Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

peräsuolen syöpä johtuu pääasiassa ruokavalioon, mutta rooli kohdistaman elintarvikkeet jää epäselväksi, koska mukana tekijät ovat erittäin monimutkaisia. Maantiede olennaisesti vaikuttaa elintarvikkeita. Korrelaatiot kansainvälinen vaihtelua peräsuolen syöpään liittyvä mutaatio kuvioita ja ruoan saatavuutta voisi korostaa vaikutusta elintarvikkeita peräsuolen mutageneesiä.

Menetelmät

Voit testata tällaista hypoteesia, haimme tekniikat perustuvat hierarkkinen klusterointi, piirreirrotus ja valinta, ja tilastollinen hahmontunnistus analyysiin 2572 peräsuolen syöpään liittyvien

TP53

mutaatiot 12 maasta /maantieteellisillä alueilla. Elintarvikkeiden saatavuutta, me niitä tietoja poimittu Food taseet elintarvike- ja maatalousjärjestön Yhdistyneiden Kansakuntien. Dendrogrammissa mutaatiota sivustoja, mutaatio tyypit ja ruoka kuvioita rakennettiin läpi Wardin hierarkkinen klusterointialgoritmi ja niiden vakauden arvioitiin arvioinnissa siluetti arvoja. Ominaisuus valinta käytetty entropia-pohjainen toimia samankaltaisuuden clusterings yhdistettynä pääkomponenttianalyysi tyhjentävästi ja heuristista lähestymistapoja.

Päätelmä /merkitys

Mutaatiot ryhmittyneet kaksi suurta maantieteellistä ryhmää, joista toinen sisältää vain Länsi maat, muut Aasian ja Euroopan osissa. Tämä määritettiin vaihtelun taajuus siirtymät CpG: t, yleisin mutaatio tyyppi. Korkeammat taajuudet siirtymät CpG: t klusterin, joka sisälsi vain länsimaissa lähinnä näkynyt taajuuksia mutaatioiden CpG kodoneissa 175, 248 ja 273, kolme suurta

TP53

kuormittajat. Pearsonin korrelaatio tulokset laskettuna välillä pääkomponentit datamatrices mutaatiota tyyppejä, ruoka saatavuus ja mutaatio sivustoja, oli tilastollisesti merkitsevästi korrelaatioita siirtymät CpG: t ja sekä mutaation sivustoja ja saatavuutta lihan, maidon, makeutusaineita ja eläinrasvoja, energia-tiheä elintarvikkeet perusteella ”Länsi” ruokavalioita. Tämä on parhaiten selitettävissä mukaan ero altistuminen nitrosative DNA aiheuttamat vahingot elintarvikkeita, jotka edistävät metabolinen stressi ja krooninen tulehdus.

Citation: Verginelli F, Bishehsari F, Napolitano F, Mahdavinia M, Cama A, Malekzadeh R, et ai . (2009) Siirtymät at CpG dinukleotideissä, maantieteellinen Klusterointi

TP53

mutaatiot ja elintarvikkeiden saatavuus Patterns in peräsuolen syövän. PLoS ONE 4 (8): e6824. doi: 10,1371 /journal.pone.0006824

Editor: Irene Oi-Lin Ng, The University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: toukokuu 20, 2009; Hyväksytty: 14 heinäkuu 2009; Julkaistu: 31 elokuu 2009

Copyright: © 2009 Verginelli et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus rahoitti Italian opetusministeriön, korkeakoulujen ja tutkimuksen (Ministero dell’Istruzione, dell’Università e della Ricerca, MIUR) ja lääketieteelliseen tiedekuntaan ja farmasian, G. d’Annunzio yliopisto, Chieti, Italia (vuotta 2005- 08). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

TP53

geeni (OMIM no. 191117), joka koodaa kasvaimeen soriproteiini joka ajaa useita soluvasteita stressiin, kuten solukierron pidätyksen, DNA korjaus, apoptoosin, aineenvaihduntaa ja autophagy, usein mutatoituneet syöpä [1], [2], [3], [4], [5], [6].

TP53

mutaatiot ovat enimmäkseen missense ja klusterin eksonit 5-8 evolutiivisesti konservoituneita alueen DNA: ta sitovan domeenin, joka sisältää ≈90% tunnetuista mutaatioista ja kaikki mutaatio verkoissa on CpG-dinukleotidien [7], [8], [9], [10], [11]. Laboratorio malleja ja tietoja kasvainten vakiintunut ympäristön riskitekijöiden osoittavat, että

TP53

mutaatio kuviot heijastavat ensisijainen mutageenisiä allekirjoitukset DNA-vaurioita karsinogeenien, haavoittuvuus nukleotidiasemia DNA sekundaarinen rakenne, tehokkuus korjaus- käsittelyn, ja valinta menetyksestä trans-aktivoitumisen ominaisuudet [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16].

peräsuolen syöpä (CRC), maailmanlaajuisesti yksi yhteinen maligniteetit, johtuu pääasiassa ravinnon riskitekijöitä [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24].

TP53

mutaatioita esiintyy 50-60% kaikista CRC ja niiden ajatellaan olevan peräisin syövän esiasteita, jossa poikkeavasti lisääntyvien colonocyte progenitorit suoraan alttiina ravinnon jäämien [25], [26]. Kuitenkin

TP53

mutaatio kuvio tyypillisiä CRC ei voida helposti korreloida ruokavaliota, koska se on tunnettu siitä, että silmiinpistävä voittopuolisesti G: C C-D,

TP53

mutaatio tyypit (MT); E-F, ruoka kuvioita (FP).

Mantel testi osoittaa korrelaation etäisyyden matriisit mutaatio sivustoja (MS) ja mutaatio tyypit (MT), jossa regressiosuora parametri: r = 0,581, c = 0,015; R

2 = 0,338,

P

= 0,001 jälkeen 10000 permutaatioista.

Monimuuttuja FA tutkimme seuraavaksi tekijöitä, jotka määritelty klustereiden MS (

eli

., kodonit) ja MT (

eli

., mutaatio tyypit), vastaavasti käyttäen heuristinen tai tyhjentävää lähestymistapoja. Ominaisuus valinta, jolla pyritään tunnistamaan ominaisuuksien minimivaatimukset tarpeen tuottaa klustereiden rakenne saadaan käyttämällä kaikkia ominaisuuksia. Juokseva eteenpäin ominaisuuksien hallintaan kahdella eri rankingissa, vastaavasti lukumäärän perusteella mutaatioiden kirjataan kunkin kodonin (ominaisuus) ja PC kertoimet kunkin ominaisuuden avulla analysoitiin MS DataMatrix heuristiikka lähestymistapa (kuva 3).

samankaltaisuus arvot y-akselille; useita ominaisuuksia (

eli

, kodonit) x-akselilla, vastaavasti sijoittui alenevassa järjestyksessä painon (lukumäärä mutaatioita, paneeli A), ja alenevassa järjestyksessä ensimmäisen 11 PC kertoimien kunkin toiminnon (jos 11 oli määrä tietokoneita edistää 100% tiedoista varianssi, paneeli B). Paneeli C luettelot (järjestyksessä numero) kodoneja (ominaisuudet), jossa korkein varianssi mutaatio sivustoja (MS) tiedot, valitaan painon ranking (23/173 kodonit) ja PC kertoimet ranking (22/173 kodonit). Kaiken kaikkiaan 19 kodonia, kuten viisi

TP53

mutaatio kuormittajat (korostettu keltaisella), valittiin molemmat menetelmät.

Stable MS klustereiden saatiin 23 paino-paremmuusjärjestykseen tai 22 PCA -ranked kodoneja, molemmissa tapauksissa myös viisi

TP53

mutaatio kuormittajat (

eli

., CpG kodonit 175, 245, 248, 273, 282) [9], [13], [ ,,,0],16], pois 173 mutatoituja kodoneja DataMatrix. Varianssi myötävaikuttanut PC MS Datamatrix ja niiden ominaisarvot on esitetty paneelien A ja D kuvion 4, tässä järjestyksessä. Yhteensä MS varianssi selitettiin 11 komponentteja. Neljä osat voidaan 80% varianssi, ja ensimmäinen komponentti, jonka osuus oli 31%, oli erittäin merkittävä PC kertoimet vastaavat ominaisuudet viisi CpG kuormittajat, kuten esitetään yksityiskohtaisesti File S1 ja kuvassa S1, paneeli A.

tulokset saadaan käyttämällä scree testi on esitetty kentät A-C. Yhteensä mutaatiokohtia (MS) varianssi (paneeli A) selittää 11 osat, joista vain 9 visualisoidaan, ollessa kuvaruutukohdistimen testiä leikataan 98%: n tasolla. Neljä komponentit osaltaan 80% MS varianssi, ensimmäinen osuus oli 31%. Yhteensä mutaatio tyypit (MT) varianssi (B) selittyy 4 komponentteja, joista ensimmäinen, ylivoimaisesti asiaa, osallistuu 65% varianssi. Yhteensä ruoka kuvioita (FP) varianssi (C) selittyy 3 komponentteja, joista ensimmäinen osallistuu 87,3% varianssianalyysin. Tulokset on saatu käyttämällä Kaiserin testi on esitetty paneelien D-F. Ensimmäiset 11 tietokoneita mutaatiokohtia (MS) (A), ensimmäinen 3 tietokoneita mutaatio tyypit (MT) (B) ja ensimmäisen 4 PC ruokaa kuvioita (FP) (C) on ominaisarvot yli 1 (punainen viiva).

tyhjentävä monimuuttuja FA MT Datamatrix raportoidaan taulukoissa 1 ja 2. alenevassa järjestyksessä, tärkeimmät ominaisuudet olivat G: C V: T at CpG: t, jonka jälkeen: T C : G

, G: C V: T ja G: C C: G. Varianssi, joka kussakin PC MT Datamatrix ja niiden ominaisarvot on esitetty paneelien B ja E kuvioiden 4 vastaavasti. Yhteensä MT varianssi selitettiin 4 komponentteja, joista ensimmäinen osuus oli 65%, ja, kuten yksityiskohtaisesti File S1 ja kuvassa S1, paneeli D, korkein PC ominaisuus lastaus joukossa 8 mutaatio tyypit vastasi siirtymät CpG: t. Muut mutaatiot, kuten siirtymiä ei-CpG: t, liittyi vähäisiä jakeet varianssi.

Taajuus box-ploteista mutaatioiden 19 kodoneissa korkeimmalla painot ja korkein PCA varianssi kertoimet kuviossa 5, paneeli A, osoitti korkeampia mutaatio taajuuksia kolme suurta hotspot kodonia 175, 248, ja erityisesti, 273, I-MS vs. II-MS. Tämä heijastuu korkeampia taajuuksia siirtymät CpG: t in I-MT (alue: 46,1-61,2%) versus II-MT (alue: 41,2-43,3%) taajuusalueella laatikon tontit 8 mutaation tyyppiä kuvassa 5, paneeli B. Tällaiset olennaisimmat piirteet käytettiin maantieteellisesti visualisoida MS ja MT vaihtelua (kuva 6, ruudut A-B). Korostettiin maaryhmille /maantieteellisiä alueita olivat samanlaisia ​​kuin MS ja MT klustereita kuviossa 1, saadaan HC käyttämällä kaikkia ominaisuuksia. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset osoittavat, että CRC

TP53

siirtyminen mutageneesi at CpG: t moduloidaan maantiede liittyvät tekijät. Tämä saattaa heijastaa eroja altistus (t) tietyn elintarvikkeen liittyviä mutageeninen käsittely () [53].

Jokaisessa paneelissa rasiakuvaajien liittyvät klustereiden I vs. II mutaatio sivustoja (MS), mutaatio tyypit (MT) ja ruoka kuvioita (FP) on saatu hierarkkinen klusterointi ovat värikoodattu punaisena (cluster I) ja sinisen (cluster II), tässä järjestyksessä. Paneeli A: taajuus box-käyrät mutaatioita 19 kodoneissa korkeimmalla painot ja korkein PCA varianssi kertoimia (esitetty kuvassa 4). Korkeampi mutaatio taajuudet kolmen suuren CpG hotspot kodonien 175, 248, ja 273 I-MS vs. II-MS ovat ilmeisiä. Paneeli B: taajuus box-tontit 8 mutaation tyyppiä, joka osoittaa korkeampia taajuuksia siirtymät CpG: t in I-MT (alue: 46,1-61,2%) versus II-MT (alue: 41,2-43,3%). Paneeli C: box-käyrät keskiarvon prosenttia koko käytettävissä lämpöarvon kustakin suuria ruoka ryhmä asianomaisissa maissa /maantieteellisillä alueilla, jotka osoittavat alempi viljan maat /maantieteellisillä alueilla I-FP vs. kuin II-FP, tasapainoinen korkeammat liha, maito, makeutusaineita ja eläinrasvoja.

Valitut piirteet mutaation sivustoja (MS, A), mutaatio tyypit (MT, B) ja ruoan saatavuus kuvioita (FP, C) datamatrices olivat mutaatiot kolme suurta

TP53

hotspot Kodonit 175, 248, ja 273 MS; G: C V: T mutaatiot CpG: t MT; liha /maito /makeutusaineita /eläinrasvat (lisätty), viljat (vähennetty) varten FP. Ominaisuus taajuudet laskettiin yhteen ja ennakoitua keltaisesta punaiseksi värialueen päälle maantieteellinen profiilit kyseisten maiden /maantieteellisillä alueilla.

Maantieteellinen vaihtelu elintarvikehuollon malleja

Tämän kysymyksen, olemme analysoineet FP DataMatrix HC ja FA kautta PCA. HC FP perustui keskiarvo

per caput

tarjonta arvot, prosentteina koko käytettävissä kaloreita, jokaisen suuren ruoka ryhmä asianomaisissa maissa /maantieteellisillä alueilla viitevuonna 1990 [17]. HC tuotti kaksi suurta klustereita, I-FP, länsimaiden kanssa ja Japanissa, ja II-FP, jossa Etelä- ja Itä-Aasiassa sekä Iran (kuvio 1, paneeli E-F). Clusterization Japanin I-FP oli pieni siluetti arvon ja verrattava edellisen toimeksiannot Japanin klustereiden II-MS ja II-MT. Voit tarkistaa Japanin toimeksianto, me tuotetaan kaikki mahdolliset osajoukot 13 FP ominaisuudet (elintarvikkeiden ryhmät),

so

., 8192 osajoukkoja. HC puita, leikattiin kaksi klustereita, synnytettiin sitten perustuu kunkin näistä subsets. Dendrogrammissa luokiteltiin A- tai B, kun Japani clusterized vastaavasti II-FP tai I-FP, ja kuten C, jos se poikkeaa A ja B. Yleisesti 2405 clusterings, luokitellaan A, osoitetaan Japani klusterin II-FP Iranin ja Etelä- ja Itä-Aasiassa; 4178, luokitellaan B, osoitetaan Japani klusterin I-FP, länsimaiden kanssa; ja 1609 luokiteltiin C, joka eroaa A ja B Histogrammit kuviossa S2, paneelit A-B, joka havainnollistaa, kuinka monta kertaa, että kukin 13 ominaisuudet on läsnä silloin, kun A-tyypin tai B-clusterings vastaavasti saatiin, helposti osoittavat, että ominaisuus vilja oli lähes aina poissa A-tyypin clusterings ja lähes aina läsnä tyypin B clusterings. Niinpä Japani liittyi I-FP vain siksi, että heikko saatavuus viljaa.

Taulukot 3 ja 4 esittävät tulokset tyhjentävä FA FP Datamatrix. Alenevassa järjestyksessä, tärkeimmät ominaisuudet olivat vilja-, maito- ja liha. PCA osoitti, että yhteensä FP varianssi selitettiin 3 komponentteja, joista ensimmäinen oli merkittävä osa 87,3% (kuvio 4, paneelit C ja F). Varianssi Tämän komponentin, joka, lastaus järjestyksessä, sisältyy ominaisuuksia viljan, lihan, maidon, makeutusaineita, eläinrasvat (File S1 ja kuvio S1, paneeli G), selitti puurakenne, joka määritetään alemman vilja- ja korkeampi lihan, maidon , makeutusaineita ja eläinrasvojen I-FP suhteessa II-FP, kuten on esitetty paneelien C ja F kuvion 4

väliset korrelaatiot mutaatio malli ja elintarvikehuolto kuvio

tiedot MS, MT ja FP datamatrices heijastettiin 1-ulotteinen avaruus virittämä niiden tietokoneisiin. Pairwise Pearson korrelaatioita Sitten lasketaan kolmen datamatrices kaikissa ennustettu tiloihin. Taulukot 5-7 esittävät korrelaation tulokset, ja vastaava

P

-arvot, jotka on saatu ensimmäisen 3 kpl kutakin Datamatrix, että lukuun ottamatta MS, oli eniten varianssin. Pearsonin korrelaatio tietokoneita MT ja FP (taulukko 5) osoittivat, että ensimmäinen PC MT korreloi ensimmäisen PC FP, jossa r = -0,60 (

P

= 0,039). Saatavuutta lihan, maidon, makeutusaineita ja eläinrasvat olivat suoraan korreloi siirtymät CpG: t, saatavuus viljan siirtymiä ei-CpG: t (File S1 ja kuvio S1, paneelit D ja G). Yksityiskohtaisemmin File S1 ja kuvassa S1, muut vähemmän tärkeät korrelaatiota mukana toisen ja kolmannen tietokoneita, jotka oli vähäinen jakeet varianssi. Kun sama analyysi, ensimmäinen PC MS ja MT, johti jälleen vahvasti korreloivat, r = -0,87 (

P

= 0,0002, taulukko 6), mikä tuki Mantel testitulokset (kuva 2). Kuitenkin huolimatta korrelaatio MT ja FP, ei ollut merkittäviä korrelaatioita PC MS ja FP (taulukko 7).

sirontakaavioissa superponoiduilla lineaarinen regressio josta käyvät ilmi maailmanlaajuinen trendi korrelaatioita rakennettiin maille /maantieteellisillä alueilla kuten heijastetaan 2-avaruuksissa virittämä ensimmäinen PC MS ja MT (kuvio 7) ja MT ja FP (kuvio 8). Kuten kuviossa 7, Italia, Iran, Etelä- ja Itä-Aasiassa ja Länsi-ja Keski-Euroopassa oli suhteellisesti matalampia taajuuksia mutaatioiden CpG hotspot kodoneissa, kompensoivat korkeampia taajuuksia mutaatioiden muiden sivustojen (katso myös laatikko-tonttien kuvassa 2) . Mutaatio taajuudet CpG kuormittajat kasvoi muissa maissa, joissa korkeimmat taajuudet Australiassa ja Britanniassa. Kuten kuviossa 8, siirtymät klo CpG: t korreloivat maiden /maantieteellisillä alueilla ominaista suurempi saatavuus energiaa tiheä, länsimaiseen elintarvikkeet, kun taas Etelä- ja Itä-Aasiassa, Iran, Japani ja vähemmässä määrin Italiassa, jossa vilja oli korkeampia ja liha, maito, makeutusaineita ja eläinrasvoja alempi, oli matalammilla taajuuksilla tällaisten mutaatioiden.

sirontakuvaajaan maiden /maantieteellisillä alueilla

TP53

tietokannan heijastetaan 2-ulotteinen avaruus virittämä ensimmäisen pääkomponentit mutaatio sivustoja (mutaatio Site PC2) ja mutaatio tyypit (mutaatio Type PC1). Italia, Iran, Etelä- ja Itä-Aasiassa ja Länsi-ja Keski-Euroopassa on suhteellisesti matalampia taajuuksia mutaatioiden CpG hotspot kodoneissa, kompensoivat korkeampia taajuuksia mutaatioiden muiden sivustojen (katso myös laatikko-tonttien kuvassa 5). Mutaatio taajuudet CpG kuormittajat kasvu muissa maissa, joissa korkeimmat taajuudet Australiassa ja Britanniassa. Lineaarinen regressio näyttää maailmanlaajuinen trendi korrelaation (r = -0,8742).

sirontakuvaajaan maiden /maantieteellisillä alueilla

TP53

tietokannan heijastetaan 2-ulotteinen space virittämä korkein kerroin piirteet ensimmäisen pääasiallisen komponentin (PC) elintarvikkeiden saatavuus pattern (FP),

eli

., viljat, liha, maito, makeutusaineita, eläinrasvat, ja ensimmäisen PC mutaatio tyyppi (MT),

eli

., G: C V: T at CpG: t. Lineaarinen regressio käsittelee maailmanlaajuisen korrelaatiota suuntaus.

Kaiken vaihtelua taajuus siirtymät CpG: t heijastuu vaihtelua saatavuuden osalta energiaa ruokien joka muodostaa perustan ”länsimaiseen” ruokavalion ja jotka liittyvät ylipainoon ja lihavuuteen [18], [20], [21], [22], [23]. Siirtymät ei-CpG: t tasapainottavat pienenemistä siirtymät CpG: t maissa /maantieteellisillä alueilla, joilla vilja kompensoivat alemmat saatavuuden osalta tällaisia ​​elintarvikkeita.

Keskustelu

Useat tutkimukset käsitellyt CpG siirtymisen mutageneesiä syöpä, ottaen erityisesti huomioon

TP53

mutaatioita CRC. Koska eksoni CpG: t konstitutiivisesti hyper-metyloitu, C: stä T mutaatiot koodaus CpG: t in

TP53

olisi pisteytetään suoraan siirtymät hypermutatoiva 5-metyylisytosiinin tymiiniksi [54], [55], [56], [57 ], [58], [59]. Ruokavalion folaatti on määritelty ympäristön tekijä genomista metylaation [23], [60], [61]. Laboratoriomallein ja tiedot CRC potilailla kuljettavat ituradan metyleenitetrahydrofolaattia reduktaasin (

MTHFR

) geenin muunnos, joka johtaa vähentyneeseen plasman ja seerumin folaatin viittaavat siihen, että matalan folaatti, indusoimalla maailmanlaajuinen hypometylaatio, voi pienentyä

TP53

siirtyminen mutageneesi at CpG: t [62], [63], [64]. Folaatti-rikas elintarvikkeita ovat tuoreet kasvikset, palkokasvit (palkokasvit) ja jalostetuista viljat [65], [66]. Tiedetään vähän DNA: n metylaatio vaihtelua yksilöiden ja populaatioiden [67], [68]. Emme löytäneet mitään korrelaatiota saatavuuden vihanneksia tai palkokasvit ja

TP53

mutaatio kuvio, kun taas viljaa, jalostetuista useimmissa Aasian maissa [69], [70], korreloi käänteisesti siirtymät CpG: t. Täten folaatti saatavuus osuus saa olla meidän tuloksia. Tämä päätelmä yhtyy tutkimukset osoittavat, että ilman vuorovaikutuksessa geneettisiä vaikutuksia, folaatti yksinään ei vaikuta

TP53

mutaatio kuvioita CRC (vaikka se voi vaikuttaa TP53 proteiinin ilmentymisen) [44], [71], [72 ].

hypermutatoitavuuden endogeenisen 5-metyylisytosiinin ei

sinänsä

selittää ainutlaatuinen asema siirtymät CpG: t maantieteellisillä klusterointi

TP53

mutaatioita [57], [ ,,,0],58], [59]. Kuitenkin siirtymät at CpG: t in

TP53

tehokkaasti indusoi nitrosative DNA vaurioita [31], [58], [59], [73], [74], [75]. Typpioksidi (NO), kriittinen signalointi molekyyli osallinen sääntelyn peristaltiikan, suolen vasomotorisia toimintoja ja limakalvotulehdus, voivat edistää siirtymistä mutageneesi at CpG: t toimivat suoraan 5-methylcytosines, jonka nitrosative deaminaation hapettavassa ympäristössä, ja, epäsuorasti, at guaniinit, jonka pohja alkyloimalla muuntamisen jälkeen nitraatti, bakteerien vähentäminen nitriitin ja endogeenisen muodostumisen N-nitroso yhdisteet [73], [74], [75], [76], [77], [78], [79], [80], [81], [82]. Mutageneesi on CpG: t voidaan helpottaa NO-indusoidun inhibition DNA korjaukseen [75], [80]. Lisäksi NO edistää apoptoosin kautta

TP53

ja siksi kohdistaa kriittisen selektiivinen paine

TP53

mutaatio [83], [84], [85], [86].

NO tuotetaan mutageeninen pitoisuuksia indusoituvan NO nopaliinisyntaasin (iNOS), laajalle levinnyt entsyymi isoformin voimistuvan tulehduksellisten sytokiinien [76], [82], [87]. On jo ehdotettu, että ylimääräinen

TP53

siirtyy klo CpG: t löytyy syöpien johtuva krooninen tulehduksellinen tausta, kuten CRC haavainen paksusuolen tulehdus ja virtsarakon syöpään liittyvät

halkiomatotauti

, tulokset nitrosative stressi [74], [88]. Lisäksi siirtymät CpG: t ovat vahvasti liittyvät iNOS ilmaisun sekä CRC ja adenokarsinooma Barrettin ruokatorvi [89], [90]. Arginiini, alustan NO synteesiä ja mahdollinen CRC liittyvän ruokavalion tekijä [87], [91], [92], [93], sisältyy erilaisia ​​proteiinikasvien eläin- ja kasviperäiset [65], [66] eivätkä ne

sinänsä

miksi vaihtelun taajuus siirtymät CpG: t korreloivat vaihtelua saatavuuden lihan, maidon, makeutusaineita ja eläinrasvat. Kuitenkin on tunnettua, että nämä energia-ruokien edistää tulehdusta miljöö, joka lisää iNOS ilmaisun ja NO-tuotantoa [23], [78], [94], [95], [96], [97], [98] [99], [100], [101]. Lisäksi punaista lihaa on merkittävä eksogeenista typpiyhdisteiden ja Häm, jotka edistävät N-nitrosaation suoliston ympäristöön [23], [102], [103], [104], [105], [106], [ ,,,0],107], [108]. Nämä näkökohdat ovat tukee se, että meidän tiedot osoittavat keskeinen rooli kaikkialle metyloitua suuret

TP53

hotspot Kodonit 175, 248 ja 273 maantieteellisesti klusterointi. Itse asiassa valtaosa mutaatiot näissä 3 kodonien raportoitiin ihmisen syövän ovat yhteensopivia nitrosative deaminaatio [9], [11], [32], [54], [74], [109]. Lisäksi siirtymät kodonissa 248 oli kokeellisesti aiheutettua kanssa NO: ta vapauttavan yhdisteen [110], kun mutaatiot kodonissa 273 havaittiin olevan voimakkaasti yhteydessä ruokavalion korkea punaisen lihan ja rasvan [44].

Yhteenvetona ymmärrämme vaikeudet tulkinnassa syitä ja mekanismeja vastuussa CRC-liittyvä

TP53

mutaatioita, jotka ovat lopputulos monimutkaisten cascades tapahtumia. On tärkeää pitää mielessä rajoitukset analyysien, perustuu yhteen, vaikkakin suuri, tietokanta mutaatioita. Lisäksi FAO FBS, ainoa standardoitu kattava ruokaa tietoja saatavilla Kansainvälisissä vertailuissa arvioitu elintarvikehuollon kuvioita. Kuitenkin maantieteellinen vaihtelu CRC-liittyvä

TP53

mutaatio kuviot näyttää johtuvan siirtymät CpG: t ja liittyvät pääasiassa porrastetun mutaatio taajuuksien suuret

TP53

kuormittajat. Tämä voi olla selitettävissä ero altistuminen nitrosative DNA-vaurioita, jotka liittyvät kulutus elintarvikkeet edistää metabolisen stressin ja krooninen matala-asteista tulehdusta.

Materiaalit ja menetelmät

Tietokannat, Aineistot ja Datamatrices

Analysoimme 2572 mutaatioita

TP53

eksonit 5-8 noudetaan ensisijainen CRC, mukaan lukien 2475 12 maasta tai maantieteellisillä alueilla, uutetaan

TP53

tietokantaan International Agency for Syöpätutkimuskeskus (IARC) (R10 päivitys, heinäkuu 2005, https://www-p53.iarc.fr/Somatic.html), ja 97 Iranista [11], [49]. Mutaatiot adenoomia, metastaattisen CRC ja solulinjoja ulkopuolelle, koska niiden kirjo voi erota ensisijainen CRC [111]. Analyysit perustuivat 2542 mutaatioita koodaavia alueita MS, ja 2572 (

so

., Kaikki) mutaatioiden MT (Database S1). Mutaatiot ryhmiteltiin maasta riippuen, jälkimmäinen myös maantieteellisesti ja etnisesti liittyvät maissa, joissa mutaatio numeroita. Maat ja useita mutaatioita MS ja MT, olivat: Australia (mukaan lukien 6 mutaatiot Uudesta-Seelannista), MS: 302, MT: 302; USA, MS: 233, MT: 237; Ranska, MS: 215, MT: 221; Italia, MS: 181, MT: 182; Espanja, MS: 181, MT: 182; UK (mukaan lukien 3 mutaatiot Irlannista), MS: 131, MT: 134; Iran, MS: 94, MT: 97; Japani, MS: 323, MT: 326. Maantieteellisiä alueita olivat: Länsi- ja Keski-Euroopan (Saksa, Itävalta, Sveitsi, Alankomaat, Luxemburg), MS: 174, MT: 178; Etelä- ja Itä-Aasiassa (Kiina, Hongkong, Taiwan, Singapore), MS: 315, MT: 318; Norja-Tanska, MS: 162, MT: 162; Ruotsi-Suomi, MS: 231, MT: 233. Mutaatiot Brasiliasta, Chilestä, Israel, Turkki, Korea ja Itä-Euroopan maissa lueteltu R10 päivitys IARC

TP53

tietokannan jätettiin koska alhainen numeroita.

FP aineisto (Dataset S1 ) uutettiin FAO FBS [50], [51] laaditaan viitevuoteen 1990 (https://faostat.fao.org/site/368/DesktopDefault.aspx?PageID=368), jota käytetään viitteenä [17 ]. Kurssivuoden taipumus sulkea viimeisimmän ja nykyisen kansainvälisen vaihtelut ruoan saatavuutta ja ravinnon, kuten CRC kehittyy useiden vuosien ja on useimmiten diagnosoidaan potilailla vuotiaiden 65-vuotiaita [112], kun taas IARC

TP53

tietokanta kokoaa mutaatioita vuodesta 1989 [11]. Puiteohjelma aineisto sisälsi seuraavat suuret elintarvikkeiden ryhmät: eläinrasvat, eläintuotteiden, viljat, kala /äyriäiset, hedelmät, liha, maito, oilcrops, palkokasvit (palkokasvit), tärkkelyspitoiset juuret, makeutusaineita, kasviöljyt ja vihanneksia. Jotta Tämän tutkimuksen alkoholi jätettiin pois, on paljon tietojen keskimäärin saatavuudesta alkoholijuomien ei informatiivinen ja mahdollisesti sekoittavia, johtuen suuresti yksilöittäin vaihtelu [23]. Mausteet ja stimulantteja, joiden osuus alhainen prosenttiosuuksia päivittäin energiahuolto, myös ulkopuolelle. Tilastolliset analyysit olivat siis suoritetaan käyttämällä arvioitua prosenttia (%) osuus kunkin katsotaan ruoka ryhmä tarkoittavan

per caput

päivittäin energian saatavuus [17]. Painotettu keskiarvo saatavuus laskettiin maantieteellisiä alueita säätämällä varten 1990 populaation koko kunkin mukana maan.