Krooninen sairaus

tiivistelmä

Monet komponentit CHIEF (lähentyminen Hormonit, tulehdus, ja energiaan liittyvät tekijät) reitin voisi vaikuttaa eloonjäämiseen antaneet osallistumista solujen kasvua, apoptoosin, angiogeneesi ja kasvaimen invaasio stimulaatiota. Käytimme ARTP (Adaptive Rank Truncation tuote) testata, jos geenien koulutusjakson liittyi kolorektaalisyöpä aiheuttamaa kuolleisuutta. Paksusuolensyöpä (n = 1555) ja peräsuolen syöpä (n = 754) tapausta seurattiin viiden vuoden aikana. Ikä, keskusta, vaiheessa diagnoosi, ja kasvaimen molekyylitason fenotyypin otettiin huomioon laskettaessa ARTP p-arvot. Polygeenisiä riskiluku käytettiin yhteenvedon suuruutta liittyvän riskin tämän reitin. JAK /STAT /SOC oli merkittävä paksusuolen syövän selviytymisen (P

ARTP = 0,035). Viisitoista geenit (

DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP-1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, Smad3, TLR2, Tyk2

, ja

VDR

) liittyi paksusuolen syöpä kuolleisuus (P

ARTP 0,05);

JAK2

(P

ARTP = 0,0086),

PIK3CA

(P

ARTP = 0,0098), ja

Smad3

(P

ARTP = 0,0059 ) olivat yhteydessä. Yli 40 SNP liittyi merkittävästi selviytymisen sisällä 15 merkittävää geenit (P

ARTP 0,05).

Smad3

oli vahvin yhdessä selviytymisen (HR

GG 2,46 95% CI 1.44,4.21 P

Ttrnd = 0,0002). Seitsemän geenit (

IL2RA, IL8RA, IL8RB, IRF2, RAF1, RUNX3

, ja

SEPX1

) liittyivät merkittävästi peräsuolen syöpään (P

ARTP 0,05). HR ja peräsuolen syövän aiheuttamaa kuolleisuutta keskuudessa paksusuolen syöpätapausta ylemmässä riskiryhmään alleelien ryhmässä oli 11,81 (95% CI 7,07, 19. 74) ja oli 10,99 (95% CI 5,30, 22,78) peräsuolisyövässä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että useat geenit CHIEF koulutusjakson ovat tärkeitä peräsuolen syövän selviytymisen; riskejä polku ansioita validointi muissa tutkimuksissa.

Citation: Slattery ML, Lundgreen A (2014) The Influence of Chief Pathway on peräsuolen syövän aiheuttamaa kuolleisuutta. PLoS ONE 9 (12): e116169. doi: 10,1371 /journal.pone.0116169

Editor: Francisco X. Real, Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Espanja

vastaanotettu: 18 syyskuu 2014; Hyväksytty: 30 marraskuu 2014; Julkaistu: 26 joulukuu 2014

Copyright: © 2014 Slattery, Lundgreen. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että hyväksyttyjä syistä, jotkut pääsy rajoitukset koskevat tietojen taustalla havainnot. Eettinen rajoituksia potilaalle tason aineisto taustalla analyyseihin, koska luonne suostumuslomakkeet allekirjoitettu, henkilöstön tiedot tietokantaan, ja IRB hyväksyntää. Nämä rajoitukset estävät tietojen tehdään kokonaisuudessaan käytettävissä julkisessa arkistoon. Kiinnostuneita tutkijoita pyydetään ottamaan yhteyttä vastaavan tekijän lisätietoja.

Rahoitus: Rahoitusta saatiin National Institute of Health (CA48998), jolla ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista, tai valmisteen käsikirjoituksen.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

CHIEF (Convergence of Hormonit, tulehdus, ja energia liittyvät tekijät) reitin ja sisällyttää keskeinen etiologiaa peräsuolen syöpä (CRC) [1]. Reitti kehitettiin perustuu tietomme epidemiologian CRC ja geenejä, jotka voivat vaikuttaa syövän riskiä olennaisimpia koulutusjakson, kuten hormonit, tulehdus, ja energiaan liittyvät tekijät [1]. Monet geenit koulutusjakson voisi vaikuttaa kasvaimen etenemisen ja ennusteen annetaan niiden osallistuminen solujen kasvua, apoptoosin, edistäminen tulehdus ja angiogeneesi, immuunivasteen, ja stimulaatio kasvaimen invaasion ja metastaasin [2]. Päärunkoa reittiin sisältää seriini /treoniini proteiinikinaasi 11 (STK11 tai LKB1), nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR), ja tuumorisuppressorigeenin PTEN (fosfataasi tensin homologi poistetaan kromosomissa 10). STK11 reagoidaan solujen energiatasapainoa (ATP-tasot) [3], [4] ja säätelee koko kehon insuliiniherkkyyttä [5], [6]. NFKB on tärkeä tumatranskriptiotekijä joka säätelee sytokiinien ja on kriittinen säätelyyn tumorigeneesin, solujen lisääntymistä, apoptoosin, vastaus oksidatiivista stressiä, ja tulehdusta taas endoteelikasvutekijä (VEGF) on tärkeä rooli solukasvun säätelyssä signalointi ja on tärkeä välittäjäaine tuumoriangiogeneesin [7] [8].

Sytokiinien kuten interleukiinit, TGFli-signalointireitin interferonit ja tuumorinekroositekijä (TNF), ovat keskeisiä tekijöitä tulehduksellinen prosessi CHIEF polku. TGF-β-signalointireitin on mukana kaikessa kasvaimen, mukaan lukien stimulointi kasvaimen invaasion ja metastaasin [2]. Signaalin transduktio ja aktivointi transkription (STAT) ja mitogeeniaktivoidut kinaasien (MAPK) geenit ovat mukana sekä tulehduksen ja aineenvaihdunnan signalointi liittyvät hormonien ja energiaan liittyvien tekijöiden. MAPK toimia integraatio piste useita biologisten signaalien ja ovat mukana erilaisissa solun prosesseja, kuten leviämisen. Angiogeneesi ja tulehdus ovat tunnusmerkki piirteitä tumorigeneesin [9] sekä keskeisiä tekijöitä CHIEF koulutusjakson, mikä on kohtuullista oletusta, että polku vaikuttaa säilymiseen.

Tässä artikkelissa, me yhteenveto merkitystä tämän reitin kuin se koskee selviytymisen jälkeen diagnosoitu paksusuolen tai peräsuolen syövän käyttäen Adaptive Rank Katkaisumerkki Tuote (ARTP) kehitetään edelleen aiempaan työhön, jossa arvioitiin polku paksusuolen ja peräsuolen syövän riskiä jossa dokumentoitu kokonaisriskitasoa sekä riskien ominaisia ​​kasvaimen molekyyli fenotyyppiin [10]. Tämä tilastollinen ohjelma hyödyntää permutaatio menetelmä, jonka avulla voimme tiivistää yli geenien Saharan polkuja yleistä koulutusjakson arvioida yhdessä selviytymisen koulutusjakson, geenit, ja SNP sisällä reitin. Edelleen arvioida suuruuden yhdistyksen tämän reitin eloonjäämiseen, me hyödyntää polygeenisiä riskiluvun joka perustuu permutoiduista ARTP havainnoista.

Methods

Kaksi tutkimusta populaatiot sisältyvät Analyysien . Ensimmäisessä tutkimuksessa väestöpohjaisen tapauskontrollitutkimuksessa paksusuolen syöpä, mukana tapaukset (n = 1555 täydelliset genotyyppitietoja) välillä havaitut 01 lokakuu 1991 ja 30 syyskuu 1994 asuu Twin Cities Pääkaupunkiseudun tai seitsemän maakunta alueen Utah tai kirjoilla Kaiser Permanente Medical Care Program pohjoiskalifornialaista (KPMCP) [11]. Toisessa tutkimuksessa, jossa sama tiedonkeruumenetelmissä, mukana tapauksia syöpä rectosigmoid risteyksestä tai peräsuolen (n = 754 tapauksissa täydellinen genotyyppi tiedot), jotka tunnistettiin toukokuun 1997 ja toukokuun 2001 Utahissa ja klo KPMCP [12]. Hyväksyttävät tapaukset olivat välillä 30 ja 79-vuotiaita hetkellä diagnoosi, elävät tutkimuksessa maantieteellisellä alueella, Englanti ottaen, henkisesti valtuudet suorittaa haastattelu, ja joilla ei ole aikaisempaa historiaa CRC, ja ei ole aikaisempaa diagnosoitu familiaalinen adenomatoottisen polypoosin, haavainen koliitti tai Crohnin tauti. Tapaukset, jotka eivät täytä näitä kriteereitä olivat tukikelpoisia olivat henkilöitä, jotka eivät ole mustia, valkoisia, Hispanic, tai Aasian (varten peräsuolen syövän tutkimus). Kaikki tutkimukseen osallistuneista kirjallisia tietoisen suostumuksensa Institutional Review Board hyväksyi suostumuslomakkeet ennen päätökseen tutkimus kyselylomakkeen; suostumuslomakkeen ja tutkimussuunnitelma hyväksyi Institutional Review Board ihmiseen kohdistuvan yliopiston Utah, Kaiser Permanente Medical Research Program, ja University of Minnesota.

Kasvain rekisterikohteita

Kasvain rekisterin tiedot saatiin määrittämiseksi taudin vaiheeseen diagnoosin ja kuukauden selviytymisen jälkeen diagnoosin. Tauti vaiheessa luokiteltiin käyttäen kuudes painos amerikkalaisen sekakomitean Cancer (AJCC) lavastus perusteet. Yksi patologi Utah teki kaiken tauti lavastus. Paikallinen kasvain rekisterit tarjotaan tietoa potilaiden seurantaan myös tärkeää asemaa, kuolinsyy, ja edistää kuolinsyy. Seuranta saatiin kaikille TET ja lopetettiin varten Colon Cancer Study vuonna 2000 ja että peräsuolen syöpä Study vuonna 2007. Tuolloin kaikki tutkimukseen osallistuneista oli yli viiden vuoden seurannassa.

Kasvain Marker Data

Kasvaimet määritelty tietty molekyyli muutoksia: mikä tahansa

TP53

mutaation; tahansa

KRAS

mutaatio; MSI +; ja CpG Island Methylator Fenotyyppikuvaus (CIMP). CIMP asema perustui klassiseen paneelissa ja määritellään positiivinen, jos vähintään kaksi viidestä markkereita metyloitiin [13]. Mikrosatelliitti epävakaus (MSI) perustui

BAT26

,

TGFpRII

, ja paneeli 10 tetranucleotide toistoja, jonka on osoitettu korreloivan voimakkaasti kanssa Bethesda paneelin [14]; Meidän tutkimus tehtiin ennen Bethesda paneelin kehittämiseen. Nämä tiedot sisältyvät analyysiin, koska olemme osoittaneet, että kasvaimen molekyyli fenotyyppi vaikutteita selviytymisen ja liittyy SNP tämän reitin [10], [15]

TagSNP valinta ja Genotyypin

TagSNPs valittiin käyttäen seuraavia parametreja: r

2 = 0,8 määritelty LD lohkot käyttäen valkoihoinen LD kartan, vähäinen alleelin taajuus (MMM) 0,1, alue = -1500 bps aloituskodonista ja +1500 bps lopetuskodonista, ja 1 SNP /LD bin. Kaikki merkkiaineet genotyypattiin käyttämällä mukautettua Multipleksoituja helmi array määritysformaatissa perustuu GoldenGate kemia (Illumina, San Diego, Kalifornia). Genotyypitys- puhelu korko 99,85% saavutettiin. Sokaisi sisäinen rinnakkaisnäytettä edusti 4,4% näytteestä asetettu. Päällekkäiset vastaavuutta oli 100,00%. S1 Taulukko lista kaikista geenit sisältyvät osa-reitin, kun taas S2 Taulukko lista määrä SNP arvioidaan jokaisen geenin ja P

ARTP arvo kullekin geeni lavalla. Analysoimme tietoja 155 geenejä, jotka sisältyvät 10 geenejä, jotka olivat aiemmin arvioitiin meidän lab (

VDR

,

ESR1

,

ESR2

,

AR

,

IGF1-

,

IGF1 R

,

IGFBR3

,

insuliinireseptorisubstraatti 1

,

IRS2

, ja

PPARg

) pitkin 145 geenit Illumina alustalla. Alkuperäinen alustan mukana 1536 SNP, näistä 1381 onnistuneesti analysoitiin Illumina. Olemme mukana meidän analyysi vain ne SNP olivat 95% väestöstä oli tulosten jättäen 1246 SNP analyysiä varten ei imputointia tehtiin.

tilastolliset menetelmät

Tavoitteena analyysi oli arvioida yleinen yhdistysten välillä geenejä ja polkuja, koska ne liittyvät paksusuolen ja peräsuolen syövän selviytymisen. Tätä varten käytimme ARTP, tilastollinen ohjelma, joka hyödyntää erittäin tehokas permutaatio algoritmi määrittää merkitys on geeni, sub-polku, ja koulutusjakson taso selviytymisen jälkeen diagnoosin paksusuolen tai peräsuolen syöpä [16]. Vital tila ja selviytymisen kuukauden aikana vuorotella 10000 kertaa R versio 3.0.2 (R Foundation for Tilastollinen tietojenkäsittely, Wien, Itävalta). Koska meidän painopiste oli peräsuolen syövän aiheuttamaa kuolleisuutta, ihmiset jotka kuolivat muista syistä tai jotka menetettiin seuranta sensuroitiin klo kuolinpäivästä tai viime yhteystietoja. Kuukauden selviytymisen laskettiin jona diagnoosin loppuun asti seurantaa tai viimeisimmän yhteystiedot. Coxin suhteellisen vaarat malleja ikä-, rodun /etnisyyden, sukupuolen, AJCC vaiheessa ja kasvaimen molekyyli fenotyypin. Kasvaimet määritelty tietty molekyyli muutoksia: mikä tahansa

TP53

mutaation; tahansa

KRAS

mutaatio; MSI +; ja CIMP korkea. Koska osuus MSI + kasvaimia peräsuolen tapauksissa oli 3% [17], emme sisällyttää nämä kasvainmerkkiaineet sopeutusmuuttujina peräsuolisyövässä. Yhdistyksille SNP sisällä ARTP arvioitiin olettaen lisäaineena malli ellei alustavasti tarkastuksen riskisuhteita osoitti hallitseva tai resessiivinen periytyy. Sillä SNP Geeniteknologiasta p-arvot 0,05 jotka liittyivät paksusuolen tai peräsuolen syöpä perustuu ARTP tuloksiin, raportoimme hazard ratio (HR) ja 95%: n luottamusvälit (CI) arvioidaan Cox Proportional Hazard malleja SAS näyttää suuruus yhdistyksen näiden SNP ja vaara kuolla diagnoosin jälkeen paksusuolen tai peräsuolen syöpä; me myös ilmoittaa p arvot uskottavuusosamäärä (LRT). Olemme myös ne geenit, jotka osaltaan ARTP permutoiduista geeni p-arvo viitteellisiä, koska ne voisivat mahdollisesti osoittaa suurempi merkitys ja ovat kiinnostavia lisääntymään muualla. Emme edelleen säätää SNP yhdistysten monimuuttujille koska meidän analyyttinen lähestymistapa on ylhäältä alas: tarkastellaan yleisesti polku (jossa joukko geenejä on säädetty), geenit (jossa useita SNP korjataan), ja SNP jotka edistävät merkittävästi permutoitu P

ARTP arvoja. Geenejä liitetty vain yhteen osa-reitti ennen hierarkkinen analyysit. Kuitenkin ymmärrämme monet geenit voivat toimia muiden osa-väyliä, joihin niitä ei ole määritetty analysoitavaksi.

Yhteenvetona liittyvän riskin CHIEF polku, laskimme polygeeninen summana. Arvioidakseen konservatiivisesti riski, me sisällytetty riskimalleja SNP geeneistä, jossa geeni ARTP p-arvot olivat 0,10 tai vähemmän ja SNP p-arvot kyseisten geenien olivat 0,10 tai vähemmän. Analyysimme sisältää SNP kanssa p 0,10 ainoastaan ​​niistä geeneistä, joissa P

ARTP oli 0,10. Näin ollen me myös SNP: jotka eivät olleet tilastollisesti merkittäviä, ja jätämme SNP: jotka olivat tilastollisesti merkitseviä geenejä, joissa P

ARTP oli 0,10. Koska geenit liittyvät useita sub-reittejä, emme rajoita geeneihin, joissa osatekijät polku oli merkittävä. Jos SNP samassa geenissä oli r

2 arvoja 0,80 tai suurempi vain yksi SNP sisällytettiin malliin. Risk mallinnettiin riskiryhmään alleeleja, käyttäen kaikkia genotyypit kanssa alhaisen riskin genotyyppi tai vertaisverkko ryhmä nollaksi. Yhteistyöhön hallitseva tai lisäaine mallin pisteet nolla, yksi tai kaksi määrättiin suhteessa määrä riskiryhmään alleelit, kun taas tulokset nolla tai kaksi oli osoitettu hallitseva ja resessiivinen malleja, jotta kaapata riskejä kanssa eri genotyypit. Polygeenisiä tulokset käytettiin sitten tiivistää riskistä koko geenit ja SNP kuvaamaan paremmin riskejä koulutusjakson.

Tulokset

Suurin osa tutkimukseen osallistuneista oli yli 60-vuotiaita, eivät olleet -Hispanic valkoinen, ja uros (taulukko 1). Useimmat tapaukset diagnosoitu AJCC Stage 1 tai 2 kasvain. Lopussa seurannan noin 35% tutkimukseen osallistuneista oli kuollut. Koko jaksoa ei ollut tilastollisesti merkitsevää yhteyttä selviytymisen joko paksusuolen tai peräsuolen syöpä (taulukko 2). Kuitenkin JAK /STAT /SOC oli merkittävä paksusuolen syövän selviytymisen (P

ARTP = 0,035) ja interleukiini polku oli rajatapaus merkitys peräsuolisyövässä (P

ARTP = 0,06).

kuitenkin useita geenejä sisällä ala-väyliä olivat merkittäviä paksusuoli (taulukko 3) ja peräsuolen (taulukko 4) syöpään kuolleisuus. Viisitoista geenit (

DUSP2, INFGR1, IL6, IRF2, JAK2, MAP3K10, MMP-1, NFkB1A, NOS2A, PIK3CA, SEPX1, Smad3, TLR2, Tyk2

, ja

VDR

) liittyi merkittävästi paksusuolensyöpä kuolleisuus 0,05 tasolla; lisäksi 15 geenejä oli geeni P

ARTP arvot 0,05 ja 0,10 (ks S3 taulukko). Geenit, jotka merkittävimmin liittyy selviytymisen olivat

JAK2

(P

ARTP = 0,0086),

PIK3CA

(P

ARTP = 0,0098), ja

Smad3

(P

ARTP = 0,0059). Yli 40 SNP liittyi merkittävästi selviytymisen sisällä 15 merkittävää geenit (P

ARTP 0,05). Näistä SNP,

Smad3

oli vahvin yhdessä selviytymisen (HR

GG 2,46 95% CI 1.44,4.21 P

LRT = 0,0002). Kymmenen SNP viisi geeniä oli P-arvot olivat alle 0,005, kuten

IL6

rs1800796 (HR

GG 0,55 95% CI 0,36, 0,84),

IRF2

rs12504466 (HR

TT 1,51 95% CI 1.14,1.99), rs793814 (HR

TT /AA 0,57 95% CI 0.39,0.83), ja rs3775582 (HR

AA /AT 0,67 95% CI 0.50,0.89),

JAK2

rs7043371 (HR

AT /TT 0,63 95% CI 0.47,0.84) ja rs10815160 (HR

TT 1,62 95% CI 1.07,2.47),

SEPX1

rs732510 (HR

AA /AG 1,47 95% CI 1.13,1.90), ja

Smad3

rs893473 (HR

CC 1,45 95% CI 1.14,1.83) rs1866317 (HR

CC 1,47 95% CI 1.14,1.90) ja rs12708492 (HR

CC 1,52 95% CI 1.16,2.00).

Vähemmän geenit liittyvät selviytymisen jälkeen diagnoosin peräsuolen syöpään kuin paksusuolen syöpä (taulukko 4). Seitsemän geenit (

IL2RA

,

IL8RA

,

IL8RB

,

IRF2

,

RAF1

,

RUNX3

ja

SEPX1

) oli P

ARTP arvojen 0,05, kun taas yhdeksän geenit (

BMP1

,

BMPR1A

,

ESR2

,

IL1A

,

IL3

,

PRKAG2

,

SOCS1

,

STK11

, ja

TSC2

) oli P

ARTP arvot 0,05 ja 0,10 (S4 taulukko).

SEPX1

rs732510 liittyi sekä paksusuolen ja peräsuolen kuolleisuutta vastaavien suuruudet -alueella. Useat SNP geeneissä P

ARTP 0,05 oli myös lineaarisen trendin P arvot 0,005, kuten

IR2RA

rs7072398 (HR

GG 0,62 95% CI 0.45,0.86),

IRF2

rs807684 (HR

AA /AG 0,31 95% CI 0,14, 0,67 P

LRT 0,0005) ja rs3756094 (HR

GG /GA 0,37 95% CI 0.20,0.67 P

LRT 0,0003),

RAF1

rs11923427 (HR

CC 0,58 95% CI 0.40,0.65), ja

RUNX3

rs2135756 (HR

AA /AG 0,54 95% CI 0.35,0.82 ).

polygeenisiä riskiluku (Fig. 1) osoitti suurentunut lukumäärän kasvaessa vaarassa alleelien. Yleisenä HR peräsuolen syövän kuolleisuus paksusuolen syöpätapausta korkeimmassa riskiryhmään (ylempi kuudesosa riskiryhmään alleelin jakelu) oli 11,81 (95% CI 7,07, 19. 74) ja oli 10,99 (95% CI 5.30,22.78) keskuudessa peräsuolen syöpätapausta.

1SNPs sisältyvät pisteet:

BMP2

rs1979855, rs3178250,

BMPR1A

rs7895217, rs10887668,

BMPR1B

rs10049681, rs4699673, rs12508087, rs9307147, rs4490463, rs2120834,

DUSP2

rs1724120, EIF4EBP3 rs250425,

IFNGR1

rs3799488, rs9376267, rs1327474,

IGF1-

,

IKBKB

rs5029748, rs10958713,

IL1B

rs1143627, rs1143623,

IL6

rs1800796,

IRF2

rs6856910, rs793777, rs2797507, rs12504466, rs793814, rs7655800, rs9684244, rs13139310, rs13116389, rs793801 , rs3775582,

IRF8

rs305083, rs305080, rs11649318, rs13338943, rs10514611, rs1044873,

JAK2

rs1887429, rs7043371, rs10974947, rs3780379, rs10815160,

JUNB

rs2229510,

MAP3K10

rs1129156,

MMP1

rs470215,

MMP3

rs3025066,

NFKBIA

rs696, rs2233409, rs3138053,

NOS2A

rs7406657, rs2297516,

PIK3CA

rs2699905, rs7640662, rs2677760, rs1607237,

RPS6KA2

rs2049956, rs1894660, rs6918886, rs932356, rs9459715, rs1883361, rs4710090, rs661325, rs2345067, rs2072638, rs1309150, rs7745781,

SEP15

rs9433110,

SEPX1

rs732510,

Smad3

rs1498506, rs9972423, rs2118611, rs11071933, rs7163381, rs4776892, rs2414937, rs745103, rs893473, rs1866317, rs4601989, rs11639295, rs12708492,

SOCS1

rs4780355,

STAT3

rs1053005, rs2293152, rs8069645,

STAT5A

rs12601982,

TLR2

rs5743704, rs5743708,

Tyk2

rs12720356, rs280521, rs280523

VDR

_Fok1,

VDR

_Poly. 2SNPs sisältyvät pisteet:

BMP1

rs12114940, rs3924229, rs3857979,

BMPR1A

rs7088641, rs2168730, rs7895217, rs4934275,

ESR2

_Rsa,

IL1A

rs3783546

IL2RA

rs2386841, rs7072398, rs11256456, rs11256457, rs6602398, rs11256497, rs791587, rs10905669, rs2476491, rs2256774, rs706779, rs706778, rs3118470,

IL3

rs181781,

IL8RA

rs1008563, rs1008562, rs16858811,

IL8RB

rs1126579,

IRF2

rs809909, rs10009261, rs1425551, rs807684, rs3756094,

PRKAG2

rs1541538, rs2536082, rs6947064, rs7805747, rs1860743, rs10278273 , rs7801616, rs7784818, rs3934597,

RAF1

rs3729931, rs9809501, rs11923427, rs4684871, rs904453,

RUNX3

rs7517302, rs2135756,

SEPX1

rs13331553, rs732510,

SOCS1

rs193779,

STK11

rs8111699, rs741765,

TSC2

rs2074968.

keskustelu

Useat geenit liittyvät selviytymisen jälkeen diagnoosin kanssa peräsuolen syövän, vaikka yleinen polku ei ollut tilastollisesti merkitsevä ja vain JAK /STAT /SOCs sub-polku oli P

ARTP 0,05. Viisitoista geenit liittyivät paksusuolensyöpä selviytymisen (P

ARTP 0,05) ja seitsemän geenit liittyi peräsuolen syöpään selviytymisen. On syytä huomata, tämä edustaa 9,6% geenien analysoitiin paksusuolen syövän ja noin 5% geenien analysoitiin peräsuolen syöpä, ja se voisi olla mahdollisuus havainnot; Näin nämä havainnot tarvitsevat Toistoja. Havaitsimme, että vaara kuolla jälkeen diagnosoitu joko paksu- tai peräsuolen syövän kasvanut yhä useammat riskiryhmään alleeleja. Puuttuminen tilastollisen merkityksen havaittiin yleistä reitin voisi heijastaa osa-polku ryhmittymät eivät optimoivat datan. Edelleen arvioinnin geenin ja SNP tasolla päätellä, että monet osat reitin vaikutti selviytymisen, vaikka suuri segmentti koulutusjakson ei.

JAK /STAT-signalointireitin oli ainoa osa-polku, joka oli tilastollisesti merkitsevä käytettäessä ARTP. Tämä polku on kriittinen rooli immuunivasteessa ja sääntelyä tulehdus koska niillä on keskeinen kuuluminen sytokiinisignaloinnin. STAT3 on erikseen osoitettu edistävän hallitsematon solujen kasvua ja selviytymistä kautta säätelyhäiriö geenin ilmentymisen mukana apoptoosin, solusyklin sääntelyn, ja angiogeneesiä. [18]

JAK1

,

JAK2

, ja

STAT3

on liittynyt peräsuolen syövän etenemisessä [19]. Meidän analyysi,

STST3

ja

Stat5: n

oli toisarvoinen merkitys paksusuolen syövän säilymiseen, kun taas

JAK2

ja

Tyk2

olivat tilastollisesti merkitseviä. Näiden geenien useita SNP liittyivät merkittävästi selviytymistä.

Useat geenit selkäranka CHIEF reitin liittyi elinkelpoisuudesta, mukaan lukien

PIK3CA

paksusuolen syövän ja

PRKAG2

,

STK11

, ja

TSC2

peräsuolisyövässä. Fosfoinositidi 3-kinaasi (PI3K geenin virallinen nimi

PIK3CA

) on varhainen tapahtuma soluissa vastaamaan kasvutekijät, sytokiinit, ja insuliinin [20]. PI3K indusoi aktivoituminen Akt1 (alias PDK). PI3K /Akt-reitin on tunnustettu tärkeäksi säätelijä solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen ja sen ajatellaan olevan osallisena vaikutukset välittyvät mTOR [21]. On osoitettu, että tulehdukseen liittyvät tekijät voivat aktivoida mTOR voi edistää tuumorin angiogeneesiä fosforyloimalla TSC1 (tunnetaan myös nimellä hamartin) ja siten inaktivoi TSC1-TSC2 kompleksin [22], [23]. TSC2, joka tunnetaan myös nimellä tuberiini, erityisesti on osoitettu olevan mukana insuliinin signalointi, tuumorisuppressoriproteiinia toimintoja, ja solukasvun säätelyssä. Tutkimus Lee ja kollegat osoittivat, että

STK11

,

PRKAA1

, ja

TSC1

polymorfismien liittyivät tautivapaan elinajan diagnoosin jälkeen kolorektaalisyöpään; he eivät nähneet yhdistys jossa

TSC2

[24]. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että

STK11

liittyy kasvaimen etäpesäke ja aggressiivisempia kasvaimia [25], [26].

Lisääntynyt kasvaimen verisuonten muodostumista ja tulehduksen on yhdistetty kehittynyt kasvain vaiheessa ja huonon ennusteen [27]. Niinpä arveltu, että geenit liittyvät angiogeneesiin vaikuttaisi selviytymistä. Havaitsimme, että

NOS2A

,

MMP1

, ja

VDR

liittyi eloonjäämisen jälkeen paksusuolensyöpä diagnoosin ja mitään merkittäviä angiogeneesiä geenit alustallemme liittyi peräsuolen syöpään. Indusoituvan typpioksidisyntaasin (NOS-2) indusoidaan tulehduksellisten sytokiinien ja hypoksia ja tuottaa suuria määriä typpioksidia. Typpioksidi voi vaikuttaa syövän kautta monin tavoin, se voi lisätä apoptoosia ja estää syövän syntymistä tai edistää syövän syntymistä lisäämällä angiogeneesiä [28]. MMP: t ovat mukana normaaleissa fysiologisissa prosesseissa tarvitaan kehittämiseen ja morphogenesis; menetys hallinnan MMP voi aiheuttaa patologisia prosesseja kuten tulehdus, angiogeneesi, ja soluproliferaatiota jotka ovat keskeisiä sairauksia, kuten syöpää. MMP, ja MMP-1 erityisesti, on tutkittu käyttäen indikaattoreita metastaattisen potentiaalin arvioimalla kasvain vaiheessa diagnoosin aikana, kasvaimen ja histologia ja osoitettu olevan yhteydessä suurempaan metastaattista potentiaalia [29]. VDR ilme on liittynyt paremmat selviytymisen paksusuolen ja rintasyövän [30] – [32]. Aiemmin kerroimme, että

FLT1

SNP merkittävästi liittyy vaara kuolla paksusuolisyövän diagnoosin jälkeen paksusuolen syövän ja

KDR

SNP liittyi merkittävästi peräsuolen kuolemista diagnoosin jälkeen ja peräsuolen syöpä [ ,,,0],33].

TGF-β-signalointireitin on osoitettu olevan yksi vahvimmista polkuja liittyy paksusuolen syövän riskiä meidän tietoja. Toiset ovat osoittaneet, että parantunut taudista vapaan eloonjäämisen jälkeen diagnoosi CRC liittyi lisääntynyt TGF-β ilmaisun [34]. Försti ja työtovereiden tarkasteltiin yhdeksän polymorfismit TGF-β-signalointireittiä ja CRC joukossa 308 tapausta paksusuolisyövän [35] ja totesi, että

TGFβRA

IVS7G + 24A vähäinen alleeli liittyi parempi eloonjääminen. Useat muut tutkimukset ovat keskittyneet

Smad2

,

Smad4

, ja

Smad7

ja yhdistyksiä kanssa ennusteen jälkeen CRC diagnoosin [36], [37]. Olemme vain havaittu marginaalisesti merkitsevä assosiaatioita

BMP2

(P

ARTP = 0,083),

BMPR1A

(P

ARTP = 0,053),

BMPR1B

(P

ARTP = 0,069) paksusuolen syövän selviytymisen.

RUNX3

oli merkitsevästi yhteydessä peräsuolen syöpään säilymiseen, kun taas

BMP1

(P

ARTP = 0,099) ja

BMPR1A

(P

ARTP = 0,085) olivat marginaalisesti merkitsevä.

Kaksi

MAPK

geenit liittyvät selviytymisen meidän data; Näiden geenien välittävät solunsisäinen signalointi ja ovat mukana erilaisissa solun prosesseja, jotka sisältävät solujen lisääntymistä ja erilaistumista ja apoptoosia ja sekaantunut etenemisessä [38]. Kolme suurta luokkaa MAPK ovat stressi aktivoituvan proteiinikinaasi C-Jun NH-2 terminaalin kinaasin (

JNK

tai

SAPK1

), stressi-aktivoidun proteiinikinaasin 2 (p38 tai SAPK2) ja ekstrasellulaarisen signaalin säätelemä proteiini kinaasien (

ERK1 Twitter /2) [38], [39]. JNK, joka sisältää

MAP3K10

joka liittyi eloonjäämisen meidän data, liittyy yleensä apoptoosin [40]. DUSPs vaikutuksia vaimentavat MAPK [41].

SEPX1

liittyi eloonjäämisen sekä paksusuolen ja peräsuolen syöpä, kun

SEP15

niukasti liittyy (P

ARTP = 0,068) paksusuolen syövän selviytymisen. Raportoimme aikaisemmin, että kolme SNP tämän reitin liittyi peräsuolen syöpään säilymiseen,

SEPN1

rs718391 (HR 1,67, 95% CI 1.11,2.51) ja

SEPX1

rs13331553 (HR 1,46 95% CI 1.07,2.00) ja

SEPX1

rs732510 (HR 1,68 95% CI 1.09,2.60) säätämisen jälkeen monimuuttujille käyttävät FDR. Ottaen kuitenkin geeni lähestymistapaa kuten teimme ARTP,

SEPX1

jäi merkittävä sekä paksusuolen ja peräsuolen syöpä.

Useat sytokiinit, kuten interleukiinit ja interferonien ja muiden tulehduksen välittäjäaineiden liittyi molemmat paksusuoli (

INFGR1

,

IL6

,

IRF2

,

NFκB1A

,

TLR2

) ja peräsuolen syöpä eloonjääminen (

IL1A

ja

IL3

), kuten vaimennin of sytokiinisignaloinnin (

SOCS1

). Toiminnot sytokiinien liittyvien toteutustapoihin kuuluvat apoptoosin ja solujen lisääntymistä. INFG on osoitettu säätelemään apoptoosiin liittyvien geenien ja on oletettu säätelemään solujen herkkyyttä apoptoosia [42]. TLR voi edistää tulehdusta, solujen selviytymisen ja syövän etenemistä [43]. Tutkimuksia, joissa analysoidaan yhdistysten välillä riskin tai eloonjääminen ja SNP interleukiini geenejä, kuten

IL1B

,

IL1RA

,

IL10

ovat raportoineet ristiriitaisia ​​tuloksia; jotkut SNP liittyessä suurentunut tai eloonjääminen taas toiset liittyä pienempi riski tai eloonjääminen peräsuolen syöpään [44] – [46].

suuruuden arviointiin liittyvän riskin kuljettavat useita korkean riskin alleeleja, loimme polygeeninen riskiluku. Tuloksemme viittaavat siihen, että geneettinen muunnos kuorma on tärkeä selviytymisen jälkeen diagnoosin jälkeen havaitsimme merkittävästi enemmän riski kuolla lukumäärän kasvaessa variantin genotyyppien. Vaikka voisi oletuksen, että yksi loukkaus polku voi vaikuttaa riski ja että lisää solvauksia olisi minimaalinen vaikutus riski, meidän tiedot viittaavat toisin. Inflammatorinen polut ovat jossakin määrin tarpeeton, koostuu useista sytokiinien kanssa päällekkäisiä toimintoja; Tämä tukee että useita loukkauksia polkuja lisäisi riskiä. Tuloksemme tukevat hypoteesia, joka lisää riskin ja vaara kuolla on lineaarinen ja että geneettinen muunnos kuorma korkean riskin genotyyppien kasvaessa kasvaa riski sairastua syöpään ja kuolee sen jälkeen, kun on diagnosoitu syöpä. Kuitenkin varovaisuus on järjestyksessä datan käytetään tunnistamaan riskiryhmään alleeleja, sitten käytettiin polygeeninen riskiluku. Vaikka emme ota merkittäviä SNP luomisessa riskiluku, mutta käytetty meidän permutoituina dataa tunnistamaan riskiryhmään alleelit, nämä tulokset silti takaa varovaisuutta, etenkin suuruudesta yhdistysten havaittu. Lisäksi auttaa paikkaan riskiä havaittu nämä tiedot muita riskitekijöitä, jotta selviäisi, on huomattava, että taudin vaiheessa on edelleen vahvin ennustaja selviäisi, ne on diagnosoitu at AJCC Stage 4, jolla yli 12-kertainen riski kuolla kuin diagnosoitu paikallisessa taudin vaiheessa.

Reitti lähestymistapa käytimme oli romaani, että se tiivistää tilastollista merkitystä koulutusjakson ja geenien sijaan keskittyä yksittäisiin SNP. ARTP antoi meille mahdollisuuden yhdistää yhden SNP p arvoja listalla katkaistu tuote tilastotieto ja arvioida merkityksen kautta permutaatioiden useilla tasoilla, kuten geeni, sub-polku, ja yleinen polku tasolla. Vaikka me valitut geenit että uskoimme olivat tärkeimpiä koulutusjakson, on monia muita geenejä ja SNP mukana tämän reitin, joka voisi olla tärkeää ja edistää peräsuolen syövän aiheuttamaa kuolleisuutta. Olemme myös ovat rajalliset kykyämme arvioida vuorovaikutusta geenien ja elintapojen tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa riski, koska ARTP tällä hetkellä ei ole mahdollista arvioida vuorovaikutuksen. Valitettavasti meillä ei ole erillistä väestö vahvistaa nämä havainnot ja siksi rohkaista muita samanlaisia ​​tietoja saavuttaa nämä havainnot. Samoin emme yritä testiä ja koulutus asetettu, kun otetaan huomioon vaikutus, joka menetelmä on tutkimuksessa tehon; puute replikointi näin voisi olla tehottomuudesta. Muita rajoituksia arviomme on hoidon puute ja muut siihen liittyvät sairaudet, jotka voivat vaikuttaa säilymiseen. Vaikka emme voi väittää, että on epätodennäköistä, että nämä geenit ja SNP liittyvät hoitoon, meillä ei ole mahdollisuutta testata se.

Taulukko. P

trend≤0.10).

doi:10.1371/journal.pone.0116169.s004

(DOCX)

Acknowledgments

The