Krooninen sairaus

tiivistelmä

retiinihapporeseptorin beeta 2 (RARβ2) on eräänlainen ydin- reseptori, joka on aktivoitu sekä all-trans-retinoiinihappo ja 9-cis-retinoiinihapon, joka on osoitettu toimivan kasvainsuppressorigeenin erilaisissa ihmisen kasvaimissa. Aiemmat raportit osoittivat, että taajuus RARβ2 metylaatio oli merkitsevästi suurempi eturauhassyövän potilailla verrattuna kontrolleihin, mutta suhde RARβ2 promoottorin metylaation ja patologinen vaiheessa tai Gleason eturauhassyövän pysyi kiistanalainen. Siksi meta-analyysi julkaistut tutkimukset vaikutukset on tutkittava RARβ2 metylaatiostatuksen eturauhassyövässä esiintyminen ja yhdistys sekä patologinen vaiheessa ja Gleason eturauhassyövässä suoritettiin tutkimus. Kaikkiaan 12 tukikelpoisten tutkimuksessa, joihin osallistui 777 tapausta ja 404 kontrollia sisällytettiin yhdistetyssä analyyseissä. Alle random-vaikutusten malli, yhdistettyjen OR RARβ2 metylaation eturauhassyöpäpotilailla, verrattuna ei-syöpä valvontaa, oli 17,62 95% CI = 6,30-49,28. Yhdistetyt TAI kanssa kiinteiden vaikutusten malli patologisten vaiheessa RASSF1A metyloituja potilailla verrattuna metyloimatonta potilailla, oli 0,67 (95% CI = 0,40-1,09) ja yhdistetyt TAI matalan GS RARβ2 metyloituja potilaiden random-vaikutus malli, verrattuna korkean GS RARβ2 metyloitu potilailla, oli 0,54 (95% CI = 0,28-1,04). Tämä tutkimus osoitti, että RARβ2 voisi olla potentiaalinen biomarkkereiden eturauhasen syövän ehkäisyä ja diagnosointiin. Havaitseminen RARβ2 metylaation virtsasta tai seerumista on potentiaalinen ei-invasiivisia diagnostinen työkalu eturauhassyövän. Esillä olevat havainnot myös pyytää vahvistuksen kautta suunniteltu asianmukaisesti tulevaisuudentutkimusta.

Citation: Gao T, hän B, Pan Y, Li R, Xu Y, Chen L, et al. (2013) yhdistys retiinihapporeseptorin Beta2 (RARβ2) Metylointi Status ja Eturauhassyöpä Risk: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 8 (5): e62950. doi: 10,1371 /journal.pone.0062950

Editor: Moray Campbell, Roswell Park Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 tammikuu 2013; Hyväksytty: 27 maaliskuu 2013; Julkaistu: toukokuu 13, 2013

Copyright: © 2013 Gao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (https://www.nsfc.gov.cn/Portal0/default152.htm) NSFC: C0606. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä on yleisimmin diagnosoitu noncutaneous neoplasia maailmassa. Tauti pääasiassa vaikuttaa miehiin jälkeen kuudes vuosikymmenen elämän ja liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta [1]. Parantava hoito edellyttää eturauhasen poistoleikkauksen tai sädehoidon, ja paras tulos on havaittu potilailla, joilla varhaisessa vaiheessa tauti [2], [3]. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai systeeminen sairaus kuljettaa huono pitkäaikainen ennuste koska merkittävä puute parantavaa hoitoa [4].

Äskettäin metylaatio CpG saarilla promoottori ja /tai 5 ’alueiden geenien on tunnustettu yleinen muutos syöpään liittyvien geenien liittyy usein osittainen tai täydellinen transkription häiriöitä [5]. Tämä epigeneettiset muutos tarjoaa vaihtoehtoisen reitin geenien lisäksi geenimutaatio tai poisto, joka on ehdotettu olevan uusi molekyyli merkkiaine varhaisen syövän havaitseminen [6]. Retiinihapon reseptori (RAR) on eräänlainen tumareseptorin, joka on aktivoitu sekä all-trans-retinoiinihappo ja 9-cis-retinoiinihapon [7]. On olemassa kolme retinoiinihapporeseptorien (RAR), RARa, RARβ, ja RARy, jotka ilmentyvät eri kehityksen aikana ja aikuisiässä, ja on olemassa vahvoja todisteita siitä, että RARβ on keskeinen rooli kasvun säätelyssä epiteelisolujen ja kasvainten synnyssä [8 ] – [10]. Ihmisen RARβ geeni tuottaa useita isomuotoja käyttämällä promoottorien P1 ja P2 ja vaihtoehtoisen silmukoinnin [11], [12]. P1 ohjaa transkriptiota isoformin RARβ1, kun taas P2 edistää transkriptiota isoformien RARβ2 ja RARβ4 [13].

RARβ2 on kartoitettu kromosomaaliseen alueeseen 3p24 (-477 /+ 392, GenBank S82362 ja M96016) , joka on ilmaistu useimmissa kudoksissa, ja se on osoitettu toimivan kasvainsuppressorigeenin on keuhko-, rinta-, ja gynekologinen neoplasia [14] – [17]. RARβ2 promoottori on ominaista CpG (sytidiinin fosfaatti guanosiini) rikas alueella, CpG-saarekkeen [18], joka sijaitsee 5′-pään transloimattoman alueen yhdessä useita kuvioita, jotka ovat mahdollisia sitoutumiskohtia transkriptiotekijöiden kuten AP -1, AP-2, ja SP1. Lisäksi RARβ2 osoitettiin äskettäin olevan usein hypermetyloitunut useissa ensisijainen ihmisen kasvaimet, kuten eturauhassyöpä [19] – [21]. Kaikki nämä havainnot ehdotti, että se voisi olla keskeinen rooli kehitettäessä ihmisen syövän.

Toistaiseksi RARβ2 metylointi on osoittautunut useissa yksittäisiä tutkimuksia, mikä havaitaan paitsi kudosnäytteistä mutta myös virtsassa ja seeruminäytteistä. Prognostisia arvo RARβ2 metylaatiostatuksen eturauhassyövässä potilaan diagnoosin ja suhde RARβ2 metylaatio ja patologinen vaiheessa eturauhassyövän ja Gleason tilanne on edelleen epäselvä. Siksi systemaattinen tarkastelu suoritettiin kirjallisuuden meta-analyysi saada tarkemman arvioinnin roolin RARβ2 metylaation eturauhassyövän hallintaan.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisu valinta

Tutkimukset tunnistettiin kautta sähköinen haku PubMed ja Google Scholar käyttäen seuraavia avainsanoja: eturauhassyöpä, PCA retinoiinihapporeseptoriin β2, RARβ2, RARbeta2, metylointi. Olemme myös itse etsinyt viittaukset näistä julkaisuista voidakseen hakea lisätutkimuksia. Vain ne julkaistaan ​​koko teksti artikkeleita ja Englanti olivat mukana ehdokkaina. Haku päivitettiin 28, joulukuu 2012.

ja poissulkukriteereitä

Tutkimukset valittiin analysoitavaksi, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: 1) ne olivat alkuperäisessä epidemiologisia tutkimuksia korrelaatio RARβ2 promoottori metylaatio ja ennustetta eturauhassyöpäpotilaalla; 2) RARβ2 metylaatiostatuksen tutkittiin käyttäen metylaatiospesifinen PCR (MSP) tai kvantitatiivinen MSP (QMSP); 3) aiheista jokaisessa Tutkimukseen potilasta ja ei-syöpä valvontaa; 3) arvioinnit lienevät täysin teksti paitsi tiivistelmiä tarvittavat tiedot louhinta; 4) kun sama potilasryhmässä raportoitu useissa julkaisuissa, vain viimeisin raportti tai täydellisin yksi oli sisällytetty tähän analyysiin välttää päällekkäisyyden ikäryhmät; 5) potilaiden määrä ja tarkastusten jokaisessa tutkimuksessa pitäisi olla enemmän kuin 5 vastaavasti.

Tiedonkeruun

Kunkin voivat tutkimuksessa keräsimme tietoa tekijöiden, vuosi ja lähde julkaisu, maa alkuperän, mukaanottokriteerinä, poissulkemisperusteet, patologinen vaiheessa Gleason pisteet, RARβ2 metylointi taajuuksien syöpäsolujen valvonta ja potilaiden eturauhassyövän ja menetelmä metylaation havaitsemiseen. Kaikki mukana tutkimuksissa käytettiin ei-syöpä ihmisiä kuin kontrolliryhmä, vaikka jotkut niistä eivät toimittaneet määritelmää ei-syöpä. Tutkimuksissa määrittelyssä ei-syöpä ihmisiä, on kaksi määritelmää: (1) normaali terve ihminen; (2) ihmisiä hyvänlaatuinen liikakasvu eturauhasen. Koska on mahdotonta määritellä uudelleen syöpäsolujen ihmiset yhtenäinen standardi, yhdistimme syöpäsolujen ihmiset meidän meta-analyysi mukaan niiden alkuperäisessä ryhmässä kussakin tutkimuksessa. Näistä tutkimuksista, patologinen vaiheessa ≤ T2 määriteltiin matalan vaiheessa ja patologinen vaiheessa ≥ T3 määriteltiin korkea-vaiheeseen, joka määriteltiin kliinisten erilaistumista. Gleason score≥7 määriteltiin korkea-GS ja Gleason score≤6 määriteltiin matala-GS. Lopullinen oikeutettuja artikkeleita valitaan edelleen meta-analyysissä arvioitiin itsenäisesti kaksi arvioijat. Pieniä epätarkkuuksia ratkaistiin tekijöiden keskusteluun.

Meta-analyysi ja tilastollinen analyysi

Tärkein analyysi tutki eroja taajuutta RARβ2 metylaation välinen eturauhassyöpäpotilaalla ja ei-syöpä henkilöitä kerroinsuhde (OR), jossa vastaava 95% CI. Lisäksi vahvuus yhdistyksen välillä RARβ2 metylaatio ja potilaiden taudinkuvan vaiheessa ja kasvainten Gleason myös arvioi tai vastaavan 95%: n luottamusväli. Arvioida heterogeenisuus tutkimuksissa, tilastot analyysi heterogeenisuus suoritettiin [22]. Jos tutkimukset osoitettiin olevan homogeeninen P 0. 05 Q-tilastot, yhteenveto OR laskettiin jonka kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä), kun Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli poissa [23]. Muuten, satunnainen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) valittiin [24]. Lisäksi ositettu analyysit suoritetaan myös materiaalin ja menetelmän. Lisäksi Herkkyysanalyysien jonka yksi tutkimuksen meta-analyysi poistetaan joka kerta määrittää vaikutuksen yksittäiset tiedot asetetaan yleistä yhdistettyä OR, arvioimiseksi suoritettiin vakautta tuloksia. Mahdollista julkaisu bias tutkittiin visuaalisesti suppilon kuvaajaa, jossa log [OR] vastaan ​​sen keskivirhe (SE), ja epäsymmetria testattiin Egger testillä [25]. Tämä meta-analyysi suoritettiin käyttäen ohjelmistoa STATA version 12. 0. Kaikki P-arvot perustuivat kaksipuolisen testejä ja P-arvo on pienempi kuin 0. 05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

tutkimus ominaisuudet

mukaan meidän kriteereillä, yhteensä 12 voivat tutkimusten [21], [26] – [36], joihin liittyy 777 tapausta ja 404 kontrollia sisällytettiin yhdistetyssä analyyseissä. Ominaisuudet Näiden tutkimusten yhteenveto on esitetty taulukossa 1. Näistä tutkimuksista, kaksi tutkimukset tehtiin Aasiassa, kolme oli Euroopassa, ja loput Yhdysvalloissa. Metyloidut RARβ2 tasot havaittiin käyttäen joko metylaatiospesifisen PCR (MSP) [21], [32], [34] – [36], tai kvantitatiivinen metylaatio PCR (QMSP) [26] – [31], [33]. DNA: n metylaatio asema RARβ2 promoottorin arvioitiin virtsasta, seerumista tai kasvainkudoksia. Eturauhassyöpäpotilaalla vahvistettiin patologisesti kaikissa tutkimuksissa.

Meta-analyysin

yleensä taajuudet RARβ2 metylaation testattiin 12 tutkimuksilla. Tärkeimmät tulokset on esitetty yhteenvetona taulukossa 2. Alle random-vaikutusten malli, yhdistettyjen OR RARβ2 metylaation eturauhassyöpäpotilailla, verrattuna ei-syöpä valvontaa, oli 63,44 95% CI = 23,94-168,11. Vuonna kerrostunut analyysi materiaalia, lisäsi merkittävästi riskejä löytyi kudosnäytteistä havaitsemisessa RARβ2 metylaation eturauhassyövässä (OR = 67,85, 95% CI = 33,75-136,42) ja ei-kudoksissa (OR = 46.76, 95% CI = 2,68 -817,26). Kuten ositettu analyysi menetelmällä, merkittävästi lisääntyneitä riskejä havaittiin myös MSP (OR 89. 15, 95% CI = 31,93-248,90) ja QMSP (OR = 47,10, 95% CI = 10,59-209,53). Vuonna arvioitaessa yhdistyksen välillä RARβ2 metylaatio ja patologinen vaiheessa eturauhassyövän, tutkimus tehtiin viidessä tutkimuksista kiinteän vaikutuksen mallia. Yhdistetty OR heikosti vaiheessa RARβ2 metyloituja potilailla, verrattuna korkean vaiheessa RARβ2 metyloituja potilailla oli 0,67 (95% CI = 0,40-1,09, taulukko 3). Suhde RARβ2 metylaatio ja kasvaimen Gleason verrattiin myös satunnaisilla-efektimalli. Yhdistetty OR heikosti GS RARβ2 metyloituja potilailla, verrattuna korkean GS RARβ2 metyloituja potilailla oli 0,54 (95% CI = 0,28-1,04, taulukko 3).

Herkkyysanalyysit

Herkkyys analyysi paljasti, että 11 riippumattomat tutkimukset olivat päälähde heterogeenisyys [21], [26] – [29], [31] – [36]. Sitten heterogeenisuus RARβ2 metylaation eturauhassyöpäpotilailla, verrattuna ei-syövän valvontaa aleni kun Hoque MO tutkimus poistettiin (P = 0,54). Lisäksi mikään muu yksittäinen tutkimus todettiin vaikuttavan yhdistettyä tai yleisesti herkkyysanalyyseja.

Julkaisu bias

Kuten kuviossa 1A, muoto suppilon tonttien näytti epäsymmetrisiä metylaatio vertailu eturauhassyöpäpotilaalla ja ei-syöpä valvontaa, jotka viittaavat julkaisun puolueellisuudesta. Sitten Egger testi antaa tilastollista näyttöä suppilon juoni epäsymmetrian (t = 2. 38, P = 0. 038). Säädä tätä harhaa, trim-ja täyttö kehittämä menetelmä Duval ja Tweedie [38] toteutettiin (kuvio 1 B). Yhdistetty OR RARβ2 metylaation eturauhassyöpäpotilailla, verrattuna ei-syöpä valvontaa, oli 17,62 95% CI = 6,30-49,28 by trim-ja-täyttö menetelmällä (taulukko 2). Meta-analyysin kanssa tai ilman trim-ja-täyttö tapa ei tehdä erilaisia ​​johtopäätöksiä, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti varmana. Suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimiseksi julkaisun harha tutkimuksissa yhdistyksen välillä RARβ2 metylaatio ja patologinen vaihe /Gleason pisteet, muoto suppilon juoni ei osoittanut mitään merkkejä ilmeinen epäsymmetrian (kuvio 2, 3) ja Egger testi ehdotti ole julkaistu bias (P 0,05).

Jokainen piste edustaa erillisen tutkimuksen osoitettuun -alueella. Logor luonnollinen logaritmi OR, vaakasuora viiva keskimääräinen vaikutus koko. V: Begg n suppilo juoni julkaisun bias testi. B: Begg n suppilo juoni julkaisemisesta bias testin jälkeen trim-ja täyttö menetelmällä.

Keskustelu

tulokset systemaattinen tarkastelu osoitti, että RARβ2 metylaation eturauhassyöpä liittyi kasvaimen riski joko havaittu virtsassa, seerumin tai kudoksen MSP tai QMSP. Kuitenkin RARβ2 metylointi ei liittynyt lisääntynyt riski kehittää patologisia vaiheessa tai Gleason eturauhassyövän vertailu RARβ2 denaturoidulla virtsarakon syöpäpotilailla ja metyloitumaton potilaat.

Hypermethylations on RARβ2 geenin jota ilmoitettiin monissa tutkimuksissa ilmoitti, että taajuus RARβ metylaatio havaittiin olevan huomattavasti suurempi potilailla ryhmässä verrattuna kontrolleihin [21], [26] – [37]. Aiemmat raportit osoittivat myös, että geneettinen muunnelmia RARβ vaikuttaa eturauhassyövän alttiuteen [39] .Voit edelleen vahvistaa RARβ2 promoottori metylaatiostatuksen eturauhassyövässä potilaan diagnoosin, toteutimme meta-analyysi 12 tutkimuksissa, joissa 777 tapausta ja 404 valvontaa johtaa tarkempi arvio yhdistyksen. Analyysi osoitti, että RARβ2 metylaatio eturauhassyöpäpotilailla, verrattuna ei-syöpä valvontaa, oli 17,62 kertaa suurempi kuin ei-syöpä ihmiset jälkeen trim-ja täyttö menetelmä, joka edelleen vahvisti RARβ2 metylaatio oli mahdollinen riskitekijä eturauhassyöpää kuten havaittu sekä virtsasta, seerumista ja kasvaimen kudokset. MSP on nonquantitative nonfluorometric PCR-menetelmän tutkia promoottorin metylaation. Tämä menetelmä ei ehkä havaita pieniä pitoisuuksia metyloitu alleelien, toisin kuin QMSP joka voi havaita jopa 1/1000 metyloidut alleelit [40]. Tässä meta-analyysissä, sekä MSP ja QMSP on sama vaikutus RASSF1A metylaation havaitsemiseen.

Kuitenkin Carmen Jerónimo n tutkimuksessa todettiin, että RARβ2 metylaatiotasoilla korreloivat patologinen kasvain vaiheessa muttei Gleason pisteet [32]. R. Dumache n tutkimus osoitti, että RARβ2 metylaatio korreloi paitsi patologisia kasvain vaiheessa, mutta myös Gleason [26]. Mutta Woodson K: n tutkimus, metylaatio RARβ2 todistettiin korreloivan kasvaimen muttei patologinen vaiheessa [41]. Voit ratkaista ristiriitaisia ​​tuloksia, suoritimme meta-analyysi, joka osoitti, että RARβ2 metylaatiostatus ei korreloinut joko patologinen vaiheessa tai Gleason eturauhassyövän potilailla, ehdotti, että inaktivointi RARβ2 voi olla varhainen tapahtuma eturauhasen syövän synnyn.

varhainen diagnoosi eturauhassyövän nykyään luottaa trans-peräsuolen ultraääni ohjattu neulabiopsian (10 ja 12 ydintä) miehillä lisääntynyt koko PSA (yli 4,0 ng /ml) ja /tai epänormaali DRE havaintoja [42] . Kuitenkin 65%: sta 70% miehistä kokonaan PSA 4,0-10,0 ng /ml alue oli negatiivinen eturauhasen koepalan tulos [43]. Lisäksi yli 20% miehistä, joilla PSA 2,0-4,0 ng /ml välillä havaittiin syöpään kun arvioidaan eturauhasen koepalan [44]. Hankala, ei ollut vakuuttavaa näyttöä siitä, että seulonta perustuu PSA vähentää eturauhassyöpään kuolleisuutta [45]. Varhainen havaitseminen eturauhassyövän voidaan tehostaa ja tehokasta kuin RARβ2 voi olla varhainen biomarkkereiden eturauhasen syövän synnyn diagnoosi.

Syöpä ei ole yksittäinen solu tauti. Poikkeava syöpäsolut ja interaktiivisia mikroympäristön tarvitaan syövän edetä androgeeniriippumattomuuteen ja etäpesäkkeiden [46]. Kasvaimen heterogeenisyys metylaation voi vaikuttaa vastauksena mikroympäristössä ja paikallisten geenien ilmentymistä, hormonit, oksidatiivisen stressin, tai jokin muu tekijä, joka voi moduloida metylaatio. Tsuyoshi Nakayama’study osoitti, että kolme CpG sivustoja (numerot 20-22) lähellä βRARE alueella olivat konsensus alueiden metylaatio PCA, jotka saattavat olla kriittisiä hiljentäminen geenin estämällä pääsy ligandoidun RAR /RXR heterodimeerejä ja muut cis- toimivat transkriptiotekijöiden niiden sitovia sekvenssejä, [35].

RARb2 voidaan vaiennetaan paitsi DNA: n metylaatio, mutta myös histonien deasetyloinnilla. Asetylaatio ja deasetylaatiolla lysiinijäännöksissä histoni aminoterminaalisen hännät oli merkittäviä vaikutuksia geenin transkriptio [47]. RARβ promoottori oli valvonnassa korkean affiniteetin retinoiinihappo vaste-elementin itse. Sen jälkeen, kun vaimentaminen RARβ oli tapahtunut, ettei RAR-beta saattaisi vahvistaa aktiivinen hiljaisen tilan omalla promoottori todennäköisesti edistää Metylointia toissijaisena tukahduttamisen mekanismin [48]. Fuks F: n tutkimus osoitti, että RARβ metylointi-negatiiviset solut (LNCaP, PC3 ja DU145) on hypo-asetyloitu sekä H3 ja H4. Yhdistetty TSA ja all trans retinoiinihappo hoidon jälkeen 5-atsasytidiini hoito lisää kertyminen asetyloitu histonien, mikä aktivoituminen metyloitu RARβ promoottori ja myöhemmin ilmaisua RARβ [49].

Yhteenvetona meidän meta -analyysiohjelman ehdotti, että havaitseminen RARβ2 metylaation voisi olla potentiaalinen biomarkkereiden diagnostinen työkalu eturauhassyövässä. Havaitseminen RARβ2 metylaation virtsasta tai seerumista on potentiaalinen ei-invasiivisia diagnostinen työkalu eturauhassyövän. On tarpeen suorittaa suuri otoskoko tutkimuksia yhdistyksen välillä RARβ2 metylaatio ja eturauhassyövän riskiä, ​​joka lopulta johtaa meidän ymmärtää paremmin.