Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Telomeres avainasemassa ylläpidossa kromosomi eheyden ja vakauden, ja telomeerivasta lyhentäminen on mukana taudin alkamisen ja etenemisen syöpäsairauksia. Sarja epidemiologisissa tutkimuksissa on tarkasteltu yhdistyksen välillä lyhenee telomeres ja riski syöpiä, mutta havainnot ovat edelleen ristiriitaisia.

Methods

aineisto koostuu 11255 tapauksissa ja 13101 säätimet 21 julkaisuista sisältyi meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä yleistä syöpäriskiä tai syöpään erityinen riski ja suhteellinen telomeeripituuden. Heterogeenisuus tutkimukset ja niiden julkaisemisesta bias olivat edelleen arvioi χ

2-pohjainen Q tilastollinen testi ja Egger testi, vastaavasti.

Tulokset

Tulokset osoittivat, että lyhyemmät telomeerit liittyivät merkittävästi syöpäriskiä (OR = 1,35, 95% CI = 1,14-1,60) verrattuna pidempi telomeres. Vuonna kerrostunut analyysi kasvaimen tyyppi, yhdistys jäi merkittävä alaryhmiä virtsarakon syöpään (OR = 1,84, 95% CI = 1,38-2,44), keuhkosyöpä (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88), tupakointiin liittyvien syöpiä (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78), syövät ruoansulatuskanavan (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87) ja virtsa- ja järjestelmä (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67) . Lisäksi tulokset osoittivat myös, että yhdistyksen välinen suhteellinen telomeeripituuden ja yleinen syövän riski oli tilastollisesti merkitsevä tutkimuksissa valkoihoisilla vapaaehtoisilla, Aasian aiheita, retrospektiivinen malleja, sairaala perustuvat tarkastukset ja pienempiä otoskokoja. Suppilo juoni ja Egger testi ehdotti, että ei julkaistu bias nykyisessä meta-analyysi (

P

= 0,532).

Johtopäätökset

Tulokset tästä meta-analyysi viittaavat siihen, että läsnäolo lyhentää telomeres voi olla markkeri alttiutta ihmisen syöpään, mutta yksi suurempi, hyvin muotoilu tulevaisuudentutkimuksista perusteltua vahvistaa näitä havaintoja.

Citation: Ma H, Zhou Z, Wei S, Liu Z, Pooley KA, Dunning AM, et ai. (2011) Lyhennetty telomeeripituuden liittyy lisääntynyt syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 6 (6): e20466. doi: 10,1371 /journal.pone.0020466

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 11 maaliskuu 2011; Hyväksytty: 26 huhtikuu 2011; Julkaistu: 10 kesäkuu 2011

Copyright: © 2011 Ma et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Institute of Health myöntää R01 CA131274 ja R01 ES011740 (Q. Wei) ja P30 CA016672 (University of Texas MD Anderson Cancer Center). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Telomeres, sarjan tandem TTAGGG nukleotidin, korkki päät kromosomien kaikissa eukaryoottisoluissa [1] ja ylläpitää genomista vakaus kieltämällä kohtalokas tapahtumia, kuten nukleolyyttiset hajoaminen, kromosomi end-to-end fuusio ja epäsäännöllinen rekombinaatio [2]. Ihmisen telomeres ovat noin 10-15 kb somaattisten solujen ja asteittain lyhenee -30 200 emäsparin jokaisen syklin mitoosi jako, epätäydellisestä replikointi lineaarisia DNA-molekyylejä ja puuttuminen mekanismi venymään telomeres [3]. Kun telomeres saavuttaa kriittisen pituuden, Rb ja p53 signalointireitteihin käynnistyvät aloittaa joko solujen vanhenemista tai apoptoosin [4]. Siten telomeeripituuden on ehdotettu ”cellular mitoosi kello”, joka määrittää määrä solunjakautumisten ja solujen elinikää [1], [5].

Useat tutkimukset ovat dokumentoineet korrelaatioita lyhentää telomeres ja useita ihmisen sairaudet, jotka liittyvät iän, kuten Alzheimerin tauti [6], sydäninfarkti [7], vaskulaarisen dementian [8], maksakirroosi [9], ateroskleroosi [10], haavainen koliitti [11] ja ennenaikaisen vanhenemisen oireyhtymien [12]. Lisäksi telomere lyhentäminen on mukana taudin alkamisen ja etenemisen pahanlaatuisten hiiren malleissa ja toiminnalliset tutkimukset [13], [14]. Esimerkiksi lyhyet telomeerit aiheuttaa lisääntynyt riski sairastua epiteelisyövissä muodostamalla kompleksin ei-vastavuoroinen translokaatiot [15], [16], ja telomeres kasvainsoluissa ja niiden esiasteleesioita ovat huomattavasti lyhyempi kuin ympäröivä ei-kasvainsoluja [17], [18].

Vaikka todisteita toiminnalliset tutkimukset ja eläinmalleissa tukevat oletusta, että telomere lyhentäminen vaikuttaa kasvainten kehittymiseen, tulokset väestötutkimusten jäädä ristiriitaisia ​​sijaan ratkaisevaa [19] – [44]. Esimerkiksi useat tapausverrokkitutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä telomeeripituuden ääreisveren lymfosyyteissä ja rintasyövän riskiä [21], [25], [29], [31], [35], [36], [38] ; jotkut osoitti, että lyhyempi telomeres liittyvän kohonneeseen rintasyövän riskiä [31], [38], kun taas toiset merkitty päinvastainen tai merkityksetön yhdistysten [21], [25], [29], [35], [36]. Nämä havainnot viittaavat siihen, että jokin näistä yksittäisen tutkimuksissa on voitu alitehoinen havaitsemiseksi yhdistyksen välillä telomeeripituuden ja syövän riski, koska niiden rajalliset otoskokoja. Lisäksi taustalla oleva heterogeenisyys eri tutkimuksissa voidaan tarkastella meta-analyysi. Niinpä teimme systemaattisen meta-analyysi 21 asiaa julkaisuja 11255 tapauksia ja 13101 valvontaa arvioida yleistä syöpäriskiä tai syöpään erityisiä riskejä telomeeripituuden ja arvioida mahdollisia Tutkimusten välisten heterogeenisyys näissä julkaistuissa tutkimuksissa.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategiaa ja valintakriteerit

Käytimme tietokoneohjelmat (MEDLINE ja EMBASE) tunnistamaan kaikki tapausverrokkitutkimukset julkaistu tasalla yhdistyksen välillä telomeeripituuden ja syöpäriski (viimeinen etsiä päivitys marraskuussa 2010 käyttäen hakusanat ”telomeeripituuden”, ”syöpä” tai ”syöpä” ja ”riski”). Lisätutkimukset tunnistettiin käytännön etsimään viitetiedot alkuperäisestä tutkimuksia tai arvioita tästä aiheesta. Tekijät otettiin yhteyttä myös suoraan, jos keskeisiä tietoja ei ilmoitettu alkuperäisessä papereita. Tutkimukset sisältyvät nykyiseen meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteerit: kirjoitettu Englanti; tapaus-verrokki suunnittelu; riittävät tiedot, jotta voitaisiin arvioida kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI); riippumaton muista tutkimuksista kaksinkertaisen painotus arvioissa peräisin samasta tutkimuksessa. Lisäksi tutkimuksissa henkilöillä, joilla syöpä-altis disposition jätettiin pois analyysistä.

Data louhinta

Kaksi tekijää (HM ja ZZ) itsenäisesti uuttaa tietoa ja pääsi yksimielisyyteen kaikki kohteet . Seuraavat tiedot kustakin uutettiin raportti: ensimmäinen tekijä, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, tapausten määrä ja valvonnan ryhmitelty mediaani tai kvartiileja suhteellisen telomeeripituuden (T /S-suhde), tutkimus tyyppi , ohjaus lähde (väestöpohjainen ja sairaala-pohjainen), DNA lähde, ja mittausmenetelmät telomeeripituuden. Tutkimuksia varten myös aiheita eri rotua syntyperää, tiedot poimittiin erikseen jokaiselle etninen ryhmä (luokiteltu valkoihoinen, Aasian tai muut). Kun tutkimus ei todeta, mitä etnistä ryhmää olivat mukana tai jos se oli mahdotonta erottaa osallistujat mukaan Esitettyjen tietojen näyte kutsutaan nimellä ”muut populaatiot”. Lisäksi viittaukset mukana eri etnisten ryhmien, eri syöpätyyppien ja eri toimielinten jaettiin useisiin tutkimuksessa näytteitä alaryhmäanalyyseissa.

Quantitative data synteesi

tapausten lukumäärä ja valvonta ryhmitellään mediaani suhteellisen telomeeripituuden (T /S-suhde) kerättiin kunkin tutkimuksen arvioida riskiä syöpiä (syrjäisimpien alueiden ja 95% CI). Jokaisessa tutkimuksessa mediaaniarvon suhteellinen telomeeripituuden (T /S-suhde) kontrolleissa katsottiin cut pisteen jakamalla kaikki aiheista kahteen ryhmään: pitkällä telomeerien ryhmä ja lyhyempi telomere ryhmä. Yhdistys välinen suhteellinen telomeeripituuden (T /S-suhde) ja syövän riskiä tutkittiin syrjäisimpien alueiden ja 95% CI ryhmän kanssa pidemmän telomeres ohjearvon. Ositus suoritettiin myös syövän tyyppi (jos syöpätyypin tutkittiin alle kolmessa tutkimuksessa se sulautetaan ”muiden syöpien ryhmä), tutkimus tyyppi (takautuva ja mahdolliselle), etnisyyden (valkoihoinen, Aasian tai muille ), ohjaus lähde (sairaala-pohjainen ja väestöpohjainen) ja otoskoko ( 500, 500-1000 ja 1000). Tupakointiin liittyvien syöpien määriteltiin kuin keuhkojen, virtsarakon, pään ja kaulan, munuaiset ja haima; ja syövät ruoansulatuskanavan joukossa olivat mahalaukun, ruokatorven ja paksusuolen. Lisäksi syövät johtuvat virtsarakon, munuaisten ja eturauhasen sivustot pidettiin syöpää urogenitaalisen järjestelmään.

χ

2-pohjainen Q Testi suoritettiin arvioimiseksi Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja katsotaan merkittäväksi, jos

P

0,05 [45]. Heterogeenisyys oli myös määrällisesti kanssa

I

2 tilastotieto, arvo, joka ilmaisee, mikä osuus kokonaismäärästä vaihtelua tutkimuksissa on kuin yritys, jossa 0% tarkoittaa, ei havaittu heterogeenisyys ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi [46 ]. Kiinteän vaikutukset malli ja satunnainen vaikutusten malli, joka perustuu Mantel-Haenszel menetelmä [47] ja Dersimonian ja Laird menetelmä [48], vastaavasti, käytettiin yhdistää arvot eri tutkimuksista. Kun

P

arvo heterogeenisyys testi oli ≥0.05, kiinteän vaikutukset mallia käytettiin, joka olettaa sama tasalaatuisuus vaikutuksen suuruuden kaikissa tutkimuksissa; muuten, satunnainen vaikutusten malli oli sopivampi, joka pyrkii tarjoamaan laajemman luottamusvälit, kun tulokset osatekijän tutkimukset eroavat keskenään. Arvioida vaikutuksia yksittäisten tutkimusten kokonaisriski syöpiä, herkkyys analyysit tehtiin jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja 95%: n luottamusväli. Lisäksi herkkyys analyysi suoritettiin myös kunkin sulkemalla kolme tutkimusta, jonka sovitus oli poissa [21], [25], [35], kaksi tutkimusta, joiden DNA ei verestä [20], [34], ja kolmessa tutkimuksessa että ei käytä kvantitatiivinen PCR testata suhteellisen telomeeripituuden (T /S-suhde) [19], [22], [36]. Käännetyn suppilo tontteja ja Egger testi (lineaarinen regressioanalyysi) käytettiin tutkimaan julkaisun bias [49]. Kaikki analyysi tehtiin käyttämällä Review Manage (v.5.0) ja Stata 10.0. Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

Kuten kuviossa. 1, yhteensä 146 julkaistu kirjaa haettiin käyttämällä avainsanoja aiemmin mainittu Menetelmät, joista 26 tutki yhdistyksen välillä telomeeripituuden ja syöpäriskiä. Niistä 26 julkaisua, viisi jätettiin joko koska ne eivät toimittaneet saatavilla tietoja purkaa syrjäisimmille alueille ja 95% CI [40], [41], [43], [44] tai koehenkilöiden syövän-altis taipumus [42 ]. Loput 21 julkaisut tapausverrokkitutkimukset sisälsi 29 tutkimukset (Wu ja Pooley tutkimukset oli aineistoja neljästä eri syöpien ja McGrath ja Zheng tutkimukset oli aineistoja kahdesta eri lähteestä) [19], [23], [36], [38] . Olennaiset tiedot, kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, rodun, syöpä tyyppi, määrä tapauksia ja valvonnan tutkimus tyyppi, ohjauslähteen ja DNA lähde kaikki tutkimukset on lueteltu taulukossa 1. Meidän meta-analyysiin sisältyi yhdeksän rintasyöpä tutkimuksissa [21], [29], [31], [35], [36], [38], neljä virtsarakon tutkimuksia [19], [20], [23], kolme keuhkosyöpä tutkimuksissa [19], [24 ], [34], kaksi munuaissyövän tutkimuksessa [19], [22], kaksi syöpien [27], [30], kahden paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [38] ja seitsemän tutkimukset muiden syöpien [19], [26], [ ,,,0],28], [32], [33], [37] (taulukko 1). Koska jotkut säätimet yhdessä julkaisun [19] jaettiin eri syöpien, se määriteltiin neljä tutkimusta (pään ja kaulan alueen syöpä, virtsarakon syöpä, keuhkosyöpä ja munuaissolukarsinooma) analyysissä ositettu kasvaintyyppi mutta määritelty yhdeksi tutkimuksen kokonaiserittelyä ja ositus analyysi etnisyys, tutkimus tyyppi, ohjauslähteen ja otoskoko. Kaiken kaikkiaan 15 tutkimuksissa käytetty valkoihoiseen kolme käytetty aasialaiset, ja kahdeksan käytettiin muiden etnisten ryhmien; Lisäksi yhdeksän tutkimukset olivat mahdollisille ja seitsemäntoista oli retrospektiivinen; 18 tutkimukset olivat väestöpohjainen, seitsemän oli sairaala-pohjainen, ja yksi oli perhe-pohjainen [21]. Useimmat tutkimukset tarjotaan vastaavia tietoja iän ja /tai muut muuttujat paitsi kolmessa tutkimuksessa [21], [25], [35]. Kvantitatiivinen PCR oli useimmin käytetty tapa mitata suhteellinen telomeeripituuden (T /S-suhde), kun taas kolme tutkimusta käytetään muita testejä kuten Southern blot telomere restriktiofragmentti (TRF) ja määrälliset fluoresenssi in situ hybridisaatioon perustuvat lähestymistavat (Q-FISH ) [19], [22], [36]. Lisäksi veri oli yleisin lähde DNA, vaikkakin muita lähteitä käytettiin myös, kuten poskeen soluja ja yskös [20], [34].

Meta-analyysin tulokset

saaneet telomere Genotyyppaustulokset 21 julkaisuista koostuu 11255 tapauksia ja 13101 valvontaa. Kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, huomasimme, että lyhyemmät telomeerit liittyivät merkittävästi yleiseen syöpäriskiä (OR = 1,35, 95% CI = 1,14-1,60,

P

0,001 heterogeenisyys testi,

I

2 = 88%; Fig. 2). Vuonna kerrostunut analyysi kasvaimen tyyppi (taulukko 2), vertailut osoittivat, että yksilöiden lyhyempi telomeres oli lisääntynyt riski virtsarakon syöpään (OR = 1,84, 95% CI = 1,38-2,44,

P

= 0,88 heterogeenisyys testi,

I

2 = 0%) ja keuhkosyöpä (OR = 2,39, 95% CI = 1,18-4,88,

P

= 0,009 varten heterogeenisyys testissä,

Olen

2 = 79%); mutta ei rintasyöpä (OR = 1,04, 95% CI = ,77-+1,40,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 92%). Olemme myös löytäneet yhdistyksen välillä suhteellista telomeeripituuden ja yleinen syövän riski oli tilastollisesti merkitsevä tutkimuksissa valkoihoisiin (OR = 1,30, 95% CI = 1,06-1,61,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 90%), Aasian kohteet (OR = 2,08, 95% CI = 1,31-3,30,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 75%), retrospektiivinen muotoilu (OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 86%), sairaala-pohjainen valvonta (OR = 2,01, 95% CI = 1,54-2,62,

P

= 0,01 heterogeenisyyden testissä,

I

2 = 62%) , ja näyte koot alle 500 (OR = 1,51, 95% CI = 1,06-2,16,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 83%). Lisäksi kun syövät ryhmiteltiin paikkasidonnainen tyyppejä (Fig. 3), tulokset osoittivat, että yhdistys säilyi merkittävä tupakointiin liittyvien syöpien (OR = 2,25, 95% CI = 1,83-2,78,

P

= 0,07 heterogeenisyyden testissä,

I

2 = 54%), syöpiä ruoansulatuskanavan (OR = 1,69, 95% CI = 1,53-1,87,

P

= 0,14 heterogeenisyys testi,

I

2 = 42%) ja virtsa- ja järjestelmään (OR = 1,73, 95% CI = 1,12-2,67,

P

0,001 heterogeenisyys testiä,

I

2 = 78%).

a Jotkut valvonta jaettiin tutkimuksessa Wu

et al

(2003), joka sisälsi yhteensä 313 tapausta ja 256 valvontaa.

(A) Smoking liittyviä syöpiä; (B) Syövät ruoansulatuskanavan; (C) syövistä urogenitaalijärjestelmän.

heterogeenisuus ja herkkyysanalyysit

Huomattava heterogeenisuus havaittiin kaikkien tutkimusten suhteellista telomeeripituuden ja syövän riskiä (χ

2 = 215,43,

P

0,001, Fig. 2). Siksi arvioimme lähde heterogeenisyys kasvaimen tyyppi, etnisyys, ohjaus lähde, tutkimus tyyppi ja otoskoko, ja huomasimme, että kasvaimen tyyppi ja ohjaus lähde ei edistää merkittävää heterogeenisuus (χ

2 = 9,33,

P

= 0,025 kasvaimen tyyppi ja χ

2 = 9,88,

P

= 0,002 valvontaa lähde, vastaavasti) mutta ei etnisyyden (χ

2 = 3,90,

P

= 0,143), tutkimus tyyppi (χ

2 = 0,91,

P

= 0.340) ja otoskoko (χ

2 = 1.21,

P

= 0,547). Lomaa-one-out herkkyys analyysi osoitti, että yksikään tutkimus muuttui yhdistetyistä syrjäisimmät alueet laadullisesti (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi herkkyysanalyysissa ilman kolmessa tutkimuksessa, jonka sovitus oli poissa [21], [25], [35], kaksi tutkimusta, joiden DNA ei verestä [20], [34], tai kolme tutkimusta ilman käyttämällä määrällisiä PCR testaa suhteellinen telomeeripituuden (T /S-suhde) [19], [22], [36] ei muuttanut tuloksia meta-analyysi (OR = 1,48, 95% CI = 1,26-1,74,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 87%; OR = 1,34, 95% CI = 1,12-1,59,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 89%, ja OR = 1,30, 95% CI = 1,08-1,55,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 89%; vastaavasti).

Julkaisu bias

Kuten kuviossa. 4, muodot suppilon tonttien tuntui symmetrinen, ja Egger testi ehdotti, että ei julkaistu bias nykyisessä meta-analyysi (

P

= 0.532). Nämä osoittivat, että bias julkaisuista ei ehkä ole merkittävää vaikutusta tuloksiin meidän meta-analyysin yhteydestä telomeeripituuden ja syöpäriskiä.

Jokainen piste edustaa riippumattoman tutkimuksen osoitetun -alueella.

keskustelu

tässä meta-analyysissä 11255 syöpätapauksista ja 13101 säätimet 21 itsenäistä julkaisuista, huomasimme, että lyhyemmät telomeerit liittyivät merkittävällä tavalla syöpäriskiä, ​​erityisesti syöpien virtsarakon ja keuhkojen , tupakointiin liittyvien, ruoansulatuskanavan ja virtsa- ja järjestelmä. Lisäksi kerrostuminen analyysi osoitti myös, että yhdistys oli huomattavampi tutkimuksissa valkoihoisilla vapaaehtoisilla, Aasian aiheita, retrospektiivinen suunnittelu, sairaala perustuvat tarkastukset, ja pienempiä otoskoot.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että telomeerit ovat kriittisiä ylläpitämiseen genomista eheys ja että telomeerivasta toimintahäiriö tai lyhentäminen on varhainen, yhteinen geneettinen muutos hankittu monivaiheisessa prosessissa pahanlaatuisen muutoksen [12], [50]. Lisäksi telomere toimintahäiriö on havaittu olevan yhteydessä vähentynyt DNA korjaus kapasiteetti ja monimutkainen sytogeneettisiä poikkeavuudet [51]. Molemmat eläinkokeissa ja kliiniset havainnot ovat osoittaneet, että lyhyemmät telomeerit liittyivät lisääntynyt riski syöpiä, kuten epiteelisyövissä [52], [53], [54]. Kuitenkin telomere lyhentäminen voisi olla ristiriitaisia ​​rooli syövän kehittymisessä. Esimerkiksi asteittainen menetys telomeerinen mallikertaa kunkin solun jakautumisen voi aiheuttaa monistus vanhenemista ja rajoittaa proliferaatiopotentiaali solun, toimien siten tuumorisuppressorina [12], [55]. Mutta, kun telomeres aikaan kriittinen pituus, se johtaa kromosomissa tauko, jolloin genomin epävakautta ja parantaa mahdollisuuksia pahanlaatuisiin kautta fuusio-silta-rikkoutumista sykliä [56]. Tässä meta-analyysissä havaittiin, että lyhyemmät telomeerit liittyivät merkittävästi syöpäriskiä, ​​tukee oletusta, että liiallinen telomere lyhentäminen voi olla rooli nopeuttaa kasvaimen puhkeamiseen ja etenemiseen.

Vaikka tämä meta-analyysi osoitti merkitseviä välillä lyhyempi telomeres ja yleisen syöpäriskin, jotkut tulokset kerrostuneisuus analyysin muistuttavat päätellessään varoen. Ositus analyysi kasvaimen tyypin osoitti, että yhdistyksen välillä lyhyempi telomeres ja syövän riski oli merkittävä virtsarakon syöpä, keuhkosyöpä, tupakointiin liittyvien syöpien, ja syöpien ruoansulatuskanavan ja urogenitaalijärjestelmän, mutta ei rintasyöpä. Koska meidän heterogeenisyys analyysi osoitti myös, että kasvaimen tyyppi ei edistää merkittävää heterogeenisyyttä, nämä ristiriitaisia ​​tuloksia syövän tyyppejä voi olla eri karsinogeeninen mekanismeja myönnetty erityinen telomeres tietyissä syöpätyypeissä. Erilaiset biologiset reitit (kuten aineenvaihdunnan hormoni, tupakan karsinogeeneja ja korjaus DNA-vaurioita) voisivat vuorovaikutuksessa telomeeripituuden, mikä johtaa erilaisiin ponnisteluja syöpäalttiutta. Esimerkiksi useissa tutkimuksissa havaittu, että vaikutus lyhentää telomeres rintasyöpäriskiin oli merkittävä tiettyjä alaryhmiä, kuten Premenopausaaliset naiset ja naiset, joilla on huono antioksidanttisia kapasiteetti [31] mutta ei koko tutkimuspopulaatiossa [31], [36] tai postmenopausaalisilla naisilla [29]. Mahdollisia selitys voi olla, että ero hormonit, erityisesti estrogeeni voi vaikuttaa telomere dynamiikkaan kautta antioksidantti ominaisuudet ja sen kykyä stimuloida telomeraasia, joka voi venyttää telomere päädyt [57]. Lisäksi on raportoitu, että lyhyet telomeerit tiettyjä kromosomin rakenne voi olla tärkeämpää syöpäriski kuin koko telomeeripituuden solussa, ja kromosomi käsivarret lyhin telomeres olivat useammin löytyy telomere fuusiot, mikä kromosomi epävakauteen [58], [59]. Rintasyövän, usein kromosomipoikkeavuuksien tapahtuu pääasiassa tietyistä kromosomissa aseita, kuten voittoja 1Q, 8q, 17Q, ja 20q ja tappiot 8p, 9P, 16q, ja 17p [60], [61], [62]. Siten eri yhdistysten välillä yleistä telomeeripituuden ja riskien eri syöpiä voidaan johtuen häiriövaikutukset suuri määrä ”merkityksetön” telomeres mittauksessa.

Lisäksi tulokset ositus analyysin muut tekijät, mukaan lukien tutkimus tyyppi, ohjauslähde ja otoskoko, osoitti, että yhdistys oli huomattavampi tutkimuksissa retrospektiivinen malleja, sairaala perustuvat tarkastukset ja pienempiä otoskokoja. Nämä tutkimukset kärsivät useita merkittäviä haittoja, kuten tieto- bias, valinta bias ja alempi tilastollinen voima, joka voi olla huomattava vaikutus tutkimusten tulokset sinänsä ja siten meidän meta-analyysi samoin. Erityisesti ero tutkimuksissa retrospektiivinen mallit (random vaikutukset malli: OR = 1,44, 95% CI = 1,13-1,84; heterogeenisyys

P

0,0001) ja mahdollisille mallit (random vaikutukset malli: OR = 1,21, 95% CI = 0,93-1,57; heterogeenisyys

P

0,0001) ehdottaa mahdollisia harhat näissä tutkimuksissa taannehtivasti malleja. Valtaosa julkaistut tutkimukset telomeeripituuden ja syöpäriskin oli retrospektiivinen tapausverrokkitutkimukset jossa DNA-näytteet tapauksista kerättiin jälkeen syövän diagnoosin. Tämä saattaa johtaa päinvastaisessa syy bias, missä muutokset korvike kudoksessa telomeeripituuden voi olla seurausta syövän ei sen syy. Hiljattain tekemän tutkimuksen Nordfjäll

et al

[63] arvioitiin veressä telomeeripituuden vuonna 959 yksilöiden lähtötilanteessa ja 10 vuotta seuraa-up, ja he eivät löytäneet mitään eroja telomeeripituuden (lähtötilanteessa tai seuranta up) välillä valvonnan ja ne, jotka myöhemmin oli diagnosoitu syöpä, joka voi kyseenalaistaa oletusta, että yksittäiset telomeeripituuden voi ennustaa myöhempää kasvaimen kehitystä. Siksi havainnot yhdistyksen välillä lyhyempi telomeres ja syövän riskiä tässä meta-analyysi vaativat vielä replikaatiota yhden suuren tulevaisuudentutkimusta että vältetään tai huolellisesti korjataan mahdollisia harhat.

Rajoitukset

Jotkut muut ongelmia tässä meta-analyysi on myös puututtava. Ensinnäkin, useat muuttujat voivat vaikuttaa sen ajan pituuteen telomeres, kuten ikä, sukupuoli, lihavuus, tupakointi, oksidatiivisen stressin ja krooninen tulehdus [12], [64], [65], [66]. Kuitenkin tulokset Tämän meta-analyysi perustui oikaisemattomaan arvioihin, koska joko syrjäisimmille alueille peräisin eri tutkimuksia ei ole oikaistu sama potentiaali sekoittavien tekijöiden tai ainoastaan ​​tapausten määrän ja tarkastusten annettiin ilman yksityiskohtaista tietoa muiden muuttujien. Itse asiassa me emme yritä laskea yhteenveto syrjäisimpien alueiden avulla säätää syrjäisimmille alueille saatavilla vain yhdeksän alkuperäisestä paperit [21], [24], [26], [27], [28], [29], [31], [36 ], [39], ja huomasimme, että ei ollut merkittäviä muutoksia yhdistettiin, säädettiin syrjäisimmät alueet (OR = 1,41, 95% CI = 1,10-1,82,

P

0,001 heterogeenisyys testissä,

I

2 = 82,9%). Lisäksi on jonkin verran näyttöä siitä, että hoito tila (kemoterapiaa tai sädehoitoa) voi muuttaa telomeeripituuden [67], [68], ja emme voi sulkea pois mahdollisuutta tällaisen vaikutuksen vuoksi käytettävissä tietoa sairauksien hoidossa tilan tutkimuksissa käytetty analyysissä. Tarkempi analyysi olisi tehtävä, jos yksittäiset tiedot olivat saatavilla, avulla voi säätää noin co-variantteja ja lukuun ottamatta niitä potilaita, joita oli hoidettu. Toiseksi, erilaisia ​​menetelmiä käytettiin mittaamaan suhteellista telomeeripituuden näissä tutkimuksissa käytetty meidän meta-analyysi ja Southern blot, Q-FISH ja Q-PCR-määrityksissä, mikä vaikeutti suoraan verrata tai uima tietoja eri tutkimuksista. Kolmanneksi yhdistyksen välillä telomeeripituuden ja syövän riskiä voi vaikuttaa tyypit korvike kudoksiin. Tutkimuksissa sisälly tähän meta-analyysi, DNA useista lähteistä käytettiin, kuten veren, poskeen soluja ja yskös (taulukko 1). Vaikka suurin osa yksilöiden välisiä eroja telomeeripituuden voidaan geneettisesti määrittää [69], ja solujen eri alkuperää osoittavat hyvää sisäistä yksittäisten korrelaatio telomeeripituuden terveillä koehenkilöillä ja asia aiheita [70], [71], se voi olla kiistanalaisia ​​käyttöä hematopoieettisten solujen olevan proxy keskimääräisen yksittäisen telomeeripituuden, koska vaihtelu telomeeripituuden on havaittu erityisesti valkosolujen osajoukon mutta ei muuta [72]. Siksi johdonmukainen mittausmenetelmien ja käyttöön korvike kudokset ovat oikeutettuja lisätutkimuksia telomeeripituuden, joka voi hankkia vertailukelpoista tietoa eri tutkimuksista.

Johtopäätökset

meta-analyyseihin tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä lyhyempi telomeeripituuden ja riski ihmisen syövän, erityisesti virtsarakon syöpä, keuhkosyöpä, tupakointiin liittyvien syöpien, ja syöpien ruoansulatuskanavan ja virtsa- ja järjestelmässä. Kuitenkin, johtuen rajoituksista olevien tutkimusten mukaan meta-analyysit, suurempia, hyvin suunniteltu mahdollisille tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan näitä havaintoja, jotka voivat auttaa purkamaan taustalla olevien mekanismien telomere lyhenemistä syövän kehittymisen ja etenemisen.