinin arvioitiin käyttämällä tavanomaista epiteelin, strooman solujen ja tulehdussolujen sisäisenä kontrollina. Alhainen MSH3 proteiinin ilmentyminen määritettiin 85% ruskeaa värjäytymistä solussa ytimien kasvainsoluissa ja korkea MSH3 proteiinin ilmentymiseen määritettiin ≥85% ruskea värjäytyminen solujen hylsyjen kasvainsolujen ei voida soveltaa, jos ei kasvaimen tai stroomasolujen osoitti MSH3 proteiinin ilmaisun [21].

MSI, hypermetylaatiota MLH1 geenin promoottori ja BRAF tila

näytteitä molempien CAIRO tutkimuksista, immunohistokemia (IHC) suoritettiin FFPE kudosten kanssa vasta-aineita MLH1, MSH2 , MSH6 ja PMS2. Lisäksi MSI analyysi suoritettiin jossa oli poissaolon MMR-proteiinin ilmentymisen tai epäselvä IHC tuloksia. MSI tila määritettiin käyttäen kahta mikrosatelliittimarkkerin (BAT 25 ja BAT 26). Jos vain yksi näistä merkeistä osoitti epävakaus, analyysi laajennettiin neljä ylimääräistä markkereita (BAT 40, D2S123, D5S346, ja D17S250). Kasvaimen määriteltiin MSI jos vähintään kaksi kuudesta markkereita osoitti epävakaus tai MSS jos mikään markkereita osoitti epävakautta. Kasvaimet vain yksi markkereita osoittavat epävakautta määriteltiin MSI-alhainen ja sisältyvät MSS luokkaan. [30] hypermetylaation tila

MLH1

geenin promoottori ja

BRAF

V600E mutaatiostatus , arvioitiin kuten aiemmin on kuvattu [30-32].

tilastollinen

EMAST analyysiä, potilaat jaettiin kahteen ryhmään: EMAST ja ei-EMAST kasvaimia. Yhdistyksen välinen EMAST ja MSH3 proteiinin ilmentymistä tutkittiin logistiikkaregressiomallin riippumattomien tekijöiden ryhmä ja MSH3 ilme. OS määriteltiin aika alkaen satunnaistamisesta kuolinpäivä mistä tahansa syystä. OS käyrät arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin malliin. Kaikki testit olivat kaksipuolisia ja p 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Kaikki analyysit tehtiin käyttäen SAS-järjestelmän version 9.2.

Kirjallisuus hakustrategia, kriteereillä, ja tiedon louhinta

kirjallisuudesta tiheydestä EMAST CRC potilailla, joilla on MSI ja MSS kasvaimet . Haku suoritettiin of Medline, PubMed, ja Cochrane Library tammikuusta 1990 huhtikuuhun 2014 Englanti-kieli rajoitus, käyttäen seuraavia hakutermejä: EMAST, tetranucleotide toista, yhdistettynä paksusuolensyöpä ja peräsuolen syöpä. Alkuperäisjulkaisut valittiin jos abstraktin sisälsi tietoja potilaista, joilla EMAST. Mikäli kahtena julkaisuista, viimeisimmän ja /tai täydellisin tutkimus oli mukana. Julkaisut jätettiin jos taajuus EMAST rajoittui joko potilaalla on MSI tai MSS kasvaimia.

Tulokset

yleisyys EMAST

Kaiken EMAST havaittiin keskuudessa 45,9%: sta 183 kasvainten (taulukko 1). Taajuus EMAST oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla MSI kasvaimia verrattuna MSS kasvaimia: 79,8% verrattuna 13,8% (p 0,001).

Jos potilaalla on MSS /EMAST kasvaimet epävakaus yleisesti esitetty 2 EMAST loci (69,2%, 9 ulos 13), kun taas potilailla, joilla on MSI /EMAST kasvaimet epävakaus oli usein esitetty 4 (33,8%, 24 ulos 71), tai 5 (50,7%, 36 ulos 71) EMAST loci ( kuvio 2A). Korkein taajuus epävakauden EMAST kasvaimissa osoitettiin vuoden D20S82 lokuksessa (91,7%, 77 ulos 84), jota seuraa MYCL1 lokus (86,9%, 73 ulos 84), The D9S242 lokus (84,5%, 71 ulos 84 ), The D8S321 lokus (72,6%, 61 ulos 84) ja D20S85 lokus (65,5%, 55 out of 84) (kuvio 2B).

EMAST ja MSH3

suurin osa metastasoituneen kolorektaalisyövän potilailla (n = 381, 69,4%) oli korkea ekspressio MSH3 kasvainsoluissa (kuvio 3). 21,1% kasvaimia osoitti ydinvoiman heterogeenisyys ilmentämällä sekä positiivisia että negatiivisia ytimien päälle MSH3 IHC värjäytymistä (kuvio 3A-3C). Sekä MSH3 ilmaisun ja EMAST asema oli tunnettu 139 potilaalla. Heterogeenisissä tai korkea MSH3 proteiinin ilmentyminen ei korreloi EMAST tila (p = 0,088 ja p = 0,856, vastaavasti).

heterogeeninen MSH3 proteiinin ilmentymisen (A), osoittaa ekspressiota sekä ruskean (positiivinen) ja sininen ( negatiivinen) ytimien päälle MSH3 IHC värjäystä. Alhainen MSH3 proteiinin ilmentyminen määritettiin 85% ruskeaa värjäytymistä solussa ytimien kasvainsoluissa (B) ja korkea MSH3 proteiinin ilmentymiseen määritettiin ≥85% ruskea värjäytyminen solujen ytimien kasvainsoluissa (C).

tulokset potilailla, joilla on MSI kasvaimia

potilaat, joilla on MSI /EMAST kasvaimet olivat enimmäkseen naisia ​​(52% vs. 22%, vastaavasti, p = 0,038) (taulukko 2). Lisäksi EMAST kasvaimet useammin yläpuolella sijaitseva rectosigmoid alue (93% vs. 63%, p = 0,006).

mediaani oli merkittävästi huonompi potilaille, joilla on MSI /EMAST verrattuna MSI /ei- EMAST käsitellyt kasvaimet molemmissa CAIRO tutkimuksissa (11,4 vs. 39,4 kuukautta vastaavasti HR 3,22, 95% CI 1,25-8,30) (taulukko 3).

MSI /EMAST ja suhteessa MMR proteiineihin

jakauma menetys MMR proteiinien metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kasvaimissa on koottu kuvioon 4A. Useimmat potilaat, joilla MSI kasvaimia osoitti menetys MLH1 ja /tai PMS2 proteiinin ilmentymisen (72,0%, 36 ulos 50 potilasta). Menetys MSH2 ja /tai MSH6-proteiinin ekspressio havaittiin 18,0% (9: 50) potilaista. Nämä potilaat ovat todennäköisesti Lynch tai Lynch kaltainen oireyhtymä potilailla. Vain 7,1% (3 out of 42) potilaista, joilla on MSI /EMAST kasvain osoitti menetys ilmentymisen MSH6 proteiinin, verrattuna 62,5% (5 out of 8) potilaita, joilla on MSI /ei-EMAST kasvaimia.

(A). Prosenttiosuus potilaista, joiden tiedetään Lynch oireyhtymä ja ituradan mutaation eri MSI geenit, jaettu potilailla, joilla on MSI /EMAST kasvaimet ja potilailla, joilla on MSI /ei-EMAST kasvaimet (B).

hypermetylaatiota

MLH1

geenin promoottori (32 out of 40 potilasta) ja

BRAF

mutaatioita (24 out of 40 potilasta) rajoittuivat potilaille, joilla on MSI /EMAST kasvain (p 0,001 ja p = 0,004 vastaavasti).

EMAST potilailla, joilla Lynch oireyhtymä

jotta edelleen analysoida suhde MSI ja EMAST valitsimme 39 potilaille, joiden tiedetään Lynch oireyhtymä (jossa ituratamutaatiot

MSH2

geenin (n = 11),

MLH1

geenin (n = 10),

MSH6

geenin (n = 10) ja

PMS2

geenin (n = 8)). Suurin osa väestöstä osoitti EMAST (29 out of 39 potilasta). Kukaan potilaista osoitti hypermetylaatiota

MLH1

-geenin promoottori, ja kaikki kasvaimet olivat

BRAF

villityypin. Yhdeksän 10 potilaasta, joilla oli ei-EMAST kasvaimia oli ituradan mutaatio

MSH6

(kuva 4B).

tulokset potilaalla on MSS kasvaimia

Baseline potilaan ja kasvaimen ominaisuudet potilailla, joilla MSS kasvaimia (koeryhmä ja validointi ryhmä), jaettu EMAST ja ei-EMAST kasvaimia on esitetty taulukossa 2. ei ollut merkitsevää eroa lopputulokseen potilailla, joilla EMAST verrattuna potilaisiin, joilla ei EMAST kasvaimia (taulukko 3 ).

Katsaus kirjallisuudesta

kirjallisuudesta tunnistettiin 7 tutkimuksissa, joissa EMAST kuvattiin vaiheessa I-IV CRC potilaalla on MSI ja MSS kasvaimia [21-24,27,33, 34]. Kahdessa tutkimuksessa ei otettu: Yhdessä tutkimuksessa kuvattu sama väestöstä [23] ja yhdessä tutkimuksessa arvioitiin esiintyvyys EMAST ainoastaan ​​potilailla, joilla MSS kasvaimia [27]. Kolme tutkimusta oli rajallinen määrä MSI kasvaimia. Kuvio 5 on yhteenveto metsän juoni 5 julkaistut tutkimukset ja nykyinen tutkimus yleisyydestä EMAST vaiheessa I-IV CRC potilaalla on MSI ja MSS kasvaimia. EMAST on huomattavasti useammin kasvaimissa MSI (148/174) (RR 4,80, 95%: n luottamusväli 3,90-5,91). Merkittävä heterogeenisuus havaittiin.

Keskustelu

Tämä tutkimus esitetään analyysi taajuudella ja ennusteen arvioinnissa on EMAST in metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaalla. Vaikka EMAST havaittiin 45,9% kaikista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaita, se oli voimakkainta MSI kasvainten (79,8%). Taajuus EMAST keskuudessa MSS kasvaimia (13,8%) oli paljon pienempi tutkimuksessamme verrattuna useimpiin tutkimuksiin vaiheessa I-IV CRC [21-24,27,34]. Laaja taajuusalue (0,54-60,2%) on EMAST keskuudessa MSS kasvaimia on kuvattu kirjallisuudessa [21-24,27,33,34] saattaa johtua siitä, että ei ole yksimielisyyttä määritelmästä EMAST ja paneelin tarvittavat sen diagnoosi. Koska Monimuotoinen luonto on tetranucleotide toistoja nykyisessä tutkimuksessa käytimme tiukat kriteerit määritelmän EMAST: ainakin kaksi viidestä tetranucleotide markkereita tulisi osoittaa epävakautta.

Huolimatta siitä, että useat pienet tutkimukset (n = 3 n = 56) [21-24,33,34] osoitti, että MSI aina liittyy EMAST, korrelaatio EMAST ja MSI ei ole laajalti hyväksytty. Löysimme tiheä EMAST vuonna MSI kasvainten, joka varmistettiin analyysi nykyisestä kirjallisuuden vaiheessa I-IV CRC (kuvio 5). Vain pieni potilasryhmässä, jossa MSI kasvaimia on ei-EMAST. Mielenkiintoista on, että suurin osa potilaista, joilla MSI /ei-EMAST kasvaimet osoittivat menetys MSH6. Tämä on linjassa sen kanssa, että MSH6 on vain mukana mononukleotidi mismatch korjaus [35,36]. Potilaat, joilla on MSI /ei-EMAST kasvaimet ovat useammin mies- ja kasvaimia kehittyi useammin peräsuolessa, nämä ominaisuudet ovat verrattavissa potilaisiin, joilla

MSH6

ituradan mutaatioita [37]. Meidän väestöstä MSI kasvainten läsnäolon EMAST korreloi

MLH1

puute, joka aiheuttaa yhteensä DNA mismatch korjaus vika, niin Lynch oireyhtymä sekä satunnaista ympäristössä, vahvistaa aiemmat havainnot, [21,27 ].

Data noin EMAST fenotyyppi CRC ovat niukkoja ja taustalla mekanismi (t) jää epäselväksi. Varhaisimmat raportit ehdotti, että EMAST saattaa liittyä mutaatiot

TP53

geeni [16,17], tai että ympäristön syöpää aiheuttaville aineille voi pahentaa tätä fenotyyppiä [38] syövät muita kuin CRC. Myöhemmin yhdistyksen välillä tehtiin menetystä MSH3 ja EMAST CRC [21]. Johtuen siitä, että MutSβ on voimakas affiniteetti tunnustaa yli kaksi parittomia nukleotidin ja geneettinen komplementaatio MSH3 puute ihmisen soluissa lisäsi vakautta loci sisältävien dinukleotidi ja tetranucleotide toistoja [39], väitettiin, että häviäminen MutSβ johtuu MSH3 inaktivointi voi johtaa MSI paitsi loci sisältäviä dinukleotidi toistoja, mutta myös lokusten tetranucleotide toistoja, kuten EMAST [21]. Viimeaikaiset tutkimukset vahvistavat yhdistyksen välillä menetys MSH3 ja EMAST CRC, mutta tarkkaa oleva mekanismi on edelleen tuntematon [25,26]. Olemme pystyneet osoittamaan korrelaation MSH3 proteiinin ilmentymisen ja EMAST. Oikeastaan ​​teimme löytää heterogeeninen ekspressiokuviota MSH3 vuonna 21,1%: lla potilaista kuten kuvattu muut, vaikka tämä ei korreloi EMAST. Kuitenkin meidän tutkimus oli pieni määrä potilaita. Toinen mahdollinen selitys eroa tutkimuksemme ja aiemmat tutkimukset saattavat olla potentiaalinen undersampeling harhaa, koska käytimme yksi TMA näyte per kasvain sijaan koko kasvain dioja.

osoittavat, että potilailla, joilla on MSI /ei-EMAST kasvaimia oli huomattavasti parempi ennuste kuin potilailla, joilla MSI /EMAST kasvaimia. Lisäys EMAST MSI kasvainten näyttää pahentaa yleistä ennustetta ja selviytymistä. MSI /ei-EMAST ryhmä voisi olettaa olevan rikastaa

MSH6

puutos koska EMAST tunnistettaisiin yhteensä DNA mismatch korjaus vika, kuten esimerkiksi

MLH1

tai

MSH2

puute. Meidän tuloksia korrelaatio EMAST kliinisten tutkimusten tulosten kanssa tulisi tulkita varoen, koska pieni määrä potilaita eri alaryhmiin.

Yhteenvetona taajuus EMAST keskuudessa metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden MSS kasvaimia on alhainen verrattuna potilailla, joilla on MSI kasvaimia. Ei ollut mitään korrelaatiota EMAST ja MSH3 proteiinin ilmentymiseen. Teimme löytää selkeä yhteys MSI ja EMAST, ja tulos oli merkittävästi parempi metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla MSI /ei-EMAST kasvaimia. Lisätutkimukset ovat perusteltuja valaista molekyylitason perustan EMAST ja osoittaa, onko tetranucleotide muutoksia havaittiin EMAST kasvaimet voivat olla toiminnallisia vaikutuksia itse tai edusta vain sivustakatsoja muutoksia osajoukko kasvaimia erityisiä puutteita DNA: n kahdentumisen ja korjauksen.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Tetranucleotide mikrosatelliittimarkkereita PCR alukesekvensseissä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0124538.s001

(PDF) B

Kiitokset

Tutkimus tukivat avustusta Dutch peräsuolen Cancer Group (DCCG).