Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

D-vitamiini asema ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF) -1 ja C-peptidi ovat sekaantuneet peräsuolen syövän synnyn. Kuitenkin toisin kuin D-vitamiini IGF-1 ei ole helposti muutettavissa riskitekijä.

Methods

yhdistäminen dataa Ammattilaisille seuranta Study (HPFS-) ja Nurses Health Study kohortin (NHS) lisäaine ja multiplicative vuorovaikutuksia tutkittiin plasman 25-hydroksi-D (25 (OH) D) ja IGF-1, IGFBP-3 sekä C-peptidin tasoa 499 tapauksissa ja 992 verrokkiin. Eri analyytit, on korkea tai matala perustui ollessa joko yllä (tai yhtä suuri) tai alle keskilinjan vastaavasti.

Tulokset

Verrattuna osallistujille korkea 25 (OH) D ja low IGF-1 /IGFBP-3-suhteen (viiteryhmä), osallistujilla on suuri IGF-1 /IGFBP-3-suhde oli korkeissa paksusuolisyövän riskin, kun 25 (OH) D oli alhainen (riskisuhde (OR): 2,05 ( 95% CI: 1,43-2,92), mutta ei silloin, kun 25 (OH) D oli korkea (OR: 1,20 (95% CI: 0,84-1,71, p (vuorovaikutus): lisäaine = 0,06, multiplicative = 0,25). Samoin verrattuna osallistujille korkea 25 (OH) D ja alhaisen molaarisen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja matalan C-peptidin tasoa (viiteryhmä) osallistujat yhdistelmällä joko korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai korkea C-peptidi olivat kohonnut peräsuolen syöpään 25 (OH) D oli alhainen (OR = 1,90, 95% CI: 1,22-2,94), mutta ei silloin, kun 25 (OH) D oli korkea (OR = 1,15, 95% CI: +0,74-+1,77 , p (vuorovaikutus): lisäaine = 0,004; multiplicative = 0,04).

Johtopäätös

tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että parantamalla D-vitamiinia tila voi auttaa alentamaan paksusuolisyövän riskin liittyy korkeampi IGF -1 /IGFBP-3 suhde tai C-peptidin tasoa.

Citation: Wu K, Feskanich D, Fuchs CS, Chan AT, Willett WC, Hollis BW, et al. (2011) väliset vuorovaikutukset plasmatasoien 25-hydroksi-D, insuliini kasvutekijä (IGF) -1 ja C-peptidin paksusuolisyövän riskin. PLoS ONE 6 (12): e28520. doi: 10,1371 /journal.pone.0028520

Editor: Libing Song, Sun Yat-sen University Cancer Center, Kiina

vastaanotettu: 16 elokuu 2011; Hyväksytty: 09 marraskuu 2011; Julkaistu: 28 joulukuu 2011

Copyright: © 2011 Wu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Grants CA055075 , CA49449 ja CA87969 National Cancer Institute, National Institutes of Health. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat lukenut lehden politiikan ja ovat seuraavat ristiriitoja: Dr. Bruce Hollis on akateeminen konsulttina DiaSorin Corp. Dr. Andrew Chan aiemmin toiminut konsulttina Bayer Healthcare ja Millennium Pharmaceuticals tieteellisten kokousten liity aiheena paperia. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Sekä D-vitamiinin asema ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF) -1 on liitetty peräsuolen syövän synnyssä [1] – [3]. Epidemiologiset tutkimukset ovat antaneet johdonmukaista tukea kohonnut paksusuolisyövän riskin pienemmillä plasman 25-hydroksi-D (25 (OH) D) tasolla [4] – [10]. Useat mutta eivät kaikki mahdollisille tutkimuksissa on havaittu näyttöä välistä positiivista korkeampi IGF-1 tai moolisuhde IGF-1 ja sen ensisijainen sitova proteiini, IGF-sitova proteiini 3 [11] (IGF-1 /IGFBP-3: suhde) ja peräsuolen ja /tai paksusuolen syövistä [12] – [19]. Korkea insuliini (tai C-peptidin, merkkiaine insuliinin tuotantoa [20]) saattaa myös lisätä paksusuolen syövän riskiä [13], [16], [21] – [23]. IGF-akselilla ja insuliini akselilla biologisesti toisiinsa; Esimerkiksi insuliinin saattaa vähentää IGF-BP1 tasot [24], [25]. Insuliini taso on vahvasti muokattavissa elämäntapojen ja ruokavalion [26], mutta IGF-1 ei ole helposti muutettavissa riskitekijä koska koko IGF-1 tasot muunneltavia ruokavalion tai elintapojen tekijöistä mennessä on liitetty eroihin suhteellisen pieni suuruus [ ,,,0],27] – [38].

Laboratorio tutkimukset ovat osoittaneet, että 1, 25-dihydroksivitamiini D3, biologisesti aktiivinen muoto D-vitamiinia, voisi olla rooli säätelyssä useita IGF sitovia proteiineja kuten suuret sitovan proteiinin IGFBP-3, mikä osoittaa, että jotkut syövän edistävää vaikutusta IGF-1 voidaan modifioida D-vitamiinin [39] – [41]. Tutkimuksessa, Ma et al. [42] positiivinen yhteys IGF-1 /IGFBP-3-suhde, ehdotettu olevan parempi merkkiaine biologisesti IGF-1 [43], ja peräsuolen syöpiä voimakkaimmillaan osallistujien kesken, jotka harvoin tai ei koskaan juonut vähärasvaista maitoa, ensisijainen ravinnonlähde vitamiinin

aiemmin julkaistuissa tutkimuksissa tietojen avulla Ammattilaisille seurantatutkimuksessa (HPFS-) ja Nurses Health Study (NHS) ikäluokat, suuremmat plasman 25 (OH) D-tasot olivat merkitsevästi liittyy pienentynyt riski ja korkeamman IGF-1 tasot, molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja C-peptidin pitoisuudet olivat liittyy lisääntynyt riski paksusuolen ja /tai paksusuolensyöpä [6], [8], [21]. Tässä raportissa tarkastelimme yhteinen ja vuorovaikutteinen vaikutukset 25 (OH) D, komponentit IGF-akselin (IGF-1, IGFBP-3) ja C-peptidi, jossa yhdistyvät tietojen HPFS- ja NHS veren ikäryhmät.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus Väestö

HPFS- kohortti aloitettiin vuonna 1986, jolloin 51, 129 miespuolinen US terveydenhuollon ammattilaisten vuotiaista 40-75 vuotta postitettiin kyselylomake tiedustelee näiden sairaushistoria ja elämäntapaan liittyvien tekijöiden sekä 131-kohtaisen ruokaa taajuus kyselylomakkeen (FFQ). Sittemmin seurantalomakkeet on postitetaan kahden vuoden välein ja FFQs on postitettu 4 vuoden välein. NHS kohortti aloitettiin vuonna 1976 ja mukana 121700 naaras sairaanhoitajat asuvat Yhdysvalloissa, joka oli vastannut Kyselykaavaketietojen elintapoihin ja sairaushistoria. Vuonna 1980, 1984, 1986 ja joka neljäs vuosi sen jälkeen osallistujia pyydettiin myös täyttämään FFQ. Lisätietoja koskien tärkein HPFS- ja NHS kohortteja on julkaistu muualla (HPFS-: [44], [45], NHS: [46]). Välillä 1993-1995 HPFS- veri kohortin perustettiin kun 18225 osallistujia tässä kohortissa edellyttäen verinäytteitä ja NHS veri kohortin perustettiin vuosien 1989 ja 1990, jolloin 32826 NHS osallistujille tarjotaan verinäytteitä. Lisätietoja koskien veren keräämistä, käsittelyä ja varastointia verinäytteiden katso (HPFS-: [47], NHS: [48]). Tässä tutkimuksessa olemme myös laboratorio- mittaukset 134 lisätapausten NHS diagnosoitu kesäkuun 2000 ja lokakuu 2008, joita ei ollut huomioitu aiemmin julkaisuissa yhteys plasman 25 (OH) D tasoa ja biomarkkerit IGF ja insuliini akselilla ja kolorektaalisyöpä [6], [8], [21]. Tapaukset tunnistettiin tutkimuksessa tutkijat jotka lääketieteellisissä ja patologia kirjaa. Jokainen tapaus on sovitettu 2 ohjaa iän (3 vuoden kuluessa syntymästä), vuosi ja kuukausi verenluovutuksen (95% tapauksista ja kontrollit sovitettu kuukauden kuluessa verenluovutuksen) sekä paasto tila ( 8 vs. ≥8 tuntia koska viimeinen ateria, NHS vain). Kontrollit tuli olla elossa ja vailla syövän diagnoosin (lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä) aikaan diagnoosin tapauksessa. Kaikkiaan 499 tapausta (174 tapaus peräsuolen syövän tapausta HPFS- verestä kohortti ja 325 tapausta NHS verestä kohortin jotka oli diagnosoitu jälkeen veren piirtää ja jopa tammikuuta 2002 (HPFS-) tai lokakuussa 2008 (NHS)) ja 992 verrokkia oli mukana meidän kädessä.

Tutkimus hyväksyi valiokunnan käyttö ihmiseen kohdistuvan tutkimuksen Brigham ja naisten sairaala sekä ihmiseen kohdistuvan komitean Harvard School of Public Health . Paluu kyselylomakkeen katsottiin merkitse tietoisen suostumuksen ja olemme myös saaneet kirjallisen suostumuksen kultakin osallistujalta saada ja tarkistaa potilastietoja.

Laboratory Analysis

Plasma 25 (OH) D tasot arvioitiin laboratorio Dr. Bruce Hollis yliopistossa Etelä-Carolina), jonka radioimmunomäärityksellä menetelmällä kuten muualla on kuvattu [49]. IGF-1, IGFBP-3 ja C-peptidin tasot määritettiin laboratoriossa Dr. Michael Pollak klo Lady Davis Research Institute of Jewish General Hospital ja McGill University, käyttäen ELISA reagensseja Diagnostic Systems Laboratory (Webster, TX ). Jokainen tapaus-verrokki kolmikon analysoitiin samassa erässä ja laboratorion henkilökunta sokaisi osalta asian valvonta-asema. Laadunvalvontatarkoituksiin plasmaa yhteenkerätystä verinäytteistä järjestetty kolmoset olivat myös asetettu satunnaisesti joukossa tapaus-verrokki näytteitä. Käyttämällä näitä laadunvalvonta näytteiden kaikki tarkoittavat sisäiset parin variaatiokertoimet plasman 25 (OH) D, C-peptidi, IGF-I: n ja IGFBP-3 oli ≤15%. Molaarinen IGF-I /IGFBP-3-suhteen (IGF-1: 1 ng /ml = 0,13 nmol, IGFBP-3: 1 ng /ml = 0,036 nmol) laskettiin myös, jotta voidaan paremmin arvio biologisesti IGF-I [43] .

Kysely ja ravinnon tiedot

Laskimme ravintoaineiden saantia keskiarvona vuoden 1986, 1990 ja 1994 FFQs vuonna HPFS- ja 1980, 1984, 1986 ja 1990 FFQs vuonna NHS [50] ( lukuun ottamatta kalsiumin ja retinolia saannin joka laskettiin käyttäen tietoa 1990 FFQ vuonna NHS ja 1994 FFQ vuonna HPFS- ja jos puuttuu käytettävissä olevien tietojen avulla viimeisimmästä FFQ ennen verenluovutusta). Sillä painoindeksi (BMI, kg /m

2) ja liikunnan käytimme saatuja tietoja kyselylomakkeen lähinnä veren talteenoton eli 1994 HPFS- ja 1990 NHS ja jos ei ole saatavilla viimeisimmän kyselyn ennen verinäytteiden lahjoitus. Kaikki muut elämäntapa muuttujia päivitettiin saakka verenluovutuksen, tai jos ei ole saatavilla siirrettiin edellisiltä seurantalomakkeet. FFQs sekä antropometristen toimenpiteiden ja liikunnan on validoitu aiemmissa tutkimuksissa [51] – [56]. Diabetes arvioitiin käyttäen tietoja itse ilmoitetuista diabeteksen kaksivuotiskertomukseen seurantalomakkeet in NHS ja HPFS-. Suvussa peräsuolen syövän saatiin toinen vuosi seurantalomakkeet käyttäen tietoa 1986, 1990 ja 1992 kyselyt (HPFS-) ja vuoden 1982 ja 1988 kyselyt (NHS).

Tilastollinen

lisäämiseksi tilastollinen voima tutkia tutkimuksemme kysymystä ja koska tärkeimmät vaikutukset olivat samanlaiset sekä väestöotoksessa tietoja molemmista verestä ikäluokat yhdistettiin. Sen testaamiseksi eroja keskimääräisissä tasoilla plasman analyyttien tapausten ja kontrollien välillä olivat tilastollisesti merkittävämpiä Wilcoxonin testillä. Arvioimaan yhdistyksen välillä mediaanit kunkin plasman analyytin (perustuen mediaani sisällä sukupuolen ja laboratorion erä kontrollien joukossa) ja peräsuolen tai paksusuolen syöpä, käytimme ehdollinen logistiikkaregressiomallin. Associations välillä C-peptidin ja peräsuolen ja paksusuolen syövät sekä vuorovaikutukset C-peptidin ja plasman 25 (OH) D osalta peräsuolen ja paksusuolen syöpiin tutkittiin, jolle ei osallistujille itse ilmoitettu diabetes mellituksen ennen verinäytteiden lahjoitus koska näissä osallistujat C-peptidin pitoisuudet voivat olla hyvä merkkiaine pitkäaikainen insuliini altistus [20]. Seuraavat muuttujat sisällytettiin lopulliseen monimuuttuja mallit: BMI (kg /m

2, jatkuva), pakkaus-vuotta tupakoinnin (jatkuva), fyysinen aktiivisuus (MET-h /viikko, jatkuva), alkoholin (grammaa /päivä), metioniini (g /päivä), folaatti (ug /päivä), retinoli (IU /päivä), punainen ja lihajalosteiden (annosta /päivä), kalsium (mg /päivä) (kaikki saanti covariates kuten jatkuvia muuttujia), suvussa paksusuolen syöpä (kyllä ​​vs. ei), sukupuoli, paasto tila (0-2, 3-4, 5-8, ≥9 tuntia viime ateria), aspiriinin käyttö ( 2 tablettia /viikko, aikaisempi käyttö, ≥2 tablettia /viikko). Lisäksi kaikki mallit IGF-1 oikaistiin IGFBP-3 (in kolmannekseen) ja päinvastoin. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia ja p-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Arvio lisäaineen vuorovaikutuksen

tutkimiseen käytetty menetelmä lisäaine vuorovaikutus on raportoitu tarkemmin aikaisemmassa julkaisu NHS kohortin [57]. Laskimme kahden toimenpiteen lisäaineen vuorovaikutuksen aikaisemmin määritelty Rothman [58] on RERI eli suhteellinen ylimäärä riskin takia (lisäaine) vuorovaikutus ((RR11-RR10-RR01) + 1) = 0; jos ei ole vuorovaikutusta; RR11 = suhteellinen riski keskuudessa altistuvat sekä riskitekijä # 1 ja riskitekijä # 2, RR10 = suhteellinen riski joukossa alttiina riskitekijä # 1, mutta ei riskitekijä # 2, RR01 = suhteellinen riski joukossa alttiina riskitekijä # 2 mutta ei riskitekijä # 1) ja perustuu RERI AP laskettiin, eli osuus sairauden joukossa sekä vastuita, joka johtuu niiden vuorovaikutuksesta (RERI /RR11 = 0; jos ei ole vuorovaikutusta) Meillä käytetään SAS ohjelmia julkaisema Lundberg ja Andersson [59], [60] laskea nämä toimenpiteet lisäaineen vuorovaikutusta. Luottamusväli AP laskettiin perustuvat menetelmät kuvataan yksityiskohtaisesti Hosmer ja Lemeshowin [61]. P-arvo 0,05 AP pidettiin tilastollisesti merkittävä lisäaineen vuorovaikutukseen.

Arvio multiplicative vuorovaikutuksen

Multiplikatiivinen vuorovaikutukset IGF-1, IGFBP-3, C-peptidi ja plasma 25 (OH) D osalta peräsuolen ja paksusuolen syöpiin tutkittiin luomalla binary muuttujia perustuu mediaani tehtävä IGF-1, IGFBP-3 tai C-peptidi tasoa ja mediaani luovutus plasman 25 (OH) D tasoilla. Testi multiplicative vuorovaikutus arvioitiin lisäämällä rajat aikavälin tuotteita Oleelliset plasman analyytin (kuten binary muuttujat) malleihin ja käyttämällä sitten Wald testi laskea p-arvo. P-arvo 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä multiplicative vuorovaikutukseen.

Tulokset

Kotelot olivat huomattavasti korkeammat keskimääräiset plasman IGF-1 tasot ja molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen kuin sekä alempi plasman 25 (OH) D-pitoisuudet verrattuna kontrolleihin (taulukko 1). Kotelot ja valvonta eivät eronneet merkittävästi suhteessa useimpien lähtötilanteesta paitsi että tapaukset olivat todennäköisesti ilmoittavat suvussa paksusuolen syövän, olivat vähemmän todennäköisesti aspiriini käyttäjille ja oli korkeampi saannin käsittelemättömien punaista ja lihajalosteiden yhdistettiin ja alempi saanti folaatin, retinolia ja kalsiumia. Yhdenmukainen tulokset raportoidaan edellisessä julkaisuihin peräsuolen tai paksusuolen syöpä meidän ikäluokat [6], [8], [21] ja monimuuttuja analyysit korkeampi IGF-1 ja C-peptidin tasoa ja IGF-1 /IGFBP-3-moolisuhde liittyivät merkittävällä tavalla suurempi riski peräsuolen ja paksusuolen syövän ja suuremmat plasman 25 (OH) D-pitoisuudet olivat merkittävästi liittyy pienempi riski paksusuolen ja paksusuolen syöpä (taulukko 2).

verrattuna osallistujille korkea 25 (OH) D ja matalan IGF-1 /IGFBP-3-suhteen (viiteryhmä), osallistujilla on suuri IGF-1 /IGFBP-3-suhteen olivat kohonnut peräsuolen ja paksusuolen syöpiin, kun 25 (OH) D oli alhainen (peräsuolen: kerroinsuhde (OR): 2,05 (95% CI: 1,43-2,92), paksusuoli: OR: 2,26 (95% CI: 1,48-3,47), mutta ei silloin, kun 25 (OH) D oli korkea (peräsuolen: OR : 1,20 (95% CI: +0,84-+1,71, p (vuorovaikutus): lisäaine = 0,06, multiplicative = 0,25, paksusuoli: OR: 1,27 (95% CI: 0,84-1,94), p (vuorovaikutus): lisäaine = 0,20, multiplikatiivinen = 0,55), taulukko 3). samanlainen kuvio havaittiin IGF-1. Samoin verrattuna osallistujille, joilla on korkea 25 (OH) D ja alhaisen C-peptidin tasoa (viiteryhmä), riski peräsuolen ja paksusuolen syöpiä myös koholla, kun 25 (OH) D oli alhainen (peräsuolen: OR: 1,90 (95% CI : 1,32-2,75), paksusuoli: OR: 2,31 (95% CI: 1,49-3,58), mutta ei silloin, kun 25 (OH) D oli korkea (peräsuolen: OR: 1,18 (95% CI: 0,82-1,70), p (vuorovaikutus ); lisäaine = 0,10; multiplicative = 0,28, paksusuoli: OR: 1.25 (95% CI: 0,81-1,91), p (vuorovaikutus); lisäaine = 0,01; multiplicative = 0,11).

Kun otetaan huomioon edellinen havainnot NHS verestä kohortin joka ehdotti, että naisten, joilla on korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde ottaa myös korkea C-peptidin tasoa ei vielä lisäystä paksusuolen syövän riskiä ja päinvastoin [62], tutkimme yhdistysten eri yhdistelmiä molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja C-peptidin ja plasman 25 (OH) D-riskisuhde kolorektaalisyövissä käyttämällä yhdistetyn HPFS- ja NHS aineisto. kuvion 1, huomasimme, että ne, joilla on korkea 25 (OH) D ei ollut merkittävää kasvua riskiä riippumatta IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai C-peptidin tasoa, kun taas muun heikosti 25 (OH) D, osallistujat, joilla on korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai C- peptidi olivat kohonnut riski. Tuloksemme osoittavat myös, että joukossa on alhainen plasman 25 (OH) D-pitoisuudet, joilla on joko korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai korkea C-peptidin tasot lisääntynyt riski, mutta on korkea sekä ei lisätä peräsuolen syövän riskiä tuntuvasti . Siksi lisätä tilastollisia tehokkuutta, loimme toinen binäärimuuttuja Yhdistämällä molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja C-peptidin tasoa (0 = molaarinen IGF-1 /IGFBP-3 suhde alle mediaani ja C-peptidi alle mediaani; 1 = molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhde yli tai yhtä suuri kuin mediaani tai C-peptidin yli tai yhtä suuri kuin mediaani) ja tutkittiin lisäaineen ja multiplicative välistä vuorovaikutusta tämän yhdistetyn muuttuvan ja plasman 25 (OH) D-tasot (yli tai yhtä suuri kuin mediaani vs. alla mediaani) osalta peräsuolen syövän riskiä (kuva 2). Verrattuna osallistujille korkea 25 (OH) D ja alhaisen molaarisen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja matalan C-peptidin tasoa (viiteryhmä) osallistujat yhdistelmällä joko korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai korkea C -peptidillä oli lähes 2-kertaiseksi kohonnut peräsuolen ja paksusuolen syöpä (peräsuolen: OR: 1,90 (95% CI: 1,22-2,94, paksusuolen: OR: 2,05 (95% CI: 1,23-3,41), kun 25 (OH) D oli pieni, mutta ei silloin, kun 25 (OH) D oli korkea (peräsuolen: OR: 1,15 (95% CI: 0,74-1,77), p (vuorovaikutus); lisäaine = 0,004; multiplicative = 0,04, paksusuoli: OR: 1,13 (95% CI: 0,69-1,86), p (vuorovaikutus): lisäaine 0,001; multiplicative = 0,02).

tulokset olivat samanlaisia ​​vaikkakin hieman heikennettyjä verrattuna esitetty kuviossa 2, kun me ulkopuolelle diagnosoitu enintään 2 vuotta verenluovutus (korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai korkea C-peptidin ja korkeatasoisten 25 (OH) D ja alhaisen molaarisen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja matalan C-peptidin tasot ( viiteryhmä): peräsuolen: OR: 1,83 (95% CI: 1,15-2,91, p (vuorovaikutus), lisäaine 0,02, multiplicative = 0,09; paksusuoli: OR: 1,96 (95% CI: 1,14-3,38, p (vuorovaikutus), lisäaine 0,008, multiplicative = 0,07).

Keskustelu

Tässä yhdistetään ennakoiva tutkimus käyttäen sisäkkäisiä tapaus-verrokki tietoja HPFS ja NHS, löysimme todisteita tilastollisesti merkitsevä lisäaineen ja multiplikatiivisen vuorovaikutukset plasman 25 (OH) D ja plasmatasot joidenkin osien IGF-akselin ja C-peptidin suhteen riski peräsuolen ja paksusuolen syöpä. Erityisesti osallistujat, joilla on korkea 25 (OH) D ja korkea C-peptidin tai korkea molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhde ei ole merkittävästi lisääntynyt paksusuolisyövän riskin taas yhdistelmä alhainen 25 (OH) D ja korkea C-peptidin tai korkea molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhde oli noin 2 kertaisesti lisääntynyt riski sairastua peräsuolen syöpään verrattuna osallistujille korkea 25 (OH) D ja alhaisen C-peptidi ja alhaisen molaarisen IGF-1 /IGFBP -3 suhde. Kaiken alhainen 25 (OH) D tasoja näytti olevan vähemmän riskitekijä kun molemmat IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja C-peptidin pitoisuudet olivat alhaiset.

Useat mutta eivät kaikille mahdollisille tutkimuksissa on havaittu korkeita IGF-1 tai IGF /IGFBP-3-suhteen ja korkea C-peptidin liittyä suurentunut peräsuolen tai paksusuolen syöpä [12] – [19], [21] – [23]. Sekä insuliinin ja IGF-1 voi lisätä peräsuolen syövän synnyn kautta vastaavia mekanismeja ja reittejä, esim. lisäämällä leviämisen ja vähentämällä apoptoosia [3], [26]. Lisäksi insuliinin tiedetään säännellä joitakin IGF-1-reitin, esimerkiksi vähentämällä IGF sitovia proteiineja ja insuliinin ja IGF-1-reseptoreihin risteytyä ja siellä voi olla ristireaktiivisuutta insuliinin ja IGF: n reseptoria [24 ], [25], [63], [64]. Mielenkiintoista, koska olimme aiemmin havaittu NHS, yhdistetyssä NHS ja HPFS kohortin yksilöiden korkea joko insuliini (C-peptidi) tai IGF-1 /IGFBP-3 suhde näytti olevan suurempi riski mutta on korkea sekä tekijöiden ei anneta lisäriskiä muutakin kuin korkeita joko yhdessä [21]. Me spekuloida, että tämä malli viittaa siihen, että joko korkea insuliini tai korkea IGF-1 taso on riittävä aktivoimaan samaa reittiä. Tämä hypoteesi ansaitsee lisätutkimuksia ja vahvistusta.

Insuliinitaso ovat helposti muutettavissa muutokset ruokavalion ja elintapojen esim ylläpitämällä terveen painon ja lisäämällä liikuntaa. Siten periaatteessa terveellisen ruokavalion ja elämäntapojen mahdollisesti alempi insuliinitaso mikä vähentää riskiä paksusuolen syöpä [26]. Toisaalta, täydellistä IGF-1 tasot muunneltavia ruokavalion tai elintapojen tekijöistä mennessä on liitetty eroihin suhteellisen pieni suuruus [27] – [38]. Lisäksi siinä HPFS huomasimme, että vahvin ennustaja korkea IGF-1 ovat ruokavalion runsaasti merkittäviä lähteitä eläinproteiinin, kuten vähärasvaista maitoa, kalaa, ja siipikarja, mutta ei punaista lihaa, sekä kokonaisia ​​kasviproteiinia [ ,,,0],37]. Monet näistä kohteista pidetään komponentteja terveellistä ruokavaliota, joten se jää epäselväksi, jos ruokavaliotaan että alempi kasvuhormonin ja IGF-1 tasot ovat toivottavia aikuisille yleistä terveyttä. Niinpä havainto, että korkea 25 (OH) D voi merkittävästi pienempi riski yksilöiden korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai C-peptidin tasoa on potentiaalisesti tärkeä kansanterveyden näkökulmasta.

tutkittiin sekä kertovien että lisäaine vuorovaikutusta. Vaikka useimmat tutkimukset yleensä korostavat multiplicative vuorovaikutus, lisäaine vuorovaikutus voi olla enemmän merkitystä kansanterveyden kannalta, koska se otetaan paremmin huomioon erot perustason riskiä. Esimerkiksi jos suojaava tekijä puolikkaat syöpäriskiä kahteen ryhmään, enemmän tapauksia voidaan ehkäistä ryhmässä korkein lähtötilanteessa syövän. Olemme havainneet, että vaikka korkeampi 25 (OH) D saattaisi olla toivottavaa, että kaikki, absoluuttinen määrä ehkäistävissä tapauksissa oli suurempi yksilöiden korkea IGF-1 /IGFBP-3-moolisuhde tai korkean C-peptidin tasoa. Jos korkea IGF-1 ja insuliinin korkea taustalla osittain suuren paksusuolen syövän riskiä länsimaissa, meidän havainnot viittaavat siihen, että D-vitamiini asema voi olla yksi erityisen tärkeä tekijä niiden kantojen. Lisätutkimuksia tarvitaan testata tätä hypoteesia.

biologinen taustalla olevia tekijöitä havaintojemme ovat epäselviä. Jonkin verran in vitro todisteet osoittavat suoran yhteyden IGF-1 /insuliinin akselit ja D-vitamiinin Esimerkiksi laboratoriotutkimuksissa viljellyillä ihmisen eturauhasen syöpäsolujen LNCaP ihmisen eturauhassyövän solulinjaa ovat osoittaneet, että 1,25-dihydroksivitamiini D3 voimin vaikutus IGFBP-3 tasoa [39], [40]. 1,25-dihydroksi-D3 on osoitettu lisäävän ilmentymistä IGFBP-3 mahdollisesti kiinnittämällä se BP-3-D-vitamiinin vaste-elementti (VDRE) on IGFBP-3-promoottori [40] viittaa siihen, että jotkin syövän edistävät vaikutukset IGF-1 voidaan modifioida D-vitamiinin kautta muutoksia IGFBP-3 tasolla. Vaihtoehtoisesti IGF ja insuliini voivat olla tekijöitä, jotka nopeuttavat peräsuolen syövän kasvua ja estävät apoptoosin [3], [26], [65] ja korkea 25 (OH) D voi olla tekijä, joka auttaa vähentämään lisääntymistä ja indusoi apoptoosia täydentävien polkuja tai mekanismeja [66], [67].

tutkimuksessamme assosiaatioita IGF-1, molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-suhteen ja C-peptidin ja peräsuolen syöpiä olivat samanlaiset miehillä ja naisilla. On kuitenkin olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että positiivinen yhteys korkeamman C-peptidi /insuliinin ja peräsuolen syöpiä voidaan olla voimakkaampia miehillä kuin naisilla [68]. Havainnot tuoreessa tutkimuksessa myös, että assosiaatioita osien IGF-akselin ja suolen kasvainten, esiaste peräsuolen syövän [69], [70] voivat vaihdella sukupuolen [71]. Tässä tutkimuksessa korkeampi IGF-1 tasot olivat positiivisesti liittyy korkeampi suolen kasvainten miehillä taas IGF-1 tasot eivät olleet yhteydessä suolen kasvainten naisilla.

Havainnot aiemman tutkimuksen NHS ja HPFS- ehdottaa että joko suurempi kalsiumin saanti tai plasma 25 (OH) D tasoja voi liittyä alempi paasto C-peptidin tasoa, mutta oikaistu BMI tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä [72]. Tässä tutkimuksessa ei-merkitsevä (lisäaine) välinen vuorovaikutus kalsiumin saannin ja plasman 25 (OH) D tasojen osalta C-peptidin havaittiin myös, varsinkin miehillä. Emme tutkia vuorovaikutuksia kalsiumin saannin ja komponenttien IGF ja insuliini akselit osalta paksusuolisyövän riskin, koska edellisessä analysoidaan molemmilla ikäluokat [73] käänteinen assosiaatiot kalsiumin saannin ja kolorektaalisyövissä rajoittuivat distaalisen paksusuolen syövät vain ja johtuen pieniä määriä distaalisen paksusuolen syöpiä tässä tutkimuksessa tilastollinen voima oli rajoitettu. Huomattavaa on, että suuri EPIC kohortti kanssa 1121 peräsuolen syöpätapausta, kohtalainen positiivinen yhteys IGF-1 tasot ja riski havaittiin vain heikosti maidon (ja siten kalsiumin) saanti [19]. Tämä havainto on yhdenmukainen aiemman toteamuksen siitä Physicians ’Health Study jossa välistä positiivista IGF-1 /IGFBP-3-moolisuhde ja peräsuolen syövän oli voimakkainta miehillä, joilla on alhainen maidon kulutusta [42]. Koska kalsium ja D-vitamiini voi olla yhteisvaikutuksia [74], suurempia tutkimuksia on tutkittava nämä tekijät samanaikaisesti yhdessä IGF-1 ja C-peptidin tasoa.

Yksi suurimmista vahvuuksista Tutkimuksen sisältää sen mahdollinen muotoilu käyttäen verinäytteitä, jotka saatiin ennen diagnoosia. Lisäksi, koska meidän yksityiskohtaisen seurannan ja elintarvikkeiden taajuus kyselyihin pystyimme tekemään mahdollisia sekoittavia takia tiedetään tai epäillään olevan riskitekijöitä paksusuolisyövän huomioon. Yksi suurimmista haitoista tämän tutkimuksen on se, että verinäytteet saadaan vain kerralla vaiheessa; Kuitenkin HPFS- IGF-1, IGFBP-3 ja molaarinen IGF-1 /IGFBP-3-tasot olivat voimakkaasti tai kohtalaisesti korreloivat mitattuna 149 näytteissä oli noin 3 vuoden välein (Spearman osittainen korrelaatiokerroin oikaistu kilpailu: IGF- 1 = 0,70, IGFBP-3 = 0,68, moolisuhde = 0,59) [75]. 25 (OH) D vastaaviin Pearsonin korrelaatiokerroin säätämisen jälkeen ikä, rotu ja vuodenaika oli 0,70 (144 näytettä) [76]. Toinen rajoitus Tutkimuksemme oli, että koska näytteen koon ja tarkasteluun useita tekijöitä, meidän piti ositusta mukaan mediaanit määritellä ”korkea” ja ”matala” altistuminen 25 (OH) D, IGF /IGFBP3 moolisuhde, ja C -peptidillä, ja emme voineet katsoa äärimmäisiin alueilla (esimerkiksi korkea vs. matala kvintiileihin). Tästä rajoituksesta huolimatta pystyimme tarkkailemaan tilastollisesti merkittävä vuorovaikutus sekä lisäainetta ja multiplicative mittakaavoissa.

Tietääksemme ei epidemiologinen tutkimus on tutkinut vuorovaikutukset komponenttien IGF akselin tai C-peptidin ja plasman 25 (OH ) D tasojen suhteen paksusuolisyövän riskin. Siksi havainnot tästä ennakoiva tutkimus on vahvistettava muissa tutkimuksissa ennen mielekkäitä johtopäätöksiä voidaan tehdä. Kuitenkin kansanterveyden kannalta, jos vahvisti nämä havainnot tarjoaisi suhteellisen helppo tapa vähentää paksusuolisyövän riskin joukossa on korkea IGF-1 /IGFBP-3 suhde tai korkea C-peptidin tasoa D-vitamiinin tila on helposti muunneltavissa riskitekijä.

Yhteenvetona jos vahvistetaan muissa tutkimuksissa, tulokset tästä tutkimuksesta viittaavat siihen, että parantamalla D-vitamiinia tila voi auttaa alentamaan paksusuolisyövän riskin liittyy korkeampi IGF-1 /IGFBP3 suhde tai C- peptidi tasoa.

Kiitokset

Kiitämme tohtori Bernard Rosner, tohtori Brendan Keenan ja Dr. Lori B. Chibnik tilastollisiin tukea. Lisäksi olemme kiittää osallistujia ja henkilökunta Nurses Health Study ja Ammattilaisille seurantatutkimuksessa heidän arvokkaasta panoksesta sekä seuraavassa kunnossa syöpärekisterit heidän avustaan: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE, NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY.