Krooninen sairaus

tiivistelmä

huomattavan heterogeeninen luonne keuhkosyövän on tullut yhä ilmeisemmäksi viime vuosikymmenen aikana. Yleisesti, kehittynyt keuhkosyöpä on aggressiivinen maligniteetti kanssa huonoon ennusteeseen. Löytö useiden molekyylitason mekanismit kehittämiseen, eteneminen, ja ennusteen keuhkosyöpään on kuitenkin luonut uusia mahdollisuuksia täsmähoitoihin ja parantunut tulos. Tässä artikkelissa, me määrittelemme ”molekyyli alatyyppejä” keuhkosyövän perustuu erityisiin kannekelpoinen geneettisiä poikkeavuuksia. Jokainen alatyyppi liittyy molekyylitestejä jotka määrittelevät alatyyppi ja lääkkeet, jotka saattavat käsitellä sitä. Toivottavasti tämä paperi on hyödyllinen opas kliinikoiden ja tutkijoiden keskuudessa avustamalla terapiassa päätöksenteossa ja toimii alustana jatkotutkimuksiin. Tämän uuden aikakauden syövän hoidossa, ”yhden koon kaikki” paradigma on pakolla työnnetään syrjään-mahdollistaa tehokkaamman, henkilökohtainen onkologisesta hoito syntyä.

Citation: West L, Vidwans SJ, Campbell NP, Shrager J, Simon GR, Bueno R, et al. (2012) romaani luokittelu Lung Cancer otetaan Molecular alatyyppejä. PLoS ONE 7 (2): e31906. doi: 10,1371 /journal.pone.0031906

Toimittaja: Surinder K. Batra, University of Nebraska Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 05 lokakuu 2011; Hyväksytty: 15 tammikuu 2012; Julkaistu: 21 helmikuu 2012

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: LEW, SJV, ja JS ovat työntekijöitä CollabRx Inc. GO sijaitsee Consulting /neuvottelukunnat Genentech ja Abraxis /Celgene ja vastaanottaa tutkimusrahoitusta Genentech, Pfizer, Boehringer Ingelheim, Tragaran ja Abraxis /Celgene. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja. RS, NPC, GRS, PAD, ja RB ei ole taloudellisia tai kilpailevien etujen julistaa.

Johdanto

Keuhkosyöpä tappaa enemmän potilaita kuin mikään muu maligniteetti maailmassa [1]. Taudin alkuvaiheessa voidaan käsitellä parantava tarkoitus, vaikka riski uusiutumisen on tunnetusti korkea. Valitettavasti suurin keuhkosyöpäpotilaiden läsnä pitkällä. Huolimatta alustava hoitovaste, useimmat näistä myöhäisessä vaiheessa potilaat lopulta edetä tavanomaista hoitoa ja kuolevat heidän sairautensa [2]. Huolimatta monimutkainen keuhkosyöpään biologian, molekyyli- perustan tulevat yhä selvemmiksi [3]. Löytö useita näistä molekyylipainon muutosten taustalla keuhkosyöpä on johtanut yksilöllisesti kohdennettuja hoitojen spesifinen estäjä lääkkeet, kuten erlotinibi ja gefitinibin mutaatioita epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) [4], [5], tai crizotinib geenille translokaatio tuloksena EML4-ALK onkogeeni [6].

Olemme aiemmin kehittäneet virallisluonteisen luokittelemaan syöpä – melanooma – osaksi molekyylitason alatyyppeihin [7]. Molecular alatyyppejä määritellään niiden kasvainten, jotka sisältävät samat molekyylitason (pääasiassa geneettinen) vika (t) ja niihin liittyvien polkuja. Jako syöpä alatyyppeihin on määrätietoinen että kukin alatyyppi on ehdottanut hoitosuositusten jotka sisältävät erityisiä määritykset, kohdennettuja hoitoja, ja kliinisissä kokeissa. Tämä prosessi tuottaa muodollinen ”molekyyli tauti mallin, jota voidaan käyttää lääkärit ohjaamaan hoitopäätöksiä, ja puhdistettu tutkijat perustuu kliinisiin tuloksiin ja laboratoriotulokset.

Kun otetaan huomioon kasvava käsityksen molekyylitason mekanismeista keuhkosyöpä kehittämisen kanssa hienostunut molekyylidiagnostiikassa ja kohdennettuja hoitoja, nyt laajentaa molekyyli alatyypitys lähestymistapa keuhkosyöpään. Samanlainen edellä kuvattu melanooman molekyyli taudin mallissa keuhkosyöpä molekyyli tauti malli koostuu joukko käytännöllisiä molekyyli alatyyppejä ja ehdotti käytännön ohjeita hoitoon jokaisen alatyypin. Toisin kuin melanooman mallin, on suurempi molekyyli heterogeenisyyttä, joka vallitsee keuhkosyöpä (katso kuvio 1). Therapies (hyväksytty tai kokeellinen) Tämä pitää ottaa huomioon ja ne, jotka ovat vasta keskustellaan. A: n alatyypin katsotaan käytännöllisiä jos molemmat hyväksytty sen määrittämiseksi, onko tietty kasvain sopii, että luokittelu ja ainakin yksi FDA: n hyväksymä tai kokeellinen täsmähoitoihin mahdollisia tehoa että alatyyppi. Esimerkki voisi olla keuhkokasvaimia sisältävä EGFR eksonin 19 mutaatio, jolle kaupalliset määritykset ja kohdennetut aineet ovat tällä hetkellä saatavilla. Uusin versio tästä mallista löytyy netistä tässä: https://bigmac.collabrx.com/lc_edit/index.php/A_Lung_Cancer_Molecular_Disease_Model .

There on merkittävä ylikuuluminen näiden reittien ja niiden loppupään -efektiboksejamme jonka olemme luokitellaan 6 väyliä yksinkertaisuuden tilille erot hoitomuotojen. Ylimääräiset 4 reitit ovat: EGFR (sininen), KRAS (keltainen), EML4-ALK (oranssi), ja P53 /BCL (violetti). Uskotaan, että RAS /RAF /MEK /MAPK-reitin voi konstitutiivisesti aktivoida EML4-ALK fuusio onkogeeni [100]. Monimutkainen suhde tämän reitin ja EML4-ALK on merkitty katkoviivalla.

verkkoversio sisältää ylimääräisiä syvällistä tietoa asianmukaisesta geeneistä, geneettiset testit, polkuja, huumeet, tavoitteet, ja kliininen tutkimuksissa kaikki linkitetty ja järjestetty Wikipedia kaltainen muoto. Koska kehittyvän tietämyksen, odotamme tämä perustason malli on tarkistettava rutiininomaisesti uusien kliinisten ja tieteelliset tulokset. Olemassa olevat tyypit ovat todennäköisesti jakaa uusia alatyyppejä vastaavat vastanneiden ja vastetta, ja uudentyyppiset todennäköisesti lisätään majoittaa ennennäkemättömän kasvain ryhmiä. Ajan myötä tämä malli määritellään enemmän ja täsmällisemmin ja liittyy yhä tehokkaita hoitoja.

Tulokset

Taulukot 1 ja 2 esitetään yhteenveto alatyyppejä keuhkosyövän, karkeasti tärkeysjärjestys siihen liittyvä onkogeeni /kasvaimia estävä, yleisyys ja mahdollisuudet terapeuttisesta. Onkogeenit, jotka määrittelevät alatyyppejä taulukossa 1 ovat tällä hetkellä korkeat ”näytön vahvuuden” (SOE) ja joka voi toimia hallitseva onkogeenin ja oletettua Puuttumisajankohdan terapiassa, kun taas onkogeenien ja tuumorisuppressorigeeneille jotka määrittelevät alatyyppien taulukossa 2 keski- tai matala SOE ja ”horisontissa” keuhkosyövän hoitoon strategioita. Kuvio 1 esittää suurta signalointireittejä osallisina keuhkosyöpä. Toivomme, että nykyinen malli toimii keskittyä translaatiotutkimusta kysymyksiin, jotka saattavat vaikuttaa suoraan potilaan hoitoon, ja että tuloksena toiminta johtaa päivitykset mallissa.

alatyyppi 1

alatyyppi 1 satamissa poikkeavuuksia että EGFR-geenin /polku – joukko kohdistettavaksi mutaatioiden kanssa kaupallisesti saatavilla estäjien sekä uudempi aineet horisontissa.

alatyyppi 1,1 yleiskuvan

SUBTYPE 1.1 on tunnusomaista mutaatiot EGFR-geenin, jotka tekevät nämä kasvaimet reagoivat EGFR-inhibiittoreita. EGFR koodaa transmembraanisen reseptori, joka on jäsen, ErbB-perheen tyrosiini- kinaasien. EGFR on solun pinnan proteiini, joka sitoutuu orvaskeden kasvutekijä ja muut kasvutekijä ligandien aktivoitua [3]. Aktivoinnin EGFR-tyrosiinikinaasin aktiivisuuden stimuloi aktivointi loppupään reittejä kuten Ras /MAPK ja Akt /PI3K johtaa DNA-synteesiä ja solujen lisääntymistä [8], [9], [10], [11].

EGFR on osoitettu olevan väärin säädellystä erilaisilla mekanismeilla NSCLC, mukaan lukien yli-ilmentyminen, monistaminen tai mutaatio [12]. NCCN Ohjeidemme EGFR tutkimus seuraavien histologialtaan kun syövän uusiutumiseen tai etäpesäkkeitä: adenokarsinooma (AC) ja suuret keuhkosyövät (LC) [13]. EGFR muutoksia esiintyy -10% läntisen ja -50% Aasian sairastavien potilaiden keuhkojen adenokarsinooma, histologinen joka käsittää 44% NSCLC tapauksista [14]. Korkeampi EGFR mutaatio taajuus esiintyy tupakoimattomilla naisilla, ja ei-mucinous kasvaimia. Useista kliinisistä tutkimuksista on osoittanut, että potilailla, joilla on EGFR mutaatioita ovat parantuneet ilman taudin etenemistä hoidetuilla EGFR: n estäjien verrattuna potilaisiin, joilla on sama mutaatiot, jotka saivat standardi-of-care, solunsalpaajahoidosta hoito [5], [15], [16 ]. SOE pisteet määrittämiseksi EGFR-mutaatio asema, jos potilaalla on AC tai LC histologian on siis ”korkea”.

Tämä alatyyppi kuuluu kolme luokkaa mutaatioista: Luokka I mutaatiot – eksoni 19-frame deleetiot (44% kaikista EGFR mutaatioita), luokka II – yhden aminohapon muutoksia (L858R 41%, G719 4%, muut missensemutaatioita 6%), luokka III – eksoni 20-frame päällekkäisyyksiä /insertioita (5%). Kahdeksankymmentä-viisi prosenttia kaikista EGFR aktivoivat mutaatiot ovat luokan I tai L858R [17]. EGFR mutaatioita ovat suhteellisen harvinaisia ​​( 3,6%) vuonna okasolusyöpä ja EGFR testaus ei ole yleensä suositeltavaa per NCCN suuntaviivat [13], [18].

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa alatyyppi 1,1

EGFR: n estäjien.

NSCLC suuri solu ja adenokarsinooma potilaita tulisi testata diagnoosin EGFR mutaatioita kuin ne, joilla esiintyy tällaisia ​​mutaatioita hyötyvät EGFR: n estäjien (esim erlotinibi tai gefitinibi) in ensilinjan asetusta, suosittelema NCCN suuntaviivat [13]. EGFR: n estäjien on yhä tärkeä rooli hoidossa NSCLC valikoiduilla potilasryhmissä kanssa poikkeavasti toimiva EGFR ja käytetään myös toisen ja kolmannen linjan hoidossa [4].

Yhdistelmäterapiat.

Jotkut lisäkokeita uusiutuvassa tai edistyneen NSCLC ovat käynnissä. Nämä kokeet tehokkuuden testaamiseksi toisen sukupolven EGFR: n estäjien tai hyväksytty EGFR: n estäjien (kuten erlotinibi) yhdessä muiden estäjän lääkkeiden, kuten MET /VEGFR2 estäjiä.

alatyyppi 1.2 – Yleistä

alatyyppi 1.2 määritellään NSCLC että satamat T790M eksonissa 20 EGFR-geenin. T790M mutaatioita syntyy hoitovasteen EGFR TKI. T790M mutaatio vastaa noin 50% tapauksista, joissa hankittu resistenssi erlotinibille tai gefitinibin ilmenee [19], [20], [21]. Pieni osa potilaista voi kuljettaa mutaatio ennen EGFR TKI hoitoon. Kliinisistä tutkimuksista saadut tiedot ovat osoittaneet, että läsnä on T790M mutaation EGFR ennustaa vastustuskykyä EGFR: n estäjien [22]. SOE pisteet testaamiseksi potilailla, joilla on EGFR mutantti adenokarsinooma, jotka ovat kehittäneet EGFR-TKI vastus on siis ”korkea”.

EGFR TKI (kuten erlotinibi tai gefitinibi) ovat selektiivisiä EGFR: n kinaasidomeenin jotka toimivat kilpailemalla ATP sitoutumisesta on ATP-sitoutumiskohdan estäen siten autofosforylaation ja aktivointi. T790M mutaatio vaikuttaa portinvartija jäännös katalyyttisessä kinaasidomeeni ja antaa lääkeresistenssin lisäämällä EGFR: n affiniteetti ATP – mikä vähentää tehoa ATP-kilpailukykyinen estäjät [23].

Mielenkiintoista on, että kehittäminen T790M mutaatio voi itse asiassa antaa suhteellisen parantunut selviytymistä, kuten kasvaimia, jotka hankkivat se näyttäisi olevan vähemmän aggressiivinen kuin kasvainten EGFR-TKI vastustuskyky johtuu muista mekanismeista [21]. Muita poikkeamia, jotka voivat johtaa EGFR TKI vastus kuuluvat PIK3CA mutaatioita, EMT tai MET vahvistus, tai muuntaminen pienisoluisen keuhkosyövän histologian [3], [24]. Täten potilaille, jotka edetä EGFR TKI kanssa alustavan vastauksen ja tunnettu mutaatio, olisi hyödyllistä suorittaa toista koepala.

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa alatyyppi 1,2

Useita hoitomuotoja varten huumeongelmien kestävyys johtuu EGFR T790M mutaatio tutkitaan parhaillaan.

toisen sukupolven EGFR-estäjät.

ensimmäinen strategia työllistää toisen sukupolven TKI: n kuten afatinib (BIBW2992), joka estää irreversiibelisti ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori 2 (Her2) ja EGFR-kinaasien. Prekliiniset tiedot ovat osoittaneet, että afatinib on voimakas peruuttamaton estäjä EGFR /HER1 /erbb1 reseptoreihin lukien T790M variantti [25].

MET estäjiä.

Vaikka toissijainen mutaatioita EGFR ovat vastuussa useimmissa tapauksissa hankitun EGFR-TKI vastus, aktivointi muita reittejä voi johtaa myös vastustusta. Esimerkiksi c-MET vahvistus on havaittu noin 5% -20%: lla potilaista, joilla on hankittu vastustuskyky EGFR: n estäjien. Toinen terapeuttinen strategia täten lisää erilaisia ​​lääkkeitä tai aineita, jotka kykenevät inhiboimaan c-MET (esim crizotinib, foretinib, ARQ 197, MetMAb) ja first (erlotinibi) tai toisen (PF-00299804) sukupolven EGFR-TKI: [26], [ ,,,0],27], [28]. c-MET on proto-onkogeeni, joka koodaa proteiinia, joka tunnetaan nimellä hepatosyyttikasvutekijän reseptorin (HGFR), jolla on käytössään tyrosiinikinaasiaktiivisuuden. Viimeaikainen tutkimus on osoittanut vastavuoroisen ja täydentävät toisiaan T790M ja MET vahvistusta. Samanaikainen esto molemmat voidaan parantaa hoitotuloksia [29]. Joidenkin tietojen tueksi, että vasta-aine vastaan ​​c-MET (MetMAb) on hyötyä potilaille, joilla on korkea ilmentävät c-MET yhdistettynä erlotinibin [30].

Hsp90 estäjiä.

kolmas lähestymistapa käsittää esto molekyyli- kaperonin Hsp90 kanssa Hsp90 estäjien kuten AUY922, ja mahdollisesti ganetespib (STA9090). Molekyyli- ja solutason seuraukset Hsp90 esto ei ole määritelty, mutta joidenkin syöpien lisätä tasoja aktiivista Hsp90 hyödyntäen Hsp90 käsitellä mutantti tai misexpressed proteiinit [31], [32]. Hsp90-estäjät voivat siten estää useita signalointireittien jotka toimivat poikkeavasti syöpäsoluissa [33].

Yhdistelmäterapiat.

Jotkut lisäkokeita uusiutuvassa tai edistyneen NSCLC ovat käynnissä. Nämä kokeet tehokkuuden testaamiseksi eri yhdistelmän hoidot, mukaan lukien EGFR: n estäjien, toisen sukupolven tyrosiinikinaasin estäjät, kaksi MET /VEGFR2: n estäjä, Chk1: n estäjä ja enemmän.

alatyyppi 1,3 yleiskatsaus

SUBTYPE 1.3 kasvaimet määritellään perustuvat proteomic allekirjoituksen nimeltä VeriStrat, joka tarjoaa todennäköisesti vastata EGFR estävä hoitomuotoja, kuten erlotinibi puuttuessa EGFR mutaatioita.

VeriStrat hyödyntää massaspektrometriaa arvioida kasvaimen EGFR ligandin tasoja ja ennustaa potilaan vasteen ja selviytymisen lopputulos erlotinibille ja muita EGFR: n estäjien seeruminäytteistä [34], [35], [36].

VeriStrat profilointi on hyväksytty seerumi analyysi diagnostinen työkalu NSCLC potilaille, jotka ovat saaneet negatiivisen EGFR-mutaatio vuodesta Joillekin potilaille, joilla villityyppisen EGFR asema voi silti hyötyä erlotinibi hoito-ohjelmia. Useat viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että VeriStrat luokittelu on huomattava valta ennustaa vastaus ja selviytymisen EGFR: n estäjien useita syöpätyyppejä [34], [35], [36]. SOE pisteet VeriStrat luokitus potilaille villin tyypin EGFR tila on ”korkea”. Eräässä tutkimuksessa todettiin, että 73% EGFR paino- NSCLC potilaiden aikaisemmin annettu erlotinibin oli ”VeriStrat hyvä” tila. ”VeriStrat hyvä” potilaat olivat elonjäämisetua jälkeen erlotinibin hoidon verrattuna ”VeriStrat huono” ryhmä [34]. Tämän on arveltu perustuttava kasvain riippuvuus EGFR koulutusjakson [36].

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa SUBTYPE 1.3

EGFR: n estäjien.

Potilaat, joilla on ”VeriStrat hyvä ”status ennustetaan vastata hyvin EGFR: n estäjien ja olisi jatkettava toisen ja kolmannen linjan hoito EGFR positiivinen NSCLC kuvatulla useat tunnetut järjestöt kuten ASCO ja NCCN [13], [37]. EGFR: n estäjien on yhä tärkeä rooli hoidossa NSCLC valikoiduilla potilasryhmissä kanssa poikkeavasti toimiva EGFR [3].

Toisen sukupolven EGFR: n estäjien.

Kuten edellä todettiin, dual EGFR ja Her2 estäjä BIBW 2992 testataan parhaillaan faasin 2 ja 3 kliinisessä tutkimuksessa tutkittavaa tehoa potilailla, joilla on keuhkojen adenokarsinooma kätkeminen villityypin EGFR [38].

alatyyppi 2

SUBTYPE 2.1 on ominaista mutaatiot K-ras-geenin. K-ras kuuluu perheeseen pieniä GTPaaseja, jotka säätelevät solujen käyttäytymistään solunulkoiseen ärsykkeisiin. Ras-säädellään signaalien kulkureiteillä valvonnan prosessien kuten aktiinisytoskeletonver- eheys, proliferaatiota, erilaistumista, soluadheesiota, apoptoosin, ja solumigraatio kautta MAPK ja AKT /PI3K reitit [8], [39].

Ras on monia isoformeja joista K-ras ja N-ras ja eniten merkitystä ihmisen syövän ja arvioidaan olevan mutatoitunut 20-30% kaikista syövistä [40]. Vaikka nämä isomuodot ovat toiminnallisesti samanlaisia, ne näyttävät ainutlaatuinen asema erityisesti syöpiin [41]. Esimerkiksi H-ras poikkeavuuksia havaitaan usein virtsarakon syöpä [42], ja N-ras on mutatoitunut noin 20% ihosyövän [43], [44]. K-ras-mutaatioiden havaitaan pääasiassa adenokarsinoomat keuhkojen, paksusuolen tai haiman [45].

alatyyppi 2,1 yleiskuvan

alatyyppi 2.1 on ainoa alatyyppi tähän luokkaan ja sille on tyypillistä mutaatiot K-ras. K-ras-proteiinien omaavat luontaista GTPaasi aktiivisuutta. Pistemutaatiot kodoneissa 12, 13, tai 60 K-ras-onkogeenin johtaa konstitutiiviseen aktivoitumiseen K-ras-proteiini kautta muutoksia, jotka GTP sitovan domeenin, joka estää muuntaminen GTP BKT [3], [46]. Kaiken kaikkiaan K-ras-mutaatioiden on raportoitu 15%: sta 20% kaikista potilaista NSCLC. Noin 30% -50% ja adenokarsinoomien on raportoitu olevan K-ras-mutaatioiden, jossa mutaatiot kodonissa 12 yleisimmin havaittu [3], [14]. K-ras-mutaatioiden nähdään lähes yksinomaan tupakoitsijoilla yhden tutkimuksen perusteella, että 43% tupakoitsijoista joka kehitti NSCLC oli K-ras-mutaation verrattuna 0% elinikäisen tupakoimattomien NSCLC [47]. Okasolukarsinoomia ei raportoitu olevan K-ras-mutaatioiden [48].

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa alatyyppi 2.1

Meta-analyysi, joka sisälsi 28 tutkimukset NSCLC raportoitu pahemmin potilaille, joilla on K-ras-mutaatioiden, erityisesti ne, joilla adenokarsinooma histologia [46]. K-ras-mutaatioiden NSCLC liittyy vähentynyt vaste EGFR TKI. Kuitenkin K-ras ja EGFR mutaatiot ovat lähes aina toisensa poissulkevia ja puute vastaus EGFR TKI on todennäköisesti johtuu puuttuminen EGFR mutaatio vastakohtana olemassaolosta K-ras-mutaatio [29]. SOE pisteet testaus adenokarsinooman potilaille K-ras-mutaatioiden on ”korkea”.

MEK ja mTOR-inhibiittorit.

Huolimatta vaikutusten laajuudesta Ras mutaatioiden syövän, Ras ei ole onnistunut kohdennettu terapeuttisesti NSCLC. Kuitenkin useita lähestymistapoja testataan parhaillaan kliinisissä kokeissa. Ensimmäinen liittyy samanaikaisesti kohdistaminen loppupään MAPK ja AKT /PI3K reitit [8], [10]. Estäjät (esimerkiksi MEK tai mTOR-estäjät), jotka kohdistuvat kinaasien polkuja alavirtaan Ras voi siis olla tehokkaita K-ras mutanttisoluista [49].

HSP90 estäjiä.

Toinen lähestymistapa liittyy esto molekyyli- kaperonin Hsp90. Kuten edellä todettiin, HSP90: n estäjät voivat estää useita signalointireittien, jotka toimivat poikkeavasti syöpäsoluissa [33].

REOLYSIN terapiassa.

REOLYSIN on oma formulaatio ihmisen reovirusta kehitystä onkolyyteille Biotech Inc. erilaisiin syöpiin. REOLYSIN (reoviruksen serotyypin 3 – Dearing-kanta) on luonnossa esiintyvä onkolyyttisten virus, joka edullisesti liuottaa syöpäsolujen, erityisesti ne, jotka ovat voimistunut RAS-signalointia. Ensisijaisen hajoamisen Ras aktivoida solujen ja ei-patogeeninen luonne reovirusta [50] tekevät REOLYSIN houkutteleva terapeuttinen vaihtoehto alatyyppi 2.1 K-ras mutantti potilaille. REOLYSIN on vaiheen 2 kliinisissä kokeissa NSCLC ja vaiheen 1 ja 2 kliinisissä kokeissa useita muita syöpiä kuten melanooma, peräsuolen syöpä, osteosarkooma, ja enemmän.

alatyyppi 3

EML4-ALK onkogeeni on suhteellisen äskettäin löydetyt erehdykseltä NSCLC useita kohdennettuja agenttien aktiiviseen kehittämiseen, mukaan lukien crizotinib joka äskettäin FDA-hyväksytty tämän alatyypin [6], [51].

alatyyppi 3.1 Yleistä

alatyyppi 3.1 on ainoa alatyyppi tähän luokkaan ja se satamat EML4-ALK fuusio onkogeeni, välinen fuusio piikkinahkaisten mikrotubuluksiin liittyvä proteiini-like 4 (EML4) ja anaplastinen lymfooma kinaasi (ALK) [6]. Fuusio luo muunnoksen tyrosiinikinaasin, peräti yhdeksän eri variantit tunnistetaan [52]. Useat isoformit rooli keuhkosyövän [53], [54]. EML4-ALK edustaa uutta molekyylitason tavoite pienessä määrässä NSCLCs. Potilaat, joilla EML4-ALK mutantti kasvaimet ovat tyypillisesti nuorempia, naispuolinen, eikä koskaan valolle tupakoitsijoita [6], [55], [56]. Fuusio-geeni on havaittu pääasiassa adenokarsinoomat (4-7%) ja sulkevat toisensa pois mutaatioita EGFR, K-ras, ja erbB2 geenit [6], [56]. Mielenkiintoista, ALK fuusiot on myös kuvattu anaplastisissa lymfoomien ja noin 50%: tulehdus- myofibroblastic kasvaimet (IMTS) kanssa EML4 [3], [57]. SOE pisteet testaus adenokarsinooma potilaita EML4-ALK translokaatio on ”korkea”.

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa SUBTYPE 3,1

ALK estäjien.

EML4-ALK NSCLC edustaa ainutlaatuinen alaryhmä NSCLC potilaille, joille ALK estäjien on korkea potentiaali erittäin tehokas terapeuttinen strategia [6]. Potilaat, jotka elinympäristön EML4-ALK fuusio eivät hyödy EGFR TKI ja olisi suunnattava tutkimuksissa ALK kohdistettujen hoitojen [58]. Crizotinib on hyväksynyt FDA [51], ja LDK378 on kehitteillä EML4-ALK NSCLC. Huomattavaa on, että mutaatiot ALK jotka johtavat crizotinib vastus on jo kuvattu, analoginen T790M mutaatio johtaa erlotinibin ja gefitinibin vastarinnan EGFR [59].

Hsp90 estäjiä.

Hsp90 estäjä IPI-504 on tällä hetkellä kliinisissä kokeissa testataan sen tehoa keuhkosyöpäpotilaita ALK mutaatioita. Kuten edellä todettiin, HSP90: n estäjät voivat estää useita poikkeavasti toiminnan signalointireittien syöpäsoluissa [33]. Ganetespib (STA-9090) on myös hyödynnetään kliinisissä tutkimuksissa vastaan ​​ALK siirtämisellä keuhkosyöpäpotilaiden.

alatyyppi 4

alatyyppi 4 satamissa poikkeavuuksia c-MET. c-MET on esikasvaintekijän kanssa merkittäviä vaikutuksia NSCLC [3], [60]. Useita aineita aktiivisesti kehittyvä kohdistaa tämän reitin kautta.

alatyyppi 4,1 yleiskuvan

SUBTYPE 4.1 on ominaista dysregulaatio mesenkymaalisten-epiteelin siirtyminen tekijän reseptori tyrosiinikinaasin (huomattava kuin c-MET). c-MET on proto-onkogeeni, joka koodaa tyrosiinikinaasi-kalvo tunnetun reseptorin hepatosyyttikasvutekijän reseptorin (HGFR) [60]. Suuri c-MET kasvaimia synnyttävän aktiivisuuden johtuu sen normaalista fysiologinen rooli. Terveillä soluissa c-MET edistää solujen kasvua ja solujen vaeltaminen. Kuitenkin dysregulaatio c-MET polku johtaa solujen proliferaatiota ja eloonjäämistä, angiogeneesiä, invaasio ja metastaasi [61]. c-MET säätelyhäiriö voi tapahtua erilaisia ​​mekanismeja, mukaan lukien c-MET yliekspressio, aktivointi, yliekspressio c-MET-ligandin hepatosyyttikasvutekijän (HGF), geenin monistaminen ja c-CBL heterotsygoottisuuden menetys [60], [62] . Nämä muutokset, käsitellään jäljempänä, ovat tällä hetkellä ryhmitelty alatyypin 4.1. Testit tunnistaa kaikki nämä poikkeavuudet eivät vielä pidetä FDA hyväksytty biomarkkereita, eikä c-MET vielä pidetä ennustava merkki, joka kertoo kliinisen päätöksenteon keuhkosyöpäpotilaita. Tiedot kliinisistä tutkimuksista testaus c-MET kohdistettuja hoitoja geneettisesti valittu potilaiden alaryhmissä toivottavasti kasvattaa SOE Pisteet keskisuuri tai suuri lähitulevaisuudessa.

c-MET yliekspressio on havaittu 67% adenokarsinoomat, 57 % suurten solujen karsinoomat, 57% ja levyepiteelikarsinoomat, ja 25% pienisoluiset keuhkosyövät [63]. Tuore tutkimus osoitti, että adenokarsinooma kasvaimia oli merkitsevä lisäys määrä MET-geenin kopioita osoittaa, että geenin monistaminen on yksi mahdollinen mekanismi taustalla c-MET yliekspressio [64]. c-MET aktivoituminen tapahtuu samanaikaisesti yli-ilmentyminen, ja ne voidaan havaita käyttämällä immunohistokemiallista värjäystä c-MET (jota kutsutaan p-MET havaitsemiseksi fosforylaation tyypillisesti sivustoja Y1003 tai Y123 /1234/1235) [63], [65].

c-MET ligandi HGF voidaan myös yli-ilmentyvät tuumorisoluissa, joilla on kohtalainen ilmentyminen havaittiin 45% keuhkosyöpä kasvainten [66]. Kun HGF sitoutuu c-MET-reseptorin se tuottaa MET autofosforylaation aktivoitumiseen johtavat MET reitin, jonka avulla solujen mobilisaatio ja verisuonittumisen – kaksi prosessia, jotka edistävät kasvaimen pahanlaatuisuuden [3], [60].

Lopuksi, c -MET säätelyhäiriötä voi tapahtua myös geenimutaatio. Tämä poikkeama on selvästi erotettavissa muassa geenisekvensseihin [60] ja on osoitettu alatyypin 4.2.

alatyyppi 4.2 yleiskuvan

alatyyppi 4.2 on ominaista mutaatiot c-MET.

c-MET mutaatioita on havaittu sekä NSCLC ja pienisoluinen keuhkosyöpä. Esiintyvyys c-MET mutaatiot on suhteellisen alhainen verrattuna taajuus c-MET yli-ilmentyminen keuhkosyövässä, mutta niiden mahdollisuus aiheuttaa sairauden etenemisen on osoitettu olevan merkittäviä [60]. Mutaatiot löytyy kaksi eri aloilla c-MET-reseptoriproteiinia. Eräässä tutkimuksessa neljästä NSCLC riviä ja 127 adenokarsinoomiin tunnistettu neljä missensemutaatioita (E168D, L229F, S323G, N375S) on semaforiini domain, rakenteellinen domeeni Semaforiinien, jotka ovat suuri perhe erittyvien ja transmembraaniproteiineja. Toinen ryhmä mutaatioita havaittiin jukstamembraanidomeenissa, mukaan lukien: R988C ja T1010I, S1058P, ja vaihtoehtoinen silmukointivariantti (josta puuttuu 47 aminohapon eksoni 14), joka vaikuttaa jukstamembraanidomeenissa [63]. Jukstamembraani- mutaatiot ovat merkittäviä, koska tällä alalla on tärkeä sääntelyn sivusto katalyyttiseen toimintojen tyrosiinikinaasien. Mutaatiot tällä alueella johti konstitutiivisen tyrosiinifosforylaatio ja tehostetun tumorgenicity in vitro. E168D (sema domain), ja R988C ja T1010I (jukstamembraani- mutaatioita) havaittiin myös SCLC [66].

Toinen poikkeavuus äskettäin havaittu positiivisesti korreloivan c-MET mutaation NSCLC solulinjoissa on mutaatio Casitas B-sukuperää lymfooman (c-CBL) -geeni [62]. c-CBL on ubikitiinipromoottori ligaasilla ja sovitin ligaasi että on rooli normaalin homeostaasin. Korkeilla mutaation c-CBL havaittiin keuhkosyöpä on ajateltu olevan yhdistelmä somaattisen missensemutaatio ja Heterotsygotian menetys (LOH) C-CBL lokuksessa [3], [60], [62]. c-CBL LOH liittyy mutaatioita joko MET tai EGFR-geenien näitä tapahtumia on havaittu yhteistyöhön esiintyä samoissa näytteissä. Näin ollen hypoteesi, että c-CBL mutaatiot voivat yhdistää joko MET muutos- tai EGFR mutaatio myötävaikuttaa keuhkojen kasvaimien syntyyn ja etäpesäkkeiden [62]. Johtuen alhaisesta SOE c-CBL kuin ennustavan biomarkkerina kliinisessä ympäristössä, se ei ole vielä määritetty omaa alatyyppiä.

On myös huomattava, että markkinatalouskohtelua mutaatiot vaihtelevat etnisin ja rotuun linjat. Eräs tuore tutkimus osoitti korkein taajuus c-MET mutaatioiden Itäaasialaiset. N375S sema verkkotunnuksen mutaatio havaittiin olevan yleisin mutaatio yleistä, esiintyy useammin Itäaasialaiset kuin valkoihoisilla, ja koskaan Afrikkalainen Amerikan näytteitä [67].

Mahdolliset terapeuttinen lähestymistapa SUBTYPE 4

MET estäjiä.

Useat suunnattu terapiat poikkeavan MET aktiivisuuden ovat tällä hetkellä kliinisissä testeissä. Ensimmäinen strategia työllistää suoraan MET estäjät kykenevät häiritsemään c-MET signalointi. Useat – kuten ARQ 197, cabozantinib, ja foretinib – ovat parhaillaan vaiheen 2 ja 3 kliinisissä tutkimuksissa.

MET-aineita.

yksihaaraisessa ainetta, joka kohdistetaan solunulkoista domeenia MET, nimeltään MetMAb, on testattu satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa potilailla, joilla oli aiemmin hoidettu NSCLC erlotinibin. Intent-to-treat-analyysi, ei hyöty saavutetaan lisäämällä MetMAb erlotinibille verrattuna hoidettiin erlotinibin yksin. Kuitenkin niillä potilailla, joilla ”MET diagnostinen korkea” kriteerit immunohistokemia (komposiitti voimakkuus ja laajuus värjäys, joka on parantunut noin 50%: lla potilaista), oli parannusta etenemisvapaan ajan ja kokonaiselinaika, joka johtaa aloittamiseen faasin III tutkimuksessa tässä potilasryhmässä [30].

HGF-vasta-aineita.

Kaksi HGF vasta-aineita, jotka kohdistuvat poikkeava toiminta HGF parhaillaan testataan keuhkosyöpäpotilaita. AMG-102 on ihmisen monoklonaalinen vasta-aine, joka on vaiheen I ja II kliinisissä kokeissa NSCLC ja useita muita syöpiä. Tulokset yhdestä tutkimuksessa potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia viittaa siihen, että AMG-102 on hyvin siedetty ja voi estää kasvaimen etenemistä joillakin potilailla [68]. Toinen HGF vasta-AV-299 on kehitystä AVEO Pharmaceuticals. Tiedot vaiheen 1 kliiniset kokeet useissa syöpätyypeissä ovat osoittaneet, että AV-299 on siedettävää ja voidaan yhdistää suotuisasti EGFR: n estäjien, kuten erlotinibi ja gefitinibi. Tiedot tehosta AV-299 hoidossa NSCLC pitäisi olla saatavilla kohti vuoden 2011 loppuun

Hsp90 estäjät.

Toinen strategia edellyttää eston kaperoniproteiinin, Hsp90, jota tarvitaan c-MET-proteiinia (ja muut kinaasi) taitto ja vakaus [3]. AUY922 ja IPI-504 ovat parhaillaan vaiheen 1 ja 2 kliinisten tutkimusten keuhkosyöpään.

alatyyppi 5

alatyyppi 5 satamissa poikkeavuuksia että AKT /PI3K koulutusjakso. PI3K toimii antagonistisesti kanssa lipidien fosfataasin, PTEN, kärki tasapaino kahden molekyylejä, PIP2 ja PIP3 [69], [70]. Kun kasvutekijä stimulaatio, PI3KCA aktivoidaan lisäämällä PIP3 tasolle, joka ajaa fosforylaatioon AKT ja loppupään prosesseja, kuten korkea proteiinin translaation, solujen jakautumista ja vähentää apoptoosia [10], [69].

alatyyppi 5,1 yleiskatsaus

alatyyppi 5.1 on ominaista poikkeamat PI3K, joka on lipidikinaasiaktiivisuutta joka säätelee kasvu AKT /PI3K koulutusjakso. PI3K proteiini perhe on jaettu kolmeen luokkaan ja useita alaluokkia perustuvat primäärirakenteensa sääntely, ja in vitro lipidien substraattispesifisyys. Näistä luokan Ia on eniten tutkittu, mikä johtuu osittain sen rooli syövän. Nämä proteiinit koostuvat katalyyttisen alayksikön tunnetaan p110 ja säätelyalayksikön tunnetaan p85. Tähän mennessä PI3K on ainoa perheenjäsen havaittiin somaattisista mutaatioista ihmisen syövässä. Nämä mutaatiot tapahtuvat pääasiassa kierteiset tai kinaasi verkkotunnuksia alfa P110 katalyyttinen alayksikkö, joka koodaa PI3KCA geeni [71].

PI3K /AKT-reitin avainasemassa säätelyssä nisäkkäiden solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen. Aktivoivat mutaatiot PI3KCA ovat sekaantuneet eri syöpiä, kuten melanooma, rintasyöpä, peräsuolen syöpä ja NSCLC. Keuhkosyövän, PI3KCA geenien monistuminen tapahtuu paljon korkeammalla taajuudella kuin tehdä aktivoivia mutaatioita [69], [71].