Krooninen sairaus

tiivistelmä

Ehdotamme laskennallisen simuloinnin kehyksenä syövän terapeuttista liikenteen keuhkoissa. Erillinen verisuonten kuvaajamallin (VGM) on kytketty kaksinkertainen jatkumon malli (DCM) määrittää määrä antaa terapeuttista ainetta, joka saavuttaa syöpäsolut. Alveolaarista karsinooma pidetään. Prosessit isompi verisuonet (valtimot, arterioles, pikkulaskimoita ja suonet) on kuvannut VGM. Prosessit alveolaarisella kapillaareja ja ympäröivän kudoksen edustaa jatkumo lähestymistapaa huokoisia välineitä. Järjestelmän yhtälöt kytketyn diskreetti /jatkumo malli sisältää termejä, jotka muodostavat huonontumisprosessit terapeuttisen aineen, vähentäminen huumeisiin molekyylejä imunestejärjestelmän ja vuorovaikutusta lääkkeen kanssa kudosten soluihin. Toiminnallisuus yhdistettynä diskreetti /jatkumoa mallia havainnollistetaan esimerkissä simulaatiot yksinkertaistettuja keuhkoverenkierron verkot, jotka on suunniteltu diivailija ominaisuuksia mallin sijaan, että fysiologisesti tarkka.

Citation: Erbertseder K, Reichold J, Flemisch B, Jenny P, Helmig R (2012) kytketyn Diskreetti /Continuum malli kuvaaminen Cancer-terapeuttinen Transport in Lung. PLoS ONE 7 (3): e31966. doi: 10,1371 /journal.pone.0031966

Editor: Rongling Wu, Pennsylvania State University, Yhdysvallat

vastaanotettu 13 syyskuuta 2011; Hyväksytty: 16 tammikuu 2012; Julkaistu: 12 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Erbertseder et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat kiittää BMBF-rahoitusaloitteeseen FORSYS Partner: ”Ennakoiva Cancer Therapy” varten taloudellista tukea hankkeen. Edelleen, tämä työ tukivat Saksan Research Foundation (DFG) puitteissa rahoitusohjelman Open Access Publishing. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

mukaan Maailman terveysjärjestön, keuhkosyöpä tappaa enemmän ihmisiä kuin mikään muu syöpätyyppi ja vastaa 1,4 miljoonaa kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuosittain [1]. Usein lääkehoitoja palkata ja erehdyksen menettelyyn valita kaikkein tehokas annos. Ennakoiva matemaattinen malli soveltuu ohjaamaan syöpää hoitostrategioita puuttuu edelleen. On olemassa runsaasti julkaisuja noin mallintaa virtauksia ja toimitus makromolekyylien kiinteiden kasvainten, esimerkiksi: [2], [3], [4], [5], [6] ja [7]. Lisäksi on olemassa useita julkaisuja noin verenkiertoa simulaatioiden verisuoniverkostoja, esimerkiksi: [8], [9], [10], [11] ja [12]. Vaikka soveltaminen näiden mallien on rajoitettu kasvainkudoksen tai verisuoniverkostoja, mallinnus käsite esitetään tässä on suunniteltu simulointi nesteen ja lääkkeen liikenteen koko elintä vaikuttaa Syöpä macrocirculation, mikroverenkiertoa, kudosten ja kasvain. Matemaattinen ja numeerinen malli on kehitetty, että kuvattava kohdennetun proteiinin terapeuttista sisällä ihmisen keuhkojen syövän hoidossa. Kehitetty malli Konsepti perustuu näiden entisten julkaisuja virtausta ja liikenteen prosesseja macrocirculation, että mikroverenkiertoa ja kasvaimissa. Kuitenkin kytkentä mallina macrocirculation toiseen malli mikroverenkiertoa ja ympäröivän kudoksen ja edustus koko elimen vaikuttaa kasvaimen ovat uusia.

mallintaa toimituksen terapeuttista ainetta tuumorisoluja, kuljetusta liuenneen lääkeaineen molekyylit verisuonissa, virtaus poikki verisuonisto seinät ympäröivään kudokseen, ja kuljetuksen kautta välitilaan kohti kasvain on kuvattava. Jos kasvain on suurempi halkaisija on noin kolme millimetriä, kasvaimen indusoimaa angiogeneesiä tapahtuu [13]. Tässä tapauksessa suora kuljetus terapeuttisen aineen kautta verisuonten kohdennettuja soluja on mahdollista. Mallissa on otettava huomioon kaikki edellä mainitut liikennemuodoissa. Kehittäminen matemaattisen ja numeerinen malli, jotka sopivat ohjaamaan keuhkosyöpä hoitostrategioita on kunnianhimoinen tavoite. Tämä työ ei väitä täysin saavuttaa tätä päämäärää. Kuitenkin se on ensimmäinen askel kohti sitä. Tässä asiakirjassa keskitytään mallin kehittämiseen ottaen huomioon useita yksinkertaistavia oletuksia.

Kuvio 1 kuvaa yleistä käsitettä mallin. Se sisältää kuljetuksen injektoidun terapeuttisen aineen läpi keuhkoverenkiertoon, siirtyminen liuenneen lääkeaineen molekyylien verisuonten kudokseen ja prosessit ilmenevät keuhkokudoksessa. Advektio ja reaktio veri-liuennut lääkeaine ei-kapillaarinen osa verisuonistossa simuloidaan käyttäen aikaisemmin esitettiin verisuonten kuvaajamallin (VGM, katso kappale 1.1 ja [9]). Runsaus keuhkojen hiussuonten (noin 1800 kapillaarinen segmenttiä kohti alveolus [14]) estää soveltaa tätä erillisten lähestymistapa hiussuonikerros koska korkeat laskennallisen kustannuksista. Siksi virtaus, kuljetus- ja reaktio prosesseihin hiussuonikerros ja ympäröivän kudoksen kuvataan alveolin mallin sijaan, mikä on kaksinkertainen jatkumo lähestymistapaa (katso kohta 1.2). Tämä lähestymistapa perustuu kahteen erillään continua: keuhkokudoksessa, ja keuhkojen kapillaareja, jotka ovat kytketty siirtofunktiot (ks 1.2.4). Siten niin kutsuttu skaalattuna solmut työnnetään laskennallinen ristikon VGM, jotka edustavat hiussuonikerros kuvataan alveolus mallin. Tällä tavoin VGM veren virtaus simulaatioita korjataan menetys terapeuttista ainetta siirto liuenneen lääkeaineen molekyylien kautta hiussuonten seinämien kudokseen. Kytkentä on alveolus mallin ja verisuonten kuvaaja malli on kuvattu tarkemmin kohdassa 1.3. Alveolaarista cell carcinoma (syöpäsolujen sijaitsee alveolaarisella kudosta) mallinnetaan tuomalla kahdenlaisia ​​skaalattuna solmuja, jotka edustavat tervettä ja kasvainkudoksen vastaavasti. Pitoisuus jakelu terapeuttista ainetta annetaan kautta bolusinjektiona määritetään verisuonessa verkon ja ympäröivän kudoksen. Koska eri fysiologiset ominaisuudet kasvain, lääkeaineen pitoisuus syövän alueella eroaa terveen keuhkokudoksessa. Simulointitulokset, jotka osoittavat toiminnallisuus yhdistettynä diskreetti /jatkumo malli, on esitetty kohdassa 2.4.

verisuonten kuvaajamallin kuvaa tapahtuvista prosesseista valtimoissa, arterioles, venules ja suonet. Alveolin malli, kaksinkertaisen jatkumo lähestymistapaa, edustaa prosessit tapahtuvat hiussuonikerros ja ympäröivään kudokseen (oikean kuvan mukaan Terese Winslow).

Methods

1,1 Vascular Graph Malli (VGM) B

verisuonten kuvaaja kehittämä malli Reichold ja työtoverit [9] kuvataan virtaus- ja kuljetusten prosesseja verisuonten verkoissa. Tässä sitä käytetään laskea alueellinen ja ajallinen jakautuminen terapeuttisena aineena keuhkojen verisuonia, arterioles, pikkulaskimoita ja suonet: yksivaiheinen kaksikomponenttinen (veri ja terapeuttisen aineen) skenaario. Lyhyt yhteenveto VGM annetaan ja laajennukset /mukautuksia verisuonten kuvaajamallin selitetään (syvällistä tietoa katso [9]). VGM käsittelee verisuoniston graafisesti, eli kokoelma pisteiden tai solmujen, jotka on yhdistetty reunojen (katso kuvio 2).

kokoelma solmuja

i

liitetty reunoista

ij

.

solmut ovat kohdissa, joissa alusta kaksihaarainen tai lopussa. Reunat ovat verisuonia itse. Halkaisijat verisuonten vaihtelee pitkin niiden pituutta; tyypillisesti ne leveimmillään olevia kaksijakoisuus. VGM määrittää keskimääräinen halkaisija jokaiseen astiaan ja laskee sen johtokyky tämän arvon perusteella. Jos kahden vierekkäisen solmun (kärkipisteet, joita yhdistää reuna, esimerkiksi solmu 1 ja 2 kuviossa 2) ovat eri verenpainearvot, veren virtaus saadaan aikaan, niiden välillä. Jokaista solmu verisuonten kuvaajan jatkuvuutta yhtälö voidaan muotoilla: (1) missä, ovat veri tiheys ja tilavuus termi solmussa, vastaavasti. Massa virtaama keuhkojen alusten segmentillä on merkitty ja nimeää ajan. On hyvä arvio, voidaan olettaa, että veri on kokoonpuristumattomalla nesteellä. Siksi pysyy vakiona, ellei veren koostumus muuttuu merkittävästi. Muuttuva välittää kytkentä massavirtauksen välinen kaksinkertaisen jatkumoa mallia ja verisuonten kuvaajamallin. Erityisesti on nolla jokaiselle solmulle verisuonten kuvaajan paitsi ns skaalattuna solmujen (tiedot kohdassa 1.3).

massavirta kahden solmun välillä ja riippuu niiden paine-ero, niiden geometria etäisyys suuntaan painovoiman kiihtyvyys (olettaa toimivan negatiiviseen z-suunnassa), molaarinen aineen tiheys, ja alus vastus: (2) B-

sijoittamalla (2) läpi jatkuvuuden yhtälön (1) ja kaikki pisteet, saadaan lineaarinen yhtälöryhmä, jonka ratkaisu saadaan kärki paineita. Virtaus keuhkoverisuonissa voidaan sitten laskea paine kentän avulla (2). Yhtälöryhmä on lineaarinen johtuu siitä, että kytkentä muuttuja on tiedossa ratkaista yhtälöt VGM (katso kohta 1.3).

jakautuminen veren keuhkojen on funktio sydämen tuotos, painovoima, ja keuhkojen verisuonten vastus. Keskimääräinen ihmisen keuhkojen on noin 30 cm pitkä alustasta (pohjassa keuhkoissa) kärkeen (yläosassa keuhko). Keuhkovaltimon siirtyy kussakin keuhko noin puolivälissä pohja ja kärjen. Johtuen painovoiman vaikutuksesta, suurin osa veren virtaa alemman puoliskon keuhkojen [15]. Malli kaappaa painovoiman vaikutuksia, korjaamalla verenpaine arvo kunkin Vertex mukaan, missä on etäisyys solmun tulo keuhkovaltimon keuhkoihin (katso kuva 3). Ero on kaksi solmua ja näyttää kohdassa (2).

virtausvastus sisällä keuhkojen astian segmentti on seurausta viskoosi voimien välisen kitkan virtaavan veren ja aluksen seinään, sekä kitkan eri veren komponentit. Olettaen, että virtaus voidaan kuvata Hagen-Poiseuille lain (unohtamatta seinä karheus), vastus voidaan kirjoittaa: (3), jossa on dynaaminen veren viskositeetti, ja ovat pituus ja säde aluksen segmentin, vastaavasti. Veri on heterogeeninen, ei-Newtonin neste, jolla on pseudoplastinen käyttäytyminen [16]. Vuorovaikutusta eri veren komponentit, jotka ovat pääasiallinen alkuperä veren ominaisuuksien, kirjataan implisiittisesti kautta epävakiota viskositeetti, joka riippuu pääasiassa suonen halkaisijan ja hematokriitti. In vivo ilmoittamien tietojen Lipowsky ja työtoverit [17] käytetään määrittämään hematokriitti astiaan, joka perustuu sen halkaisija. Toisessa vaiheessa, veren viskositeetin astiassa on laskettu hematokriitin arvo käyttämällä suhteessa johdettu [18].

tilavuus liittyy solmun (kuten (1)), määritellään summa puoleen tilavuuteen kaikkien vierekkäisten reunojen (4), jossa on poikkipinta-ala on aluksen. Halkaisija verisuonten, ja siten astian tilavuuden, muuttaa dynaamisesti transmuraalinen paine. VGM ottaa tämän vaikutuksen huomioon tekemällä alueen poikkileikkausten paine riippuvainen. Tässä työssä, esittämien arvojen [19] käytetään kuvaamaan poikkileikkauksen noudattaako erityyppisten keuhkoverisuoniin.

kuljettaminen Liuenneen lääkeaineen molekyylien kanssa verenkiertoon mallinnetaan myöhemmin yhtälö: (5), jossa on mooliosuus terapeuttisen aineen tilavuuden sisällä solmun, edustaa mooliosuus liuenneen lääkeaineen fyysiset ylävirran solmu ja kuvaa kytkimen kaksinkertaisen jatkumon malli verisuonten kuvaaja malli, jossa otetaan tilille vaihdon liuenneen lääkeaineen molekyylien välillä mallia (katso kohta 1.3). Muuttuja on pesuallas termi, joka selittää huonontumisprosesseihin terapeuttisen aineen kuten virtsaamaan ja metabolisen muuntumisreaktioista [20] 🙁 6), jossa tarkoittaa ensimmäisen kertaluvun nopeusvakio lääkkeen hallinnoi bolusinjektiona ja on puoli- elämän lääkkeestä.

1,2 alveolus Model – Double-Continuum Approach

tapahtumia valtimoissa, arterioles, suonet ja venules kuvataan verisuonten kuvaajamallin. Virtaus, liikenne, ja reaktio prosesseja kapillaarien ympärillä yhden alveolus ja ympäröivän kudoksen mallinnetaan kaksinkertaisen jatkumo lähestymistapaa (katso kuva 1 ja kuva 4). Mallit [7] ja [5] käsittää myös kaksinkertainen huokoisen välineen avulla Darcy lain virtauksen läpi interstitium ja verisuonisto. Kuitenkin alveolin malli eroaa näistä aiemmin esittänyt malleja, että kytkimen toiminnot virtauksen ja kuljetus prosessien välillä hiussuonikerros ja interstitium ovat Starling yhtälö (katso (18)) ja Stavermann-Kedem-Katchalsky yhtälöä (katso ( 19)) vastaavasti. Molemmat yhtälöitä käytetään perinteisesti kuvaamaan mikrovaskulaarinen neste liikenteen keuhkoissa [21]. Siksi ne sopivat erinomaisesti niin kytkimen toiminnot alveolus malli (katso kohta 1.2.4).

1.2.1 Double-Continuum Model (DCM) – Yleinen malli Concept.

on olemassa kaksi pääasiallista mahdollisuutta kuvata virtaus- ja siirtymisprosessit biologisessa järjestelmässä: molekyyli lähestymistapa ja jatkumo lähestymistapaa. Molekyyli lähestymistapa pitää liikkumista yksittäisten molekyylien tai hiukkasten ja niiden vuorovaikutusta ulkoisista vaikutuksista. Koska sisähalkaisija olevan alveolus on suuruusluokkaa 140, verkkotunnuksen koko alveolin malli on hyvin suuri verrattuna kokoon nesteen ja lääkkeen molekyylejä. Liiallinen määrä laskennallisen hiukkasten tarvitaan siis kieltää käyttö molekyylitasolla lähestymistapaa. Näin ollen, jatkumo lähestymistapa valittiin, sen sijaan, kuvata liikenteen liuenneen lääkeaineen molekyylien kautta keuhkojen kapillaarien ja kudosten, sekä välistä osastojen.

rakenne biologisessa järjestelmässä voidaan myös ottaa huomioon joko on diskreetti tai jatkuva tavalla. Jotta siirtyminen diskreetti on jatkumo kuvaus, käsite edustaja alkeis tilavuus (REV) käytetään [22]. Keuhkokudoksessa ja hiussuonikerros molemmat kahden erilaisen continua. Avulla tilavuuden keskiarvon, diskreetti ominaisuudet hiussuonikerros ja keuhkokudoksessa (kuten koko eri solutyyppejä, pore-avaruusgeometria, kapillaarinen ominaisuudet) edustaa jatkumo uusia tehokkaita parametrejä, esim. huokoisuus, mutkittelevuus tai läpäisevyyttä (metodologisille tarkastele [23]).

Kuten vasemmalla kuva kuvassa 4, keuhkojen kapillaareja on upotettu keuhkokudoksessa. Flow, liikenne, ja reaktio prosesseja molemmissa osastoissa ovat kiinnostavia – ne ovat kuitenkin hyvin erilaisia ​​keskenään. Siksi hiussuonikerros noin yhden alveolus ja ympäröivän kudoksen käsitellään kahtena erillisenä continua (katso kuvio 4). Virtaus ja kuljetus prosesseja niiden välillä, eli vaihto nesteen ja aineiden poikki kapillaariseinämien osaksi keuhkokudoksessa ja päinvastoin, on kunnia vaihtamalla ehdot, ns siirtofunktiot (ks 1.2.4). Kudos jatkumo koostuu soluista, kuituja, amorfinen jauhettua ja Kudosneste. Yksittäisiä komponentteja ei ole tiheästi. Siksi osa interstitiaalinen neste voi virrata vapaasti kudosta. Täten keuhkokudoksessa voidaan kuvata huokoisen välineen lähestymistapaa, sillä se on jo tehnyt [24]. Noin 1800 kapillaarisen segmenttejä, 10 keskipituus ja 8 keskimääräinen halkaisija, enwrap ihmisen alveolus [14]. Koko keuhko koostuu 300 miljoonan keuhkorakkuloihin [25]. Siksi diskreetti mallintamiseen lähestymistapa on ratkaistava kapillaarisen segmentteihin. Jotta vältettäisiin korkeat laskennallinen aiheutuneita kuluja, voidaan ottaa käyttöön kapillaarisen jatkumon sijaan, joka edustaa keuhkokapillaarien bed noin alveolus kuin keskimäärin määrän. Tämä huokoinen media käsite edellyttää tehokkaita määritettävistä, kuten läpäisevyyttä ja huokoisuus. Läpäisevyys ilmaisee kykyä huokoisen välineen lähettämään nesteitä. Kun kyseessä on kapillaari jatkumon, tämä määritetään alueellista jakautumista ja silloittuminen yksittäisten segmenteillä. Hagen-Poiseuille laki on mitta veren virtausnopeus alukset [16] ja liittyy sen läpäisevyyttä (katso kohta 2.3). Tilavuus keskimäärin yli hiussuoniverkoston johtaa huokoisuus arvo yksi, eli tyh- jien tilojen tilavuuden on sama kokonaistilavuus.

Yhteenvetona, kaksois-jatkumo lähestymistapa käsittelee keuhkokudoksessa ja hiussuoniverkoston kaksi erillinen huokoisia välineitä continua. Väliset vuorovaikutukset otetaan huomioon siirtofunktiot.

1.2.2 keuhkokudoksessa Continuum.

vaihe liikkuvien kudoksen jatkumon koostuu kahdesta osasta, nimittäin Kudosneste ja terapeuttisen agentti. Oletetaan, että nestefaasin on kokoonpuristumatonta. Siten liike liuenneen lääkeaineen molekyylien interstitiaalinen kudos keuhkojen mallintaa yhden vaiheen kaksi-komponentti lähestymistapa on jäykkä, huokoinen väliaine. Vaikutus hengitysteiden liikkeen keuhkokudoksessa ei pidetä. Lääke molekyylit ovat täysin sekoittuvia soluvälinesteestä. Kudosneste käsitellään Newtonin nesteen koska se koostuu pääasiassa vedestä. Se on koostumukseltaan samanlainen kuin veren plasmassa, joka koostuu 90-prosenttisesti vettä, yhdeksän prosenttia orgaanista, ja yksi prosentti epäorgaanisia aineita, jotka liuotetaan veteen, [16]. Jossa lisäksi oletetaan, että virtausta kudoksen on hiljalleen, virtausnopeus Kudosneste voidaan kuvata Darcyn lain: (7), jossa on Darcy nopeus, on luontainen läpäisevyys tensor, on massa nesteen tiheys, on painovoiman kiihtyvyys, ja se on dynaaminen viskositeetti nestefaasin. Laskenta virtausnopeutta interstitium kanssa Darcy lakia on tehty aikaisemmin, esimerkiksi [2] tai [26].

Koska oletukseen, nesteellä faasi ja jatkuva kudos huokoisuus, ajallista vaihtelua tuotteen huokoisuus ja molaarinen tiheyden ei tarvitse otettava huomioon jatkuvuusyhtälö. Seuraavat muoto jatkuvuusyhtälö käytetään: (8) B-

Tässä on molaarinen nesteen tiheys, ja on kytkimen muuttuja virtauksen kahden continua. Tarkka määritelmä muuttujan esitetään kappaleessa 1.2.4. Virtaus prosessit kudosten ja kapillaarinen jatkumo lasketaan samaan malliin verkkotunnus. Tästä syystä tekijä on otettu käyttöön kuvaamaan tilavuusosuus kudoksen mallin verkkotunnuksen. Tilavuusosuus kudoksen ja hiussuonten tilavuusosuus täsmää yhtenäisyys: (9) B

vaihdon nesteen ja liuenneen komponenttien välillä kudoksen ja kapillaari jatkumo on pinta liittyvä prosessi. Siksi intercompartmental vaihtokurssin (ja siten, kytkimen muuttuja) riippuu, muun muassa, on pinta-ala kapillaarien tilavuusyksikköä kohden kudosta (katso (18)). Sen vuoksi ei ole nimenomaisesti korjattu kudoksen tilavuusosuuden.

valtimon puolella kapillaarikerrosta, noin 0,5 prosenttia plasman, joka virtaa kapillaarien suodatetaan pois ympäröivään kudokseen. 90 prosenttia tästä extravasated nestettä imeytyy takaisin klo laskimoiden puolella kapillaarikerrosta. Loput 10 prosenttia ekstravasatoituneen neste poistetaan imunestejärjestelmän alkaen välitilaan [16]. Imunestejärjestelmän kuljettaa ylimääräinen soluvälinestettä, ja sen mukana liuenneiden ja suspendoituneiden aineiden, kuten makromolekyylien kautta imusuonten ja solmut suureen suonet [27]. Vaikutus imunestejärjestelmän ainetaseeseen (8) sisältyy mukaan uppoaa aikavälillä [2] 🙁 10), jossa on hydraulinen johtavuus imusuonten suonen seinämän, on pinta-ala imusuonten keuhkoissa, on yksikkötilavuuden kudoksen, ja on hydrostaattinen paine välitilassa ja imunestejärjestelmän, vastaavasti. Koska ei ole toiminnallista imukudos kuluessa kasvaimen [28], pesuallas termi on jätetty pois kasvainkudoksessa.

kuljetus liuenneen terapeuttisen aineen keuhkokudoksessa on kuvattu seuraavalla kaavalla: (11)

ensimmäinen termi (11) on ns varastointi aikavälillä. Se kuvaa ajallista vaihtelua tuotteen kudoksen tilavuusosuus, huokoisuus, molaarinen tiheys ja mooliosuus liuenneen komponentin. Lämpö tasoittuu ja diffuusiosiirtymistä terapeuttisen aineen kudoksessa ilmaistaan ​​toinen termi. Diffuusiosiirtymistä lääkkeen riippuu vesipitoisen diffuusiokerroin terapeuttisen aineen ja mutkaisuus kudoksen. Mutkittelevuus luonnehtii aste sinuousness reittien liikenteen sisällä huokoisen välineen. Muuttuja on liikenteen kytkentä muuttuja. Siinä määritellään liuenneen lääkeaineen molekyylien kuljetetaan suonensisäisestä tilan poikki kapillaariseinän kudokseen ja päinvastoin (ks 1.2.4). Uppoavat termi kuvaa määrän vähentäminen huumeiden molekyylejä imunestejärjestelmän: (12) B

Tämä pesuallas termi määritellään samalla tavalla kuin termi virtauksen vähennystä imunestejärjestelmän (katso (10 )), paitsi että mooliosuus liuenneen terapeuttisen aineen lisäksi tarvitaan.

pesuallas termi [29] määrittää vuorovaikutuksen lääkkeen molekyylien kasvainsolujen kanssa. Ligandi-reseptori-vuorovaikutuksen vähentää mooliosuus vapaasti virtaava terapeuttisen aineen (13) B-

Tässä on reseptori-pitoisuus, on reseptori-ligandi-kompleksin pitoisuus, on kineettinen vakio eteenpäin reaktion, eli sitoutuminen ligandin lääkkeen molekyylin kanssa kasvainsolu reseptoriin. Kineettinen vakio taaksepäin reaktio, eli jakamisen kemiallisen sidoksen terapeuttisen aineen ja solun, kutsutaan.

pesuallas Termi on vain pidetään kasvaimen alueilla, kun taas on mukana vain alueilla terveiden keuhkokudoksessa.

1.2.3 keuhkokapillaarien Bed Continuum.

kapillaarinen jatkumo edustaa keuhkokapillaarien sängyn noin alveolus kuin keskimäärin määrän. Liike liuenneen lääkeaineen molekyylien keuhkojen kapillaareja on kuvattu yhden vaiheen kaksi-komponentti lähestymistapaa. Kokoonpuristumattoman nesteen vaihe koostuu kahdesta, täysin sekoittuva, komponentit: veri ja terapeuttista ainetta. Mukaan [30], nopeus yhtenäisessä kapillaarien on vakiona ajan. Kapillaarit voidaan käsitellä jäykkä putket [19] ja vähäisen Reynoldsin luku kapillaareja, noin 0,003 mukaan [31], virtaus on hiljalleen. Tällä hetkellä kaksinkertaisen jatkumo malli ei ota huomioon vaihteluita kapillaarisen morfologia. Se olettaa, että halkaisija kaikkien keuhkojen kapillaarien on vakio (8: keskimääräinen keuhkojen kapillaarinen halkaisija mukaan [14]). Näin ollen jatkuva viskositeetin arvo 0,0021 oletetaan, joka yhtyy halkaisijan ja hematokriitin riippuvainen viskositeetin suhteen kehittämä [18], joka käytetään VGM.

Koska hiussuonikerros käsitellään huokoinen media jatkumo , Darcy lakia voidaan soveltaa määrittämään veren virtausnopeus. Tämä on osoitettu [32]. Menetelmä vaatii laskentaa jatkumon luontaisten läpäisevyys tensor, joka riippuu pääasiassa liitettävyys kapillaarisen segmenttien ja niiden läpimitta. Luontainen läpäisevyys tensor hiussuoniverkoston voidaan saada analogisella tehokas johtokyky laskenta [9]. Verkkotunnus on jaettu useisiin cuboid alatilavuuksia. Jotta voidaan laskea läpäisevyyttä yksi tällainen subvolume x-suuntaan, yhtenäisen massan virtaus lasketaan kahden pinnan välisestä normaalia x-akselin (käyttäen VGM ja diskreetti kapillaariverkon). Mielivaltainen (mutta eri) paine reunaehdot ja asetetaan kaikki aluksen-päätepisteet rajan kahden vastaavan kasvot, ja ei-juokseva reunaehtoja asetetaan loput neljä kasvot (katso kuva 5). Läpäisevyyttä subvolume x-suunnassa nyt seuraavasti: (14), jossa on pituus kuution y-suunnassa, ja on poikkileikkaus tarkasteltavan REV yhdensuuntainen x-akselin. Läpäisevyydet in y- ja z-suunnassa lasketaan analogisesti. Toistamalla tämä menetelmä jokaisen subvolume saadaan heterogeeninen läpäisevyys kentän hiussuonikerros noin yhden alveolus. Ihannetapauksessa yksi käyttäisi korkearesoluutioinen angiografia tekniikalla, kuten synkrotronisäteilytys röntgen tomografiset mikroskopia (srXTM), jolloin saadaan täysin ratkaistu kapillaariverkon ympärille alveolus. Sitten edellä mainitun menetelmän voidaan määrittää realistinen luontainen läpäisevyys tensor. Korkean resoluution keuhkojen varjoainekuvaus tietoja ei ole käytettävissä Tässä työssä, keinotekoisen verkon rakennetaan sijaan. Mukaan [33], alveolaarinen kapillaareja muodostavat kuusikulmainen verkkoon. Käyttäen numeeriset arvot tarjoamia [14], keinotekoinen hiussuonikerros rakennetaan koostuu 1800 kapillaarisen segmenttien, kukin 8 halkaisijaltaan ja 10 pitkä (katso kuva 6). Luontainen läpäisevyys tensor keuhkokapillaarien sänky saadaan kuution esitetty kuviossa 6 käyttäen edellä mainittua menetelmää. Mitat kuution jossa kuusikulmainen verkko kapillaarien on upotettu riippuu mallin koko verkkotunnus alveolus mallin ja vaikuttaa läpäisevyyttä arvoista (tulokset esitetty kohta 2.3).

Kiinteät paineet ja asettaa kaikki solmut rajan vasemmalle ja oikealle kasvot normaalia x vastaavasti (ei-flow reunaehto lainkaan solmut rajan toisella neljältä sivulta). Tehokas läpäisevyys laskea paineen nousun ja kiinteä massavirran läpi REV n kapillaariverkon (kuva muokattu [9]).

Kuusikulmainen verkko keuhkojen kapillaarien upotettu kuution.

tehdyt oletukset alussa luku 1.2.3 ja koska luontainen läpäisevyys tensor kapillaarin jatkumon, verenkiertoa ja liuenneen terapeuttisen aineen voidaan kuvata seuraavalla jatkuvuusyhtälö: (15) B

kuljetus liuenneen terapeuttisen aineen edustaa myöhemmin yhtälöllä: (16), jossa on mooliosuus lääkemolekyylejä liuotetaan veressä. Hajoamisen prosesseja terapeuttisen aineen on sama kuin aiemmin on kuvattu, että verisuonten kuvaajan malli, joten saadaan (6). Koska huokoisuus kapillaarin jatkumoa asetetaan ykköseksi, ei näy (15) ja (16).

1.2.4 Kytkin toiminnot Flow ja liikenne prosessit kahden Continua.

virtaus ja kuljetus prosessien välillä kudoksen ja hiussuonten jatkumo kuvataan kytkimen toiminnot ja, jotka perustuvat epiteelin liikenteen kautta transvaskulaarisen reittejä. Kuvio 7 esittää solun eri morfologiat, mikä voi helpottaa transvaskulaarisen liikenteen, eli interendothelial clefts, fenestrae, transsellulaarinen huokosiin ja rakkulat. On olemassa kaksi pääasiallista liikennemuotojen: transsellulaarinen ja parasellulaarista. Transsellulaarinen polku kulkee apikaalisella ja basolateraalisessa kalvo endoteelisolujen ja useimmiten kulkee osa solujen välisen halkeama. Parasellulaarisen tavalla kattaa koko pituuden solujen välisen halkeama.

kulkeutumista kapillaariseinän riippuu pääasiassa suhteellinen paine ja konsentraatiogradientteja (katso kuva 8). Hydrostaattinen ja oncotic paineet kapillaari- ja välitilan määrittää suunnan ja suuruuden nestevirtauksen kahden osaston välillä. Onkoottista painetta on summa kolloidiosmoottinen paineen ja osmoottisen paineen aiheuttama Gibbs-Donnan vaikutus. Kolloidisosmoottinen paine kohdistuu osmoottisen paineen aiheuttama makromolekyylejä. Suuri anioniset proteiinit veren plasmassa ei voi kulkea kapillaariseinämät. Pieni kationeja puoleensa, mutta joka ei ole sitoutunut suurten anionisten proteiinien. Näin ollen pieni anionit kulkee kapillaariseinämien pois plasman proteiineihin nopeammin kuin pienet kationeja. Tämä epätasainen jakautuminen läpäisevä ionien välillä suonensisäinen ja välitilaan kutsutaan Gibbs-Donnan vaikutus ja vaikuttaa myös veden virtauksen puoliläpäisevän kapillaari seinään.

nesteen poistumista kapillaarien osaksi interstitium poikki microvascular seinän kutsutaan suodattamalla tai ekstravasaatio. Sisäänvirtausta nestettä kutsutaan takaisinimeytymistä. Ekstravasatoituneelle neste voidaan joko imeytyvät saman tai eri kapillaari, tai se voi jättää kudosta kautta imunestejärjestelmän [34]. Ero Hydrostaattinen paine, jota kutsutaan myös transmuraalinen paineessa ja oncotic paineet välillä suonensisäinen ja välitilan määrittää nesteenkuljetusta läpi kapillaari seinään: (17) on tehokas suodatus paine, ja ovat hydrostaattinen paine kapillaareja ja interstitiaalinen space vastaavasti. ja ovat vastaavat oncotic paineita. Liuottimien flux poikki microvascular seinä on verrannollinen tehokkaan suodatuksen paine. Mukaan Starling laki, netto fluidivirran poikki verisuonen seinämän saadaan [35] 🙁 18), jossa on hydraulinen johtavuus verisuonen seinämän, on pinta-ala keuhkojen kapillaarien tilavuusyksikköä kohti kudosta. Kapillaari seinä toimii puoliläpäisevä kalvo ja siten on suuri vaikutus asteesta transvaskulaarisen nestevirtauksen. Heijastuskerroin kuvataan hyvin liuenneen aineen hiukkaset voivat liikkua verisuonen seinämän. Se voi vaihdella nollasta (eli ei heijastus, kaikki hiukkaset läpäisevät este) yhteen (läpäisemätön kalvo). Yhtälö (18) käytetään kytkimen toiminto nestevirtauksen välisen rajapinnan poikki kudoksen ja hiussuonten jatkumona ainetaselaskelmia (8) ja (15).