Krooninen sairaus

tiivistelmä

syöpähoidon valitsee syöpäsoluja vastaa hoitoon, prosessi, joka on pohjimmiltaan evoluution. Missä määrin, on kuitenkin evoluution näkökulmasta työskentelevät tutkimuksen terapeuttiseen vastus ja uusiutumisen? Analysoimme 6228 papereita terapeuttisia vastus ja /tai uusiutumisen syöpien ja todettiin, että käyttö evoluution termien tiivistelmät on pysynyt noin 1% 1980-luvulta lähtien. Kuitenkin yksityiskohtainen koodaus 22 viimeaikaisissa tutkimuksissa paljastui suurempi osuus papereita käyttämällä evoluution menetelmiä tai evoluutioteorian, vaikka tämä määrä on edelleen alle 10%. Huolimatta siitä, että uusiutuminen ja terapeuttinen vastus on olennaisesti kehitysprosessi, näyttää siltä, ​​että tämä järjestelmä ei ole kuitenkaan tunkeutunut tutkimusta. Tämä merkitsee realisoitumattomat mahdollisuuden edistysaskeleet tutkimukseen terapeuttiseen vastus.

Citation: Aktipis CA, Kwan VSY, Johnson KA, Neuberg SL, Maley CC (2011) avautuva Evolution: järjestelmällinen analyysi Cancer Relapse ja terapeuttinen Resistance Research. PLoS ONE 6 (11): e26100. doi: 10,1371 /journal.pone.0026100

Editor: David Steve Jacobs, University of Cape Town, Etelä-Afrikka

vastaanotettu: 16 heinäkuu 2011; Hyväksytty: 19 syyskuu 2011; Julkaistu: 17 marraskuu 2011

Copyright: © 2011 Aktipis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus on tukenut Center for Evolution and Cancer Helen Diller Family Kattava Cancer Center, University of California San Francisco, sekä National Institutes of Health myöntää F32 CA144331, R01 CA140657, R03 CA137811, P01 CA91955, ja R01 CA119224 samoin koska Landon American Association of Cancer Research Innovator Award syövän ehkäisemisen ja Research Scholar Grant # 117209-RSG-09-163-01-CNE American Cancer Society. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Evoluutioteoria voi tarjota toimiva puitteet ymmärrystä taudin ja toimintahäiriöitä. Yksi esimerkki tästä on terapeuttinen resistenssi syöpä, joka on pohjimmiltaan jatkuva prosessi. Kasvaimet ovat geneettisesti [1] – [9] ja epigeneettiseltä [10] eri väestöryhmien miljardeja biljoonia soluja. Therapies soveltaa voimakas selektiivinen paineita näissä populaatioissa, ja kun ne eivät paranna potilaan, he valikoida resistenttejä populaatioita kasvainsolujen. Kun kasvain uusiutuu, nyt on peräisin resistenteistä soluista, jotka selvisivät hoito (katso kuvio 1), ja niin sovelletaan samaa hoito tyypillisesti on pienentynyt, jos lainkaan vaikutusta [11], [12]. Kun testattu, kestävä mutaatiot löytyvät usein geenin kohteena lääkeaine [13] – [23], ja ovat läsnä tuumorin otetuista näytteistä ennen hoitoa [24], [25]. Tämä osoittaa, että hoito ei luonut resistenssimutaatioita vaan valitsi kestävät kloonin joukosta seisoo vaihtelu solupopulaation aikaan hoidon. Jokainen tunnettu syöpälääkkeen kärsii tästä ongelmasta [26], ja se on tärkein syy emme ole pystyneet parantaa syöpää. Tuloksena on, että käytännöllisesti katsoen kaikki syöpäkuolemista johtuu terapeuttisesti resistenttejä.

Evoluution näkökulmasta syövän paljastaa, että hoidon valitsee resistenttien solujen joukossa aluksi heterogeeninen populaatio. Kun potilas pahenemisvaiheita, kasvain muodostuu uusi monipuolinen väestö resistenttien solujen tuottaman edelleen geneettiset muutokset.

Kun otetaan huomioon ongelman laajuus terapeuttisen vastuksen ja pohjimmiltaan kehittyvä prosessin luonne, yksi voisi odottaa evoluutioteoria ja menetelmiä olevan yleistä tutkimusta terapeuttiseen vastus. Kuitenkin evoluution ajattelu on ollut oudosti poissa tutkimusta ja koulutusta lääketieteessä yleisesti [27] ja kehittyvä termejä harvoin lääketieteellisessä kirjallisuudessa antibioottiresistenssin [28] viittaa siihen, että evoluution lähestymistapoja terapeuttista resistenssi syöpä ei ehkä ole kovin yleinen.

kehittämiseen, joka terapeuttinen resistenssi syöpä käytetä evoluutioteorian ja menetelmien käytön, joissa otetaan huomioon muuttuva luonne terapeuttisen vastarintaa. Tämä sisältää (mutta eivät rajoitu):

1. Käyttämällä evoluutioteoria

käyttäminen evoluution selittämään, miten vastus tapahtuu.

On muitakin suosittuja näkemyksiä vastarinnan että luultavasti jotain roolia epäonnistumiseen hoidot, mukaan lukien: (1) muutos fenotyyppi ilman muutosta in periytyviä tietoja (esimerkiksi [epi] genotyyppi, (2) vika tappaa syövän kantasoluja, (3) liian pienen annoksen (myrkyllisyys rajoitukset), (4) ei ole toimitettu lääkkeen kaikki solut (Refugia), tai (5) väliin ja potilaan ero herkkyyttä. nämä muut resistenssin eivät johda pieneneminen lääkkeen tehokkuuden ja niin ovat vähemmän kliinisesti ongelmallinen kuin valinta resistenttien subklooneja kasvain. hankinta terapeuttinen vastus on pohjimmiltaan kehittyvä prosessi ja luonnollinen valinta on töissä hoidon aikana ja kilpailukykyinen julkaisu (myöhemmin väestönkasvu koko vastus kloonin koska poistaminen kilpailijat), vaikka muut selitykset resistenssin jotain roolia.

käyttäminen evoluution perustavanlaatuinen teoreettista viitekehystä.

teoria syöpä on evoluutioteorian keskuudessa somaattisten solujen elin [29]. Kehittämiseen, joka terapeuttinen vastus riippuu tunnustamisesta populaatiovaihtelusta somaattisten solujen ja valinnan tällä tasolla.

2. Mittaus evoluutio

Tutkitaan kuluessa potilaan /sisällä kasvaimen heterogeenisuus.

Koska evoluutio määritellään muutoksena alleelifrekvenssit populaatiossa, mittaus sisällä kasvainten geneettinen heterogeenisyys mahdollistaa tutkimuksen evoluution dynamiikka .

Measuring solun kunto.

Differential eloonjääminen ja lisääntyminen on välttämätöntä luonnonvalinta. Mittaaminen solujen eloonjäämistä ja lisääntymistä voi siksi auttaa tutkijoita ymmärtämään evoluution dynamiikkaa taustalla terapeuttisia vastus.

3. Havaitsemiseksi resistentit solut

Etsitkö resistenttien solujen sijasta herkkiä soluja.

Jos tutkijat etsivät vain terapeuttisen vasteen tai herkkyyttä, he saattavat löytää lääke, joka johtaa kutistuminen kasvain, mutta jos on olemassa resistenttejä soluja, uusiutumisen tuloksena. Sen vuoksi on tarpeen tietää, onko olemassa soluja resistenttejä hoidon ennen soveltamista terapian minimoimiseksi todennäköisyys uusiutumisen /terapeuttisia vastus

Kerätään ja analysoidaan jälkeisen hoidon näyte.

jälkeinen hoito näyte on tarpeen määrittää, miten solupopulaation vastasi selektiivisen paineen terapian.

tässä artikkelissa, me arvioi, missä määrin evoluutioteorian ja menetelmiä on käytetty tutkimuksessa terapeuttiseen vastus ja uusiutumisen syöpä.

Methods

Analysis of Abstracts

Tutkitaan, missä määrin evoluution lähestymistapoja on sovellettu syöpätutkimuksessa, tutkimuksessa 1 teimme automatisoitu analyysi tunnistaa kaikki paperit PubMed tietokannasta (8/1 /1915-10 /11/2010), joka sisälsi ”syöpä” otsikossa /abstraktin ja ”uusiutuminen” tai ”vastus” otsikossa, ja joka oli saatavilla englannin- kieli tiivistelmät; Tämä tuotti 6,228 tiivistelmät. Sitten palveluksessa Perl-skripti laskea merkintöjen määrän kanssa evoluution liittyviä termejä otsikossa tai abstrakti, riippumatta tapauksessa nämä sanat. Nämä otsikot ja abstraktit sitten erikseen lukea Aktipis ja Maley tarkistaa, että näitä termejä käytettiin viittaamaan darwinistisen evoluutioprosessien terapeuttisessa vastarintaa. Me ulkopuolelle nimikkeitä /abstracts että: 1) viittasi ”evoluutio” mallin, paradigman tai hoitokäytäntö, 2) yksinkertaisesti käytti termiä nimissä toimielimen, 3) viittasi evoluution säilyttäminen fysiologisen mekanismin, tai 4) viittasi evoluutiohistoriasta lajin. Lineaarinen regressio taajuuden evoluution kannalta ajan toteutettiin R paketti, painottamalla kutakin tietojen pisteen käänteistä binomisen varianssi, 1 /sqrt (p * (1-p) /n). Välttämiseksi nolla varianssia vuotta ilman abstrakteja käyttämällä evoluution kannalta liukuikkunaa 3 vuoden käytettiin summata useita abstrakteja kehitysopillisilla ehdot sekä (nimittäjä) määrä tiivistelmiä näinä vuosina, arvioida varianssi vuosittain [30].

Analyysi Papers

tutkimuksessa 2, valitsimme 10 viimeisintä paperit (alkaen 01.10.10) kustakin kolmesta tietokantoja (PubMed, ISI, Medline), joka sisälsi termit ”terapeuttinen vastus” tai ”uusiutuminen” TITLE ja ”syöpä” abstraktilla tasolla. Me ulkopuolelle kaksoiskappaleet, papereita ei käsitellä uusiutumisen syöpä, ja konferenssi tiivistelmiä, yhteensä 22 ainutlaatuista paperit (taulukko 1) [31] – [52]. Aktipis ja Maley koodataan nämä paperit läsnäolo tai puuttuminen komponenttien kehittämiseen, joka terapeuttinen vastarintaa. Article koodaus kriteerit vastaavat osat sellaiseen kehittämiseen kuvattu johdannossa.

Tulokset

tiivistelmä analyysitulokset

Alle 1% papereita mukana yksittäisen evoluutio aikavälillä. ”Evolution” oli yleisin kehittyminen aikavälin (44 papereita), joissa ”kehittyä” (17 paperit), ”kloonivalinnan” (11 paperit), ”valikoiva etu” (8 paperit) ja ”kloonilaajenemisen” (5 paperit) myös esiintyvät (kuvio 2). Mielenkiintoista, termi ”luonnollinen valinta” ei esiinny missään analysoiduista tiivistelmät. Analyysimme käytön kehittymisen kannalta ajan mittaan ei osoita näiden merkintöjen käyttöä vuoteen 1983 (kuva 3). Vertailun vuoksi evoluutioteorian syövän julkaistiin

Science

vuonna 1976 [53]. Edelleen, ei ole juurikaan muuttunut käyttää näitä evoluution kannalta ajan mittaan, vaikka siellä on korkea vaihtelevuutta alkuvuosina johtuu muutaman yleisen papereita ja julkaistaan ​​terapeuttisia vastus (kuva 3). Regressioanalyysi painotettu varianssi kunkin vuoden osoittaa, että kaltevuus ei ole merkittävästi erilainen kuin 0 (kulmakerroin = 6,9 × 10

-5, std. Err. = 2,6 × 10

-4, p = 0,79 ), mikä osoittaa, että taajuuksien käyttö evoluution kannalta terapeuttisen vastus kirjallisuudessa ei ole muuttunut vuodesta 1983. Meidän analyysit osoittavat, että evoluution kehystys terapeuttisen resistenssin julkaistut artikkelit on edelleen harvinaista. Lehtien joka sisälsi Eniten abstrakteja kanssa evoluution kannalta oli

Cancer Research

ja

PNAS

(taulukko 2), mutta ne lehdissä oli taipumus olla monia artikkeleita terapeuttisia vastus.

Journal of Theoretical Biology

erottuu lehden korkein suhteellinen tiheys evoluutiossa ilmoitti artikkeleita terapeuttisia vastus (50%, 2 4), vaikka pieni määrä mukana pitäisi varoittaa piirustus vahva johtopäätökset tästä data.

osuus tiivistelmiä terapeuttisesta vastus /uusiutumisen käyttäen kunkin evoluutio termiä 6228 PubMed tiivistelmiä menee takaisin 1915.

osuus tiivistelmiä vuosittain terapeuttista vastus /uusiutumisen käyttäen at ainakin yksi evoluutio aikavälillä pois 6228 PubMed tiivistelmiä paluuta 1915 (ei ollut käytössä evoluution kannalta ennen 1983).

Analyysi täysi artikkeleita

arvioinut kunkin on 22 ainutlaatuista esineisiin evoluutioteorian ja menetelmiä. Huomasimme vähän todisteita siitä, että evoluutio on käytetty teoreettinen puitteet ymmärrystä terapeuttista vastus, vähän näyttöä käytöstä mittausmenetelmiä evoluution, ja sekoitetaan näyttöä menetelmien käytön havaitsemiseksi resistentit solut.

1. Käyttämällä evoluutioteoria.

Käyttämällä evoluutio selittää, miten vastus occurs- Vain kaksi papereita evoluution selitys uusiutumisen /vastus (kuva 4). Yksi näistä oli paperia noin leukemia ja toinen noin neuroblastooma. Muita selityksiä vastus annetaan 22 paperit olivat riittämätön annos (2 paperit) ja understaging aikaan hoidon (1 paperi). Yksitoista paperit johtuvan resistenssin välillä potilaiden ero herkkyys, joka on yksinkertaisesti oikaisun tuloksista, joita jotkut potilaat näyttivät parantua, kun taas toiset uusiutunut (pikemmin kuin todellinen selitys). Kuusi 22 paperit (27%) ei antanut mitään selitystä vastus.

määrä papereita käytetään kunkin selitys vastus pois 22 koodatun papereita.

Käyttäen evoluution perustavanlaatuinen teoreettinen framework- Kaksi papereita evoluution teoreettisen viitekehyksen ymmärtämistä tuloksia. Yksi paperi käytetään syövän kantasolujen hypoteesi. Yhdeksäntoista paperit eivät käyttäneet teoriaa tulkita niiden tuloksia.

2. Mittaus evoluutio.

Tutkitaan kuluessa potilaan /sisällä kasvaimen heterogeneity- vaihtelu on olennaista evoluutio; Arvioidessaan sisällä kasvaimen geneettinen (tai epigeneettiset) epäyhtenäisyys siten mahdollistaa tutkimuksen evoluution dynamiikkaa. Vain kaksi artikkeleista kuitenkin mitata epigeneettiset tai geneettinen sisällä kasvaimen heterogeenisuus (kuva 5). Viisi paperit on kuvattu fenotyypin heterogeenisuus soluja, jotka voidaan tehdä helposti tavanomaisilla immunohistokemialliset. Kuitenkin fenotyyppisiä heterogeenisuus soluja ei mitattu suhteen valinta niille fenotyyppejä.

numerot papereita mitata kunkin heterogeenisyys ulos 22 koodatun artikkeleita. Vain 2 22 papereita mitattuna epigeneettisellä tai geneettinen sisällä kasvaimen heterogeenisuus.

Measuring solun fitness- vain yksi paperi on 22 artikkeleita mitattu solujen selviytymistä /lisääntymiseen eroja, tässä tapauksessa välissä kokeellisessa mallissa resistenttejä ja herkkä solulinjat [54].

3. Havaitsemiseen resistentit solut.

Etsitkö resistenttien solujen sijaan herkkä cells- Valtaosa paperit (68%, 15 22) joko keskusteltu tai mitata vastus /selviytyminen kasvainsolujen. Vain 18% (4 22) keskittyi vastaus /herkkyys hoidon.

Kerätään ja analysoidaan jälkeisen hoidon näytteenvastaanottopinnassa Huolimatta siitä, että hoidon jälkeen näyte on tarpeen määrittää, miten solupopulaation vastasi selektiivistä painetta hoidon, vain 2 artikkelit raportoitu keräämällä hoidon jälkeen näyte. Nämä kaksi paperit olivat molemmat lehdessä

Leukemia

, ja yksi näistä kahdesta papereita evoluution selitys terapeuttiseen vastus ja niin yleiset puitteet paperille. Mikään referoidut mitataan tehoa alkuperäisen hoidon jälkeen uusiutumisen.

Keskustelu

Yhteenveto tietojen

kirjallisuudesta paljasti joitakin mielenkiintoisia havaintoja koskevat terapeuttisia vastus ja uusiutumisen tutkimus. Erityisen silmiinpistävää on, että tutkimukset usein unohtaa terapeuttisia vastus /uusiutumisen kuin pohjimmiltaan jatkuva prosessi. Vuodesta 11 lokakuu 2010 yhteensä 6228 julkaistut artikkelit täyttänyt hakuehtoja. Näistä artikkeleista, vain 85 käytti evoluutiota termejä. Osuus kirjoituksia terapeuttisten vastus /uusiutumisen käyttäen evoluutio termejä abstraktit on pysynyt pääosin muuttumattomana ajan vuodesta 1983, noin 1% (kuvio 2). Sen sijaan, Antonovics et. al. [28], todettiin, että koko sanan ”evoluution” lehtiartikkeleita ja apurahaehdotuksissa on kasvanut vuodesta 1991. Tämä viittaa siihen, että käytetään harvoin evoluution kannalta terapeuttisissa resistenssin tutkimukseen voi johtua esteistä, jotka ovat ominaisia ​​Evolutionary ajattelu syövän sijasta yleisen käytön esteet evoluution tutkimukseen.

Silti emme katso hieman korkeampaa käytön evoluution lähestymistapojen 22 artikkelit koodattu kattavasti verrattuna analysoitu tiivistelmät. Huomasimme näyttöä siitä, että tutkijat pyrki mittaamaan resistentit solut, ja suurin osa paperit keskitytään resistenttien solujen sijasta herkkiä soluja, ja pieni määrä papereita (kaksi) raportointi ottaen hoidon jälkeen näytteitä. Kuitenkin keskittyä vastus sijaan huumeiden herkkyys johtuu todennäköisesti siitä, että me vain valitut paperit että mainittu vastus tai uusiutumisen otsikossa. Jos olisimme mukana kaikki paperit syöpähoidon, paljon enemmän keskittyisi ensimmäinen vastaus hoitoa. Löysimme muutamia tapauksia tutkijoiden käyttämällä menetelmiä mittaamiseen evoluutio, jossa vain kaksi papers mittaus sisällä kasvaimen heterogeenisuus (kuva 4) ja yhden mittauspisteen solun kunto.

Huomasimme myös rajallista näyttöä käyttävien tutkijoiden evoluutioteorian. Kaksi 22 paperit me koodattu kokonaisvaltaisesti (9%) käytti evoluutiota kehyksenä ja selitys (kuvio 5), mikä viittaa siihen, että abstrakti analyysi voi olla hieman aliarvioi määrä terapeuttisia vastus lehtiin evoluutio. Itse asiassa vain yksi näistä kahdesta papereita evoluutio termi ( ”valikoiva etu”) abstraktisti, eikä paperia käytettiin evoluution termi otsikossa. Sen vuoksi voisi olla, että paperit käytetään evoluutio kehyksenä tai selitys ei välttämättä huomata tätä otsikossa tai abstraktin ja siten olisi ylitetty analyysimme lyhennelmiä.

On silmiinpistävää, vain 4 22 (18%) papereita sisälly selitystä (valinnan resistenssin tai riittämätön annos) varten ilmiöiden (kuva 5). Useat paperit [11], syyttää vastustuskykyä sitä, että jotkut potilaat paranivat ja toiset eivät, mutta tämä ei ole selitystä, miksi näin tapahtui. Asettaessa uusiutumisen vaatimattomilla lavastus (kuten 1 paperi teki) ei myöskään selitä, miksi myöhäisessä vaiheessa potilaat olivat todennäköisesti taudin uusiutumiseen. Tämä puute selitys on huolestuttavaa, että se on vaikea tehdä tieteen kehitykseen, jos kukaan kysyy, miksi terapeuttinen vastus tapahtuu. Ilman selitystä tuloksia, ei ole mitään teoreettista viitekehystä tuottaa seurannan hypoteeseja ja tutkimuksen malleja.

Lopuksi 19 22 paperit palveluksessa ilman näkyvää yleinen teoreettinen viitekehys, saati mitään erityistä selitystä resistenssin. Tämä havainto viittaa siihen, että se ei ole niin, että evoluutioteoria on tuloksetta kilpailee muiden teorioiden terapeuttisia vastarintaa, vaan että on hämmentävä puuttuminen teorian kirjallisuutta terapeuttinen vastus ja uusiutumisen syöpä.

kaikki nämä havainnot paljastavat vajaakäyttöön evoluution näkökulma ominaisuus syövän jolle evoluution lähestymistapa on todennäköisesti eniten merkitystä välit terapeuttinen vastus.

Miksi ei evoluution käyttää kehyksenä?

huolimatta siitä, että uusiutuminen ja terapeuttinen vastus on olennaisesti kehitysprosessi, analyysimme osoittaa, että tämä järjestelmä ei ole kuitenkaan tunkeutunut tutkimusta. Tämä johtuu todennäköisesti useista tekijöistä, mukaan lukien menetelmien käytön, jotka eivät salli keräämiseksi evoluution tietojen puute evoluution koulutusta lääketieteellisen koulutuksen ja psykologiset esteet evoluution ajattelua.

Metodologinen esteitä.

Science rajoittaa mitä voimme tarkkailla nykyisen työkaluja. Voimme vain nähdä, mikä on alle sananlaskun lyhtypylväs. Sytologinen värjäytymistä kromosomien mitoosi levitteissä annettiin varhain tutkijat tarkkailla peräkkäinen kertyminen genomista vaurioiden leukemiat takaisin 1960-luvulla, mikä johti suoraan Peter Nowell muotoilee evoluutioteorian syövän [55]. Kuitenkin suuri osa viime vuosikymmeninä syövän tutkimusta on hallinnut analyysit molekyylibiologian että homogenoida kudosnäyte, jotta voidaan mitata keskimääräistä proteiini /RNA /DNA arvot solujen populaation. Nämä menetelmät peittää heterogeenisuus solut kasvain ja vaikeuttavat tutkia evoluution dynamiikkaa nämä kasvaimet. Lisäksi useimmat syöpätutkimuksessa on perustunut poikkileikkaustutkimuksen malleja, mikä vaikeuttaa tutkia muutoksia kasvaimen ajan. Tämä johtuu siitä, että useimmat kasvaimet poistetaan, kun havaitaan, joten se ei voi seurata ajan mittaan. Samoin useimmat eläinkokeissa käyttämään sarjamuotoista uhri muotoilu, joten on mahdotonta havaita kehittyminen ajan myötä saman kasvain. Kliinisesti hankinnan jälkeisen hoidon koepaloja on rajoitettu, koska lääkärit ovat olleet vastahakoisia asettaa potilaiden invasiivisen toimenpiteen kerätä koepala kun kasvain uusiutuu. On kuitenkin tärkeää huomata, että sekä onkologian ja sisäisen tarkastuslautakunta (Sisäiset asiakasriskiluokitukset) että hyväksyvät tutkimusten, yli-arvio potilaiden liittyvän ahdistuneisuuden käynnissä tutkimukseen liittyvän koepala, ja alle arvio potilaiden halukkuutta hyväksyä riskejä jotka liittyvät kyseisiin koepaloja [56]. Tämä viittaa siihen, että potilaat ovat valmiita antamaan pituus- koepaloja kuin on oletettu, mikä helpottaisi tutkimuksen ja hoidon terapeuttisia vastus.

Sen sijaan edistyminen kroonisen myelooisen leukemian (KML) on merkittävä ja on johtunut suhteellisen helppo kerätä pituus- verinäytteestä, mikä mahdollistaa tutkijoille mahdollisuuden tutkia dynaaminen, kehittyvä luonne KML. Koska sytologia paljastaa kasvain heterogeenisuus yksisoluvaiheessa tasolla, tutkijat pystyivät tunnistamaan ajo mutaation KML (BCR-ABL-geenin fuusio) [55], [57], kehittää onnistuneen huume (

imatanib

) kohdistaa että vaurio [58], tarkkailla valikoiva vaikutuksia imatanib hoidon [59], [60], ja kyseisen tiedon kädessä, kehittää toisen vaiheen lääkkeiden (esim dasatinibi) että työ imatanib- kestävä CML [22] , [61]. Nopea edistyminen KML havainnollistaa tutkimalla evoluutioprosessin kiihdyttää tutkimus- ja johtaa hoitoja edes terapeuttisesti kestävä syöpiä. Se ei ehkä ole yllättävää, että 2 (22) paperit keränneen hoidon jälkeen näytteet julkaistiin lehdessä

Leukemia

.

Onneksi parannettu tutkimus malleja ja teknologiat ovat helpottamalla tutkia evoluution dynamiikkaa muiden syöpien samoin. Kun useita koepaloja, tai määrittämällä yksittäisistä soluista, kiinteässä kasvaimessa mahdollistaa yhden havaita solujen monimuotoisuutta kasvain [7], [9], [62], ja tuottaa fylogeneettiseen päätelmiä geneettisen tapahtumien historiassa, että kasvaimen [ ,,,0],63] – [65]. Deep sekvensointi on yleistymässä, ja paljastaa läsnäolo geneettistä monimuotoisuutta kasvaimet [66], [67]. Tämä kehitys jatkunee enemmän yhden solun määrityksissä kehitetään. Lopuksi eläinkokeissa voidaan parantaa ottamalla pituus- koepaloja, pikemmin kuin lopettamalla eläimet eri ajankohtina, vaikka haavoittaen päässä biopsia poistaminen saattaa hämmentää järjestelmä.

Koulutusmahdollisuudet.

On loistava mahdollisuus täsmentää tehokkuutta tutkimuksen ja hoidon paremmin tunkeutuminen evoluution lähestymistapoja syöpään. Vaikka teoreettinen ymmärrys syövän jatkuvasti kehittyvänä prosessina on yleisesti hyväksytty syövän biologian, meidän kirjallisuuskatsaus osoittaa, että tutkimusta terapeuttista vastus maadoitettu evoluutioteorian on laajalti laiminlyöty tasalla. Lisäksi evoluution ajattelu ei ole vielä sisällytetty lääketieteellinen koulutus, vaikka tämä voidaan voittaa kehittämällä selkeät harjoittelutavoitteitasi [27] ja sisällyttämällä ne lääketieteen koulujen opetusohjelmiin.

Koska evoluutio lääketiede ei ole tällä hetkellä ydinosa lääketieteellinen koulutus, paljon huomiota on viime aikoina maksettu kysymykseen, miten tehokkaammin lisätä altistusta evoluution lähestymistapoja lääketieteellistä koulutusta. Tämä sisältää hiljattain Sackler Colloquium aiheesta ja paperilla, mukana kirjoittamassa useita evoluution lääketieteen asiantuntijoiden, otsikolla ”Making evoluutiobiologian perus tiedettä lääketieteen” [27]. Tässä asiakirjassa, kirjoittajat tarjoavat joukon yleisiä suosituksia ja erityisiä oppimisen tavoitteet tehokkaasti sisällyttämällä evoluutioteorian lääketieteelliseen koulutukseen. Näitä ovat pre-med valmiudet, kuten ymmärtäminen luonnonvalinta, rooli mutaation ja drift, käyttö vertailevan menetelmän ja rooli kompromissit. He myös asetella useita lääketieteellisiä osaamista, joka sisältää ymmärtäminen käyttö fylogeneettiseen menetelmiä, co-evolution, somaattisten evoluutio ja evoluution alkuperän vanhenemista.

Vaikka nykyinen puute evoluution koulutuksen lääketieteellisissä kouluissa, pyrkimykset sisällyttää evoluution biologia lääketieteelliseen opetussuunnitelmia kehitetään Harvardin, Yalen ja John Hopkins [27]. Myös National Evolutionary Synthesis Center (NESCent) tukee työryhmän aiheesta ”Infusing Medical Education kanssa Evolutionary Thinking” useita tavoitteita myös arvioida läsnä evoluution opetuksen lääketieteellisissä kouluissa, kehittää kehittyvä lääketiede opetussuunnitelmia ja tehokkuuden arvioimiseksi novel koulutus puuttumiset opiskelijoiden oppimista ja kliinistä ongelmanratkaisua. Koska keskeinen asema evoluutioteorian syövän biologian, ja puute sen käytöstä uusi tutkimus, me voimakkaasti tukea näitä pyrkimyksiä.

psykologiset esteet.

Ymmärtäminen suuntauksia ja harhat ihmisen kognition voi auttaa meitä tunnistamaan psykologiset esteet evoluution ajattelua syöpä [68]. Jotkut näistä psykologiset esteet voivat soveltaa evoluution ajattelua yleensä. Thinking in evoluution kannalta ei ole intuitiivinen, jopa hyvin perillä [69], [70]. Myös monet maallikot ja lääkäri saattavat reagoida negatiivisesti interventiot kehystetty kannalta evoluution. Yleinen esteet, kuten nämä voidaan ratkaista käyttämällä tuttuja analogioita selittää evoluutioprosessien, kuten antibioottiresistenssin evoluutioon tai torjunta kestävyys.

Muut esteet voivat olla ominaisia ​​evoluution ajattelua toimialueen syövän. Vastatakseen näihin erityisiä psykologisia esteitä, meidän tutkimusryhmä tutkii parhaillaan harhaluuloja syöpä (hallussa lääketieteen opiskelijoiden ja lääketieteen ammattilaiset), jotka heijastavat puute evoluution ajattelua. Yksi näistä väärinkäsityksiä on taipumus essentialize kasvaimia, jolloin yksi näkee syöpäkasvain kokonaisuutena joidenkin sisäinen ominaisuus tai olemus, joka synnyttää sen ulkomuotoa [68], [71], [70]. Kuitenkin syöpäkasvaimia eivät ole yhtenäinen eikä staattinen, vaan kokoelmien epävakainen solujen ero valmiuksia leviämistä. On yli 200 erilaista syövän tällä hetkellä tunnustettu ja on tärkeää ymmärtää, että kliinisesti kehittyneet kasvaimet ovat lähes aina heterogeenisiä populaatioita eri tavoin mutatoituja soluja. Aivan kuten olevaiseksi ajattelijat on vaikeuksia käsitteellistää lajin olevan kokoelma ainutlaatuisia yksilöitä sijaan yhtenäinen ryhmä [69], se voi myös olla counterintuitive joillekin ajatella kasvainten olevan kokoelma heterogeeninen ja vaihteleva soluja. Olevaiseksi bias saattaa vaikeuttaa tutkijoille mahdollisuuden tutkia miten vainsolukasvun kantojen muuttua vastauksena valikoiva paineet hoidon ja siten häiritä strategioiden kehittäminen ehkäistä tai hoitaa terapeuttista vastus.

Johtopäätökset

Future tutkimus olisi käsiteltävä esteet, jotka haittaavat edistymistä soveltamalla asteittaista lähestymistapaa syöpätutkimukseen ja hoitoon. Ongelmat saattaa piillä tuntemattomuudesta evoluution periaatteiden (esim luotu riittämätön koulutus), ylivoima ei-evoluutiolähestymistavat käyttämä avustuksen ja käsikirjoitus arvioijat tai psykologiset esteet ajatella syövän evoluution kannalta. Meidän analyysit osoittavat, että useimmat syöpä tutkimus terapeuttisia vastus ei ole hyödynnetty asteittaista lähestymistapaa. Ei tietenkään kaikki tutkimus hankitun terapeuttista vastustuskyky on keskityttävä muutoksen solupopulaation hoitovastetta. Esimerkiksi molekyylitason mekanismi resistenssin voitaisiin tutkia viittaamatta evoluution dynamiikkaa sen tuottanut. Kuitenkin osat sellaiseen kehittämiseen että olemme tunnistettu lähes kokonaan poissa kirjallisuutta terapeuttinen vastus ja uusiutumisen. Tämä on yllättävää, koska hankitun terapeuttinen vastus on yksi selvimmistä tapauksista merkitystä evoluutioteorian syövässä. Maadoitus syövän tutkimuksen ja hoidon periaatteisiin evoluutioteorian voi saada uusia ja tehokkaat, mikä ilmenee edistyminen KML: n hoitoon.

Kiitokset

Kiitämme Liz Dong ja Aresh Vasefi varten niiden apua tässä projektissa.