Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Useat tutkimukset viittaavat siihen, että metformiini on potentiaalia vähentää syövän riski. Kuitenkin sen eloonjäämishyötyä potilailla, joilla peräsuolen syöpä (CRC) ja diabetes on tuntematon. Tavoitteena Tutkimuksemme on puuttua metformiinin vaikutusten lopputulokset CRC perustuva järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi.

menetelmät ja havainnot

Haimme EMBASE ja MEDLINE- tietokantoja alusta kautta elokuussa 2013 käyttäen liittyviä hakusanoja metformiinin, diabetes, peräsuolen syöpä, sekä varoituksia lopputulos. Lopputulos toimenpiteet olivat hazard ratio (t) 95% CI vertaamalla CRC selviytymistä diabetespotilailla käyttävät metformiinia ja käyttämättä metformiinia. Ensisijainen loppupisteet olivat kokonaiselinaika (OS) ja CRC erityiset eloonjäämisen (CS). Yhteensä kuusi Kohorttitutkimusten lukien 2461 potilaista sai täyden kelpoisuusvaatimukset. Yhdistetty HR suosimalla metformiinin käyttäjiä oli 0,56 OS (95% CI, 0,41-0,77) ja 0,66 varten CRC-erityisiä eloonjääminen (95% CI, 0,50-0,87). Näin metformiinihoitoon vähensi kaikkien kuolinsyy 44% ja riski CRC erityisiä kuoleman 34% CRC potilaista verrattuna ei-käyttäjille. Kuitenkin todisteita heterogeenisyys ja julkaisuissa bias todettiin OS.

Johtopäätökset

Potilaat, joilla on CRC ja diabetesta hoidettiin metformiinilla näyttävät olevan parantunut selviytymistä lopputulokseen. Suunniteltu tutkimus olisi perusteltua tutkia yhdistyksen välillä metformiinin altistumisen intensiteetti sekä joitakin muita sekoittavia muuttujia ja selviytymistä tulos diabeetikko CRC potilailla.

Citation: Mei ZB, Zhang ZJ, Liu CY, Liu Y, Cui Liang ZL, et ai. (2014) Survival Edut Metformin peräsuolen syövän Potilaat, joilla on diabetes: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (3): e91818. doi: 10,1371 /journal.pone.0091818

Editor: Antonio Moschetta, University of Bari Consorzio Mario Negri Sud, Italia

vastaanotettu: 31 joulukuu 2013; Hyväksytty: 14 helmikuu 2014; Julkaistu: 19 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Mei et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat kaksi National Natural Science Foundation of China (Grant nro 81372636 ja No.81302089) ja National korkean teknologian tutkimus- ja kehittämisohjelma Kiina (863 Program) (Grant nro SQ2014SFOZD00314). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Aiemmat epidemiologiset tutkimukset viittaavat siihen, että potilailla, joilla on tyypin 2 diabetes on näkyvästi nousu syöpäriskiä ja kuolleisuutta verrattuna ei-diabeetikoilla vastine [1] – [6]. Tietääksemme useita riskitekijöitä jaetaan näiden kahden taudin, kuten suurempi painoindeksi, tupakointi, huonot ruokailutottumukset ja liikunnan puute [3].

Vaikka diabetes ja siihen liittyvät patologisten muutosten, kuten hyperinsulinemiaan , kasvaa C-peptidin tasoa ja krooninen tulehdus todennäköisesti merkittäviä tukijoita neoplastisia prosessi, useat diabeteksen lääkkeet, kuten biguanidi metformiini, sulfonyyliureat, insuliini ja tiatsolidiinidionien, on havaittu myös vaikuttavan syövän sairastavuuden ja ennusteen [7] – [9 ]. Lisäksi diabeetikoilla, joilla on syöpä on huonompi ennuste ja lisääntynyt kuoleman riski [10]. Viime vuodet ovat todistaneet keskittyä tutkimukseen metformiinin ja CRC riskejä ja tulokset joilla on diabetes [11], [12].

metformiinin, ensilinjan suun kautta otettava diabeteslääke tyypin 2 diabetes, on todettu olla potentiaalinen rooli syövänvastainen vaikutus kautta molekyylimekanismeihin ATM /LKB1 /AMPK akselilla ja nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) -signaling koulutusjakson [13]. MTOR polku säätelee solujen kasvua ja kasvaimen kehittymisen, ja assosioituu kasvaimen etenemiseen ja ennusteeseen. Tämä rooli CRC on useimmiten rajoitettu havaintoihin väestöpohjainen tai klinikan perustuva takautuva tutkimuksiin. Ei lopullisia johtopäätöksiä vaikutuksista metformiini CRC voidaan tehdä molekyylitasolla.

Toistaiseksi ennustetyöväline merkitystä diabetespotilaat CRC käyttää metformiinin selviytyminen tuloksia ei ole järjestelmällisesti arvioitu. Ja viime meta-analyysi ainoastaan ​​tutki yleisen syöpään tulosten ja kuolleisuusriskiä [10]. Kuitenkin, kuten systeeminen sairaus, joka voi olla eri elinten eri määrin, diabetes voi vaihdella eri syövän tyyppejä prognostisia vaikutuksia. Siksi teimme systeeminen tarkastelu ja meta-analyysi arvioida vaikutuksia metformiinin eloonjäämiseen tuloksia diabeetikoilla, joilla on CRC.

Methods

Haku Strategia

Haimme Ovid MEDLINE (1946 elokuu 2013) ja EMBASE (1974 elokuu 2013) tietokantoihin asiaa koskevat tutkimukset. Mesh ehdot comBIND kanssa kertova teksti ja avainsanoilla käytettiin. Meidän hakutermit mukana metformiini (esim ”metformiini”, ”biguanidit”), diabetes (esim ”diabetes”, ”glukoosi-intoleranssi,” ”hyperglykemia”), peräsuolen syöpä (esim ”paksusuolen /peräsuolen /peräsuolen syöpä /kasvain /karsinooma /adenokarsinooma ”) sekä varoituksia lopputulos. (esim,” ennuste ”,” survival ”,” toistuminen ”,” kuolleisuus ”,” tulos ”” tautikohtaisia ​​säilyminen ”). Ei kielirajoituksia suoritettiin. Hand etsiminen suoritettiin myös viiteluetteloihin kaikkien mukana tutkimusten sekä arvioita osuvilla tutkimuksia. Emme ota tekijöille julkaisemattomia merkitykselliset tiedot.

-hyväksymiskriteerit

hyväksyttävät artikkelia katsottiin tutkimuksessamme jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: alkuperäisartikkelia tai abstrakteja raportoitu aikaa tapahtumatiedot (hazard ratio [HRS] 95%: n luottamusväli [CI]) liittyvät yhdistyksen välillä CRC selviytymisen ja metformiinin käyttöä. Diabetes tunnistettiin ennen peräsuolen syövän diagnoosi perustuu lääketieteelliseen tai patologiaraporteista. Me jätetty pieni otoskoko tutkimuksissa alhainen tutkimuksen laatuun tai ei ole aikaa tapahtuman tietojen. Lisäksi potilaat, joilla oli diagnosoitu CRC ennen diabetes tai CRC tunnistettujen tapausten kuolinhetkellä suljettiin pois. Lisäksi vain potilaille, joilla on tyypin 2 diabetes olivat mukana tutkimuksessamme.

Data Extraction ja laadun arviointi

Ominaisuudet Kunkin tutkimuksen uutettiin kaksi arvioijat itsenäisesti (ZBM. Ja YL tai ZLL) mukaan skannaus otsikko, tiivistelmä tai koko teksti. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelu tai konsensus tai kolmannen arvostelija (ZJZ). Seuraavat tiedot kerättiin voivat artikkeleita: kirjoittajat, julkaisuvuosi, tutkimuksen kesto, poissulkemisperusteita, potilaiden määrä metformiinin käyttö, potilaan ikä, vaihe CRC, prognoosi- tuloksia raportoitu, Monimuuttuja malleja, korjauskertoimilla ja seurantajakson ajan . STROBE tarkistuslista haettiin laadun arvioinnin kohorttitutkimusten joistakin tärkeistä tekijöistä suositellut aikaisemmin Elm et al ja Barone et al [10], [14].

Tilastollinen analyysi

Ensisijainen pää piste oli kokonaiselinaika (OS) määritellään ajaksi välillä, jona alustavan diagnoosin CRC ja kuolinpäivä riippumatta kuolinsyy. Kolorektaalisyöpä erityisiä eloonjäämisen (CS), toisena päätepiste, määriteltiin väli alustavan diagnoosin CRC ja viimeinen tavoite seurantatiedot tai aiheuttama kuolema CRC.

Kaiken yhdistetyn tuntia ja liittyvät 95 % CI laskettiin käyttäen Dersimonian-Laird menetelmä satunnaista vaikutuksia mallin merkittävä Interstudy heterogeenisyys olemassa useimmissa tuloksia [15]. Tutkimiseksi edelleen luotettavuutta kokonaistulokset, suoritimme herkkyysanalyyseja jättämällä pois yksi tutkimus joka kerta ja rerunning analyysi. Heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin käyttämällä

I

2 tilaston sen arvot vaihtelevat välillä 0 100%: iin ja joiden arvo on yli 50%, mikä osoittaa huomattavaa heterogeenisyyttä [16]. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin visuaalisesti tarkastelemalla suppilo juoni epäsymmetriaa sekä Egger testi ja Begg testi. Jos julkaisu bias havaittiin, Duval ja Tweedie nonparametric leikata ja täytä menetelmää, käytetään arvioitaessa puuttuvien tutkimusten suoritettiin säätö suppilon juoni ja yhdistettiin HRS laskettiin uudelleen [17]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Stata ohjelmistoa (versio 12.0, Stata Corporation, College Station, Tex).

Tulokset

Literature Etsi

Kuvassa 1 hakuprosessia, joka tuottivat yhteensä 846 sitaattien avulla hakustrategiaa (yksityiskohtaisesti File S1), jossa on 472 päässä OVID MEDLINE- ja 374 välillä EMBASE. Kun jätetään 201 päällekkäisiä ja 607 merkityksettömiä artikkeleita perustuvat tiivistelmät tai nimikkeitä, lopulta mukana 38 sitaatteja yksityiskohtainen arviointi. Neljä alkuperäinen käsikirjoituksia edellyttäen arvioita HRS CRC ennusteen välillä metformiinin käyttö ja muiden kuin metformiinin käyttäjiä [18] – [21]. Ja kaksi lisätutkimuksia tunnistettiin, jotka oli julkaistu tiivistelmiä ASCO vuosikokouksessa [22], [23]. Ne sisältyvät myös yhdistetyssä analysoi koska riittävät ennustetekijöiden tietoa keskeisten Tutkimuksen muuttujat voitaisiin otetun. Siten yhteensä kuusi tukikelpoisten tutkimukset jäivät meidän loppujen.

Tutkimus Ominaisuudet

Ominaisuudet Kuuden valitun tutkimuksissa on esitetty taulukossa 1. Kaikki olivat takautuva kohorttitutkimusten että raportoitu riskisuhde (HR), aika tapahtuman lopputulokseen kuin tärkein etu, kuusi tutkimusten raportointi OS ja kolme CS. Useita tilastollisia menetelmiä käytettiin, kuten Kaplan-Meier selviytymisen analyysin Coxin monimuuttuja suhteellinen riskin malliin tai logistinen regressiomalli.

Valitut tutkimukset olivat kaikki julkaistu viime kolme vuotta (2011-2013), ja otoskoot kohorttien vaihteli 1455 ja 6108, joiden mediaani CRC tapauksia diabetes on 384 (vaihteluväli 212-595). Prosenttiosuus metformiinin käyttäjien CRC potilailla vaihtelivat 25%: sta 66%. Kolme tutkimukset suoritettiin Yhdysvalloissa [18], [20], [23] ja kolme muuta olivat Singapore [22], Korea [19] ja Irlannissa [21]. Yhdessä tutkimuksessa mukana vain naisia ​​[18] ja muut viisi tutkimuksiin osallistui molempia sukupuolia.

STROBE muistilista kohorttitutkimusten käytettiin laadun arviointiin kuten esitetään taulukossa 2 [24]. Viisi tutkimukset sovelletaan klinikka-kohortti ja toinen käytetty väestöpohjaisia ​​kohortti. Neljässä tutkimuksessa todeta diagnoosin diabetes tai metformiinin altistus potilastiedot taas toiset läpi haastattelun, standardoituja kyselylomakkeita tai rekisteritietoja. Kahdessa tutkimuksessa käytetyt yhdeksäs tai kymmenes painos kansainvälisen tautiluokituksen varmistua diagnoosi CRC tai diabetes. Kaikki kuusi sisältyvät tutkimukset tutkitaan metformiinin altistuksen ensisijaisena ennustetekijöiden muuttujia. Oikaistu malleja sovelletaan kaikissa kuudessa tutkimuksessa, jossa neljä oli ikä- ja CRC vaiheessa.

meta-analyysi

Arvioidut tuntiin yhteydestä CRC selviytymisen ja altistuksen metformiini Kummankin tutkimuksen on esitetty kuvassa 2A. Yhdistetty Tulokset paljastivat parannettu OS metformiinia käyttäjille verrattuna ei-käyttäjille (HR, 0,56; 95% CI, 0,41-0,77). Heterogeenisyys välissä oli tutkimusten (I

2 = 77,4% ja P 0,001). Sitten suoritimme herkkyysanalyysissä jättämällä pois yksi tutkimus joka kerta ja laski uudelleen yhdistetyssä HR jäljellä tutkimuksissa. Todettiin, että yksikään näistä poikkeuksista tietyn tutkimuksen voisi merkittävästi muuttaa suuntausta meidän ensisijainen yhdistettyä tulosta. Kuitenkin lukuun ottamatta yhden tutkimuksen GE Lee et al [22] johti suhteellisen maksimaalisen muutoksen yhdistettiin arvion visuaalisesti (katso kuva 3) ja lasketaan uudelleen HR oli 0,65 (95% luottamusväli, 0,56 ja 0,75), mikä ei muuttanut tulokset aineellisesti.

B. Oikaistu metsä tontti riskisuhteita (95% CI) yleisen eloonjäämisen leikata ja täytä menetelmällä.

Kuudesta valittu tutkimuksissa kolme myös raportoitu CRC-tautivapaalle [18], [ ,,,0],19], [21]. Lee et ai havaittu lisääntynyt peräsuolen syövän eloonjäämishyötyä 34% altistuneilla potilailla metformiinia verrattuna niihin, jotka eivät käytä metformiinia (mediaani seuranta-, 41 kuukautta HR, 0,66; 95% CI, 0,45-0,98). Samanlaisia ​​CRC-erityisiä säilyä havaittiin Cossor et al (HR 0,78; 95% CI, 0,38-1,55) ja Spillane et al (HR 0,44; 95% CI, 0,20-0,95) diabetespotilailla CRC käyttävillä potilailla metformiinia yli non käyttäjälle.

Julkaisu bias

Emme havainneet julkaisu bias tilastollisesti perustuu Egger testi (P ​​= 0,73) tai Begg Test (P = 1,00). Kuitenkin riski harhaa havaittiin suppiloon juoni (katso kuva 4). Siksi leikata ja täytä menetelmää sovellettiin edelleen arvioida vaikutusta julkaisun bias, olettamalla, että kaksi tutkimukset julkaisemattomat tulokset puuttuivat käyttäen random efektimalli (katso kuva 5). Ja tämä lähestymistapa tuottaisi oikaistu yhdistetty HR 0,49 (95% CI, ,37-,66). Kuitenkin heterogeenisyys oli edelleen havaittavissa tässä simuloidussa meta-analyysi (I

2 = 79,8% ja P 0,001) (katso kuva 2B).

Metformiini Altistuminen ja CRC Stage

kolme tutkimusta tutkimalla selviytymisen ero metformiinin altistumisen ja CRC syövän vaiheessa, Lee et al havaitsivat, että verrattuna ei-metformiinin käyttäjiä, vaiheen III CRC potilailla ilmeni huomattavasti korkeampi CRC-erityisiä eloonjäämisaste (HR 1,86; 95%: n luottamusväli 1,01-3,44; p = 0,048) ja kokonaiseloonjääminen (HR, 1,72; 95% CI 1,01-2,94; p = 0,046) metformiinin käyttäjiä. Garrett et ai raportoi, että Cox suhteellinen vaara malleja, huonompi eloonjäämiseen ilmaistiin vaiheessa III (HR, 1,60; 95% CI 1,02-2,40) ja vaihe IV (HR, 5,60; 95% CI 3,70-8,40) CRC metformiinia käyttävillä potilailla kuin että vaiheessa I ja II. Lisäksi Spillan ym havaittu, että sisällyttämällä vaiheen IV CRC potilaat voisivat vähentää yhdistyksen välillä metformiinin altistumisen ja CRC-erityisiä eloonjäämisen.

Metformiini Altistuminen intensiteetti ja CRC Survival

Yksi tutkimuksessa Spillan et al tutkivat yhdistyksen välillä metformiinin altistumisen ja CRC selviytymistä. Tässä kohortti kansallisen takautuvasti-kerättyjen tietojen riski CRC kuolleisuutta oli merkitsevästi pienempi potilailla, metformiinia ainoastaan ​​suurilla annostelun intensiteetti (HR 0,44, 95% CI +0,20-+0,95) verrattuna ei metformiinia. Kuitenkin pieni ero havaittiin yhdistysten välillä matalan ja korkean annostuksen intensiteetti metformiinin altistuksen ja CRC kuolleisuutta potilailla, jotka saivat ei-metformiini diabeteslääkkeiden huumeita.

Keskustelu

Koska kaksi yleisintä tauteja maailmanlaajuisesti, diabetes ja peräsuolen syöpä (CRC) on monia riskitekijöitä. Edellinen meta-analyysit ovat osoittaneet, että tyypin 2 diabetekseen liittyy lisääntynyt riski CRC [25], [26] ja metformiini on yleisesti määrätty diabeteslääke avohoitopotilailla. Olemme pyrkineet kokonaisvaltaisesti tutkia suhdetta metformiinin altistumisen ja CRC tuloksia potilailla, joilla on diabetes kokoamalla Eloonjääntitulokset kaikista tutkimuksista. Itse asiassa, meidän meta-analyysi mukaan lukien 23255 osallistujaa kuudesta kohortin tutkimukset paljastivat, että diabeetikoilla, joilla on CRC metformiinia saavutetaan arviolta OS hyöty 44% verrattuna ei-metformiinin käyttäjiä.

Mahdollinen antituumorivaikutus varten metformiinin on ei ole täysin selvitetty, vaikka useat havainnointitutkimukset ovat raportoineet tällainen suuntaus [12], [27] – [29]. Metformiini välittää nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) reitin aktivaation kautta AMPK mukuloita skleroosi monimutkainen 2 (TSC2), fosforylaatio TSC2 joka johtaa mTOR signaloinnin ja vähentäminen proteiinisynteesiä syöpäsoluja. Se edistää myös p53-riippuvaista autophagy ja solukierron pysähtymisen vähenemisen kautta sykliini D1-proteiinin taso [30]. Vaikka kokeelliset tiedot osoittavat, että metformiini johtaa mTOR esto, tällä hetkellä ei mTOR estäjät on hyväksytty hoitoon CRC potilaista.

meta-analyysi saattaa olla yleinen löydös eri väestöaineistojen vaikka potentiaalia sekoittavat tekijät ja riski julkaisun bias olemassa. Vaikka havainnointitutkimukset voida interpretated kuin syy, useat seikat voidaan ottaa huomioon suosittelemaa Hill et al todisteena tukemaan päätelmää [31]. Ensinnäkin, ajallisesti välillä metformiinin altistumisen ja CRC esiintyvyys, mikä tarkoittaa CRC tapahtuu sen jälkeen metformiinin altistuksen kaikissa tutkimuksissa. Toiseksi, tulokset paljastavat biologisen kaltevuus tai annos-vastesuhde yhdessä tutkimuksessa [21], joilla on korkeampi intensiteetti metformiinin käyttäjiä yksinomaan ottaa pienempi riski CRC aiheuttamaa kuolleisuutta. Kolmanneksi, mitä löydämme on myös biologisesti uskottava kuin syy siihen, että metformiini on todettu vähentää syövän solujen lisääntymistä, estää mTOR ja proteiinisynteesiä ja johtaa solusyklin pysähtymiseen. Neljänneksi, yhdenmukaiset tulokset esitetään metsässä tontin sekä yksittäisille tutkimus ja yhdistettiin arviot kuudesta sisältyi tutkimuksia. Viidenneksi merkittävä vahvuus yhdistyksen välillä metformiinin käyttäjien ja muiden käyttäjien paljastuu arvioidusta OS hyötyä yli 40%.

Useat mahdolliset rajoitukset meidän meta-analyysi on puututtava. Ensinnäkin, emme täysin tutkia heterogeenisyys yksittäisten tutkimusten. Huolimatta satunnainen vaikutusten malli on vastuussa osasta välisten tutkimus heterogeenisuus, vaihtelu joidenkin muiden sekoittavia tekijöitä tutkimuksen suunnittelu (esim väestö lähde, menetelmiä diabeteksen ja metformiinin altistuminen toteaminen, lopputulos toteamiseen, jne) on myös katsoneet heterogeenisuus . Vaikka oikaistu malleja käytettiin useimmissa tutkimuksissa meidän tarkistaa, kerrostunut analyysit eivät perusteella suoritetuista oikaistu muuttujista johtuen rajallinen määrä tutkimuksia. Toiseksi jotkut epäsymmetria suppiloon juoni ilmoitettu julkaisu puolueellisuudesta. Kuitenkin yhdistettiin saadut tulokset leikata ja täytä säätömenetelmän suppiloon juoni epäsymmetria vain hieman muuttunut, mikä voisi viitata luotettavuutta meidän meta-analyysin tuloksista. Silti emme voi vielä täysin sulkea pois mahdollisia mahdollisuutta joidenkin julkaisemattomat tulokset perustuvat tällä menetelmällä. Kolmanneksi tutkimukset eivät ilmoita vaikutusta ajankohta diabeteksen puhkeamista tai kestoon metformiinin altistumisen CRC selviytymisen. Siksi havaittiin hyötyvät kesto metformiinin käyttöä ei voida selkeästi määritelty. Neljänneksi, muut diabeteksen lääkkeet, kuten insuliini ja sulfonyyliureat vasta säädettiin yhdessä tutkimuksessa [19], joka saattaa käänteisesti vaikuttaa CRC säilymiseen. Lopuksi, vaikka kaksi konferenssi sisältökuvaus sisältää yksityiskohtaista selviytymisen tietoja haku, jotkut ominaisuudet lähtötilanteessa ei saatu edelleen kerrostunut analyysiä.

Yksi vahvuus meta-analyysi oli kattava haku strategian aikaa tapahtumaan Eloonjääntitulokset arvioida mahdollisuudet säilyä metformiinin käyttäjiä yli kuin käyttäjien CRC potilailla. Siten pystyimme kohtuudella arvioida arvo metformiinin tulevaa kliiniseen käyttöön. Olemme myös suorittaa herkkyysanalyysejä tutkia onko jokin tutkimus muuttanut tuloksia, mutta tulokset olivat yleisesti vahvaa.

Johtopäätökset

Yhteenvetona Meidän havainto viittaa siihen, että potilailla, joilla CRC ja diabetesta hoidettiin metformiinilla vaikuttaa olevan parempi eloonjäämisen tulokseen. Jatkotutkimukset tulisi keskittyä mahdollisille muotoilu parantaa tutkimuksen laatua sekä ottaen joitakin sekoittavia muuttujia huomioon, kuten päivämäärä diabeteksen puhkeamista, metformiini altistuksen voimakkuus ja kesto sekä muita kliinisiä tekijöitä. Tiukka seuranta järjestelmä on myös perusteltua tulevaisuudessa tutkimusasetelma.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Search strategia S1-S2. S1. Ovid MEDLINE (R) 1946 esitellä kanssa Daily Update S2. EMBASE Database.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0091818.s001

(DOCX)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0091818.s002

(DOC) B