Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yhteinen yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), rs3802842, joka sijaitsee at 11q23, identifioitiin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) olisi merkitsevästi liittyy paksusuolen syövän riskiä (CRC); kuitenkin, tulokset seuraavista replikointi tutkimukset eivät aina yhtäpitävät. Siten tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi tehtiin selvästi erottaa vaikutus tämän variantin CRC.

Menetelmä ja Havainnot

Selvitimme genotyypin rs3802842 641 etuyhteydettömille Chinese potilailla, joilla on CRC ja 1037 syöpää vapaa valvontaa. Lisäksi meta-analyysi, joka sisältää nykyiset ja aiemmin julkaistu tutkimuksia tehtiin. Meidän tapauskontrollitutkimuksessa merkittäviä assosiaatioita polymorfismin ja CRC riski havaittiin kaikissa geneettisten mallien, joissa lisäaineen OR ollessa 1,45 (95% CI = 1,26-1,67). Meta-analyysi 38534 tapauksissa ja 39446 kontrollien vahvistivat merkitseviä kaikissa geneettiset mallit, mutta selviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Kuitenkin etnisyys, tutkimus tyyppi ja onko aiheista vaikuttaa Lynch oireyhtymä voi synteettisesti osuus heterogeenisyys. Sitä paitsi, kumulatiivinen ja herkkyysanalyysien osoitti vahvaa vakautta tuloksia.

Johtopäätös

Tulokset meidän tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi saatu vakuuttavia todisteita siitä, että rs3802842 merkittävästi vaikuttaneet CRC riski .

Citation: Zou L, Zhong R, Lou J, Lu X, Wang Q, Yang Y, et ai. (2012) Replication Study in Chinese väestö- ja meta-analyysi tukee yhdistyksen 11q23 Locus kanssa peräsuolen syövän. PLoS ONE 7 (9): e45461. doi: 10,1371 /journal.pone.0045461

Editor: Xiao-Ping Miao, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 14 kesäkuu 2012; Hyväksytty: 22 elokuu 2012; Julkaistu: 18 syyskuu 2012

Copyright: © Zou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (31072238, 31172441, 81170650). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC), joka on yksi yleisimmistä pahanlaatuisia kasvaimia, oli arviolta 1230000 uutta tapausta ja 680000 kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuonna 2008 [1]. Yhdysvallat, CRC oli toiseksi yleisin diagnosoitu syöpä ja toiseksi yleisin syy syövän kuoleman esiintyvyys 51,6 ja kuolleisuus 19,7 prosenttia 100000 väestöstä vuonna 2008 [2]. Kiinassa epidemiologia tutkimukset osoittavat, että esiintyvyys CRC on kasvanut nopeasti, erityisesti kaupunkialueilla. Määrä vaikuttaa ihmisten lisääntynyt peräti 4,2% vuosittain 1973-1993 Shanghaissa, joka oli jopa korkeampi kuin maailmanlaajuisesti (2%) [3]. Lisäksi tiedot 56 syöpärekisterit Kiinassa osoitti, että esiintyvyys ja kuolleisuus CRC vastaavasti sijoittui kolmanneksi (31,4 /100,000) ja viides (14,8 /100,000) joukosta syövät, jotka vaikuttavat miesten ja naisten 2008 [4]. Niistä riskitekijöitä taudin, perinnöllinen alttius on rooli kehittämisessä CRC, joka vastaa noin 35% vaihtelu CRC riski [5]. Kuitenkin korkean penetrance ituradan mutaatioita osuus on vain 6%: CRC tapauksista [6], mikä viittaa siihen, että jäljellä oleva perintö on todennäköisesti seurausta monia yhteisiä muunnelmia, joilla on alhainen penetrance.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset ( GWAS), sovelletaan tehokkaasti tunnistaa yhteisiä geneettisiä variantteja monimutkaisia ​​sairauksia ilman tietoa geenien toiminnan, ovat toistaiseksi paljastanut useita uusia yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja CRC herkkyys [7] – [12]. Näistä SNP, rs3802842 (11q23.1), joka sijaitsee intronialue

C11orf93

, oli aluksi tunnistettu GWA joukko 3004 tapauksissa ja 3094 tarkastuksia ja 8 replikointi sarjaa 14453 tapauksia ja 13259 valvonta [7 ]. Pittman AM et ai. heti validoitu positiivinen löydös Sammiojärjestelmän tietoja 8 riippumaton tapaus-verrokki-sarja käsittää yhteensä 10638 tapausta ja 10457 valvontaa [13]. Sitä paitsi, rs3802842 on ensimmäinen locus raportoitu olevan populaation ero Japani ja valkoihoinen väestö [7]. Vaikka siellä on paljon tilastollista näyttöä tämän SNP CRC, tulokset replikointi kokeet eivät aina yhdenmukaisia ​​[14] – [16], mikä johtuu todennäköisesti ns ”voittajan kirous” ilmiö, että ensimmäisten tutkimusten yleensä yliarvioida vaikutus kokoja, replikointi tutkimukset todennäköisesti alitehoinen ja siten todennäköisemmin epäonnistuu, jos otoskoko laskelmat perustuvat yliarviointia vaikutus kokoja [17]. Lisäksi vaatimaton vaikutus tämän variantti voi olla myös yksi tärkeimmistä syistä, miksi lisääntymään. Kuitenkin, meta-analyysi on tehokas tekniikka selventää epäjohdonmukainen havainnot geneettiset assosiaatiotutkimuksiin kasvattamalla otoskokoa [18]. Erityisesti vaikka yksittäiset liittyvät variantit tunnistetaan GWAS antaa vain vaatimattomia riskejä CRC, väestön jakautuminen riski osuudet on katsottu olevan merkittävä, koska merkittävän vähäinen alleelifrekvenssit [19]. Niinpä teimme replikointi tutkimus tutkia yhdistyksen välillä rs3802842 ja CRC riski kiinalaisessa väestöstä käyttäen tapaus-verrokki suunnittelu, sen jälkeen, meta-analyysi yhdistämällä nykyiset ja aiemmin julkaistu tutkimuksia rs3802842 edelleen suoritettiin täsmällisemmän arvio tämän järjestön. Sitten väestö johtuu riski (PAR) laskettiin, jotta vaikutuksen arvioimiseksi rs3802842 CRC esiintymisestä väestössä.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

yhteensä 641 CRC tapauksista inpatients peräkkäin kirjoilla kautta Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia vuosien 2009 ja 2011, joka on ylhäältä integroitu sairaala imevää suurimmalle osalla syöpäpotilaita Wuhan ja lähellä aluetta. Kaikki tapaukset olivat äskettäin diagnosoitu ja histopatologisesti vahvisti ilman hoitoa ennen verinäytteiden keräämistä. Ja 1037 syöpä-free valvonta valittiin sattumanvaraisesti joukosta yksilöitä, jotka osallistuivat terveystarkastukseen ohjelmaa yhtä sairaalassa samana ajanjaksona kuin tapaukset otettiin. Terveyden tarkistaa ohjelmia myös osallistuu ensisijaisesti asuvat Wuhan ja lähellä aluetta. Valintakriteerit ohjaus ei ole yksilöllinen syövän ja taajuus sovitetaan CRC tapaukset sukupuolen ja iän (± 5 vuotta). Jos henkilö epäiltiin olevan CRC läpi terveyden tarkistaa ohjelmia ja sitten histopatologisesti vahvisti, hän /hän valittiin tapauksessa taas missään tapauksessa todettiin läpi terveystarkastuksen ohjelmia tässä tapauskontrollitutkimuksessa. Kaikki koehenkilöt eivät liittyneet etnisen Han-kiinalaisia. Tällä rekrytointi, epidemiologista tietoa kerättiin henkilökohtainen haastattelu tai tarkistaa potilastiedot, ja 5 ml perifeeristä laskimoverta otettiin kustakin osallistuja. Osallistujat jos niiden kirjallinen suostumus osallistua tähän tutkimukseen ja tämän tutkimuksen hyväksyi ethnics komitea Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia.

genotyypin

Perimän DNA uutettiin 5- ml verinäyte käyttäen RelaxGene veren System DP319-02 (Tiangen, Peking, Kiina) viittaamalla valmistajan ohjeiden. Rs3802842 oli genotyyppi käyttäen TaqMan SNP genotyypin määritys (Applied Biosystems, Fostercity, CA) on 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Fostercity, CA). Varmistaakseen laadunvalvonta, 5% monistaa näytteet valittiin sattumanvaraisesti uusittavuuden arvioimiseen, joiden konkordanssin oli 100%.

Tilastollinen analyysi

poikkeama genotyyppi taajuuksien valvontaa näistä odoteta Hardy-Weinberg tasapaino laskettiin hyvyys fit

χ

2

testi. Erot Taustamuuttujat ja jakelu genotyyppien tapausten ja kontrollien välillä tutkittiin

χ

2

testi tai

t

testi tarvittaessa. Yhdistyksen välinen rs3802842 ja CRC riski arvioitiin kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI), joka oli laskettu ehdoton monimuuttuja logistinen regressio oikaistu sukupuolen ja iän mukaan. Syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI, sillä mittarit vaikutuksen suuruuden laskettiin uudelleen alleeli C versus A, genotyypit AC vs. AA ja CC vs. AA. Jotta vältettäisiin oletukseen geneettisten mallien, hallitseva, resessiivinen ja lisäaine malleja analysoitiin myös. Säädä monimuuttujille, Bonferronin menetelmää sovellettiin. Lisäksi ositettu analyysit kasvaimen kohdalle ja kasvainten eriyttäminen tehtiin arvioida tarkemmin roolia rs3802842 CRC. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin SPSS 18.0 ja kaikki

P

arvot kaksisuuntaisia, joilla on merkittävä tasolla 0.05.

Meta-analyysi rs3802842 yhdessä CRC Risk

jotta kurinalaisuuden tämän nykyisen meta-analyysi, suunnittelimme ja raportoitu sen mukaan Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) lausunto (https://www.prisma-statement.org) ja tarkastuslista on esitetty muistilista S1.

Haimme PubMed, EMBASE, ja ISI Web of Science tietokannoissa julkaistut tutkimukset millä tahansa kielellä asti huhtikuu 2012 avulla hakutermien

rs3802842

,

C11orf53

tai

11q23.1

yhdistettynä

peräsuolen syövän

,

peräsuolen neoplasia

,

suolen kasvainten

,

paksusuolen syöpä

tai

peräsuolen syöpä

. Jotta laajentaa kattavuutta meidän hakuja, me suoritetaan edelleen hakujen Chinese Biomedical (CBM) tietokantaan [20] perustuu edellä etsimistä strategiaa. Viittaukset haetaan artikkeleita ja arvosteluja tarkistettiin myös lisätutkimuksia. Etsiminen suoritettiin kahtena kaksi riippumatonta arviointia (L. Zou ja R. Zhong). Seuraavia kriteereitä sovellettiin kirjallisuuden valinta: (1) tapauskontrollitutkimuksessa arvioidaan yhdistyksen välillä rs3802842 ja CRC riski; (2) esittäminen raakaa /säätää tai 95%: n luottamusväli tai riittävät tiedot laskemiseen raakaa /säädettävä TAI 95% CI; (3) tutkimukset ihmisillä. Kun oli useita julkaistu raportteja saman tutkimuksen väestöstä, yksi täydellinen toteutus tai suurempi otoskoko oli lopulta valittiin. Jos useampi kuin yksi etninen väestö sisällytettiin yhteen raportissa, kunkin populaation tarkasteltiin erikseen. Kaikki tiedot poimittiin itsenäisesti kaksi arvioijat (L. Zou ja R. Zhong) ja erimielisyyttä oli ratkaisi kolmannen tekijän (Q. Wang). Jokaisessa tutkimuksessa me tiivistää ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maantieteellinen sijainti, etnistä tutkimusväestöstä, tutkimus tyyppi, genotyypitysmenetelmää, numerot tapausten ja valvonnan, mies /nainen korko, keski-ikä, suvussa syöpää, lähde kontrolliryhmän ja taajuudet genotyyppien tapauksissa ja valvontaa. Alleeli C versus A, genotyypit AC vs. AA ja CC vs. AA olivat kaikki lasketaan ja hallitseva, resessiivinen ja lisäaine malleja myös olettaa rs3802842 vastaavasti. Bonferronin korjausta sovellettiin myös torjua ongelmaa monivertailuja. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin

χ

2-

perustuu Cochranin

Q

tilastoa (heterogeenisuus pidettiin merkitsevä

P

0,10).

I

2

tilastoa käytettiin sitten arvioida heterogeenisuus määrällisesti (

I

2

30%, ei Tutkimusten välisten heterogeenisuus tai marginaalinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus;

I

2 =

30% -75%, lievä heterogeenisyys;

I

2

75%, huomattava heterogeenisuus) [21]. Kiinteä-vaikutukset mukaan käyttämällä Mantel-Haenszelin menetelmää, annettiin laskea yhdistettyä TAI kun mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu [22]; muuten, satunnainen vaikutusten mallia käyttäen Dersimonian ja Laird menetelmää, sovellettiin [23]. Kaiken meta-analyysi rs3802842 alun perin tehty. Sitten teimme kerrostuneisuus analysoi jos data sallittu (määrä tutkimuksia on saatu kunkin alaryhmän on vähintään 3), mukaan etnisyys (Euroopan, Aasian ja Afrikkalainen), tutkimus tyyppi (GWAS ja replikointi tutkimukset), kasvain sivusto (paksusuolen ja peräsuolen syövät) ja onko aineet vaikuttavat Lynch oireyhtymä. Lisäksi herkkyys analyysi suoritettiin, jossa yhdistetyssä syrjäisimpien laskettiin seikkojen poistamisen jälkeen kukin tutkimus puolestaan ​​[24]. Kumulatiivinen meta-analyysi sovellettiin myös läpi lajitelma tutkimusten julkaisemiseen [25]. Arvio mahdollisten julkaisun bias toteutettiin Egger testillä [26]. Jos oli merkittävä assosiaatio polymorfismin ja CRC riski havaitaan yleisessä meta-analyysi geneettistä mallia, bioinformatiikan analyysejä edelleen suorittaa ennustaa toiminta rs3802842 käyttämällä kolmea integroitua bioinformatiikan työkaluja ”SNP Info” (http: //manticore.niehs.nih.gov/snpfunc.htm), ”FastSNP” (https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) ja ”F-SNP” (http: //compbio. cs.queensu.ca/F-SNP/). Tutkia osuus tämän polymorfismin esiintyminen CRC väestössä, PAR laskettiin käyttäen seuraavaa kaavaa: Pr (RR-1) /[1 + Pr (RR-1)], jossa

Pr

osuus verrokeilla alttiina alleelin kiinnostavaan, voidaan laskea pieniä alleelin taajuus (MAF) raportoitu dbSNP tietokantaan ja suhteellinen riski (RR) on arvioitu käyttäen yhdistettyä TAI tuottama meta-analyysi [27] . Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin Stata 11,0 ohjelmistojen ja

P

arvot alle 0,05 katsotaan tilastollisesti merkitsevä kaikissa testeissä lukuun ottamatta

Q

testi heterogeenisuus.

Tulokset

tulokset tapauskontrollitutkimuksessa

Väestön ominaispiirteet.

ominaisuudet tapausten ja kontrollien on lueteltu taulukossa 1. merkittäviä eroja ei havaittu tapausten ja kontrollien välillä sukupuolen ja iän . Urokset olivat 59,9% joukossa tapauksia verrattuna 59,1% kontrollien joukossa (

P

= 0,748). Keskimääräinen ikä (± keskihajonta) oli 56,31 (± 12,59) vuotta tapauksista ja 57,24 (± 10,86) vuotta kontrollille (

P

= 0,119). Tapauksista 250 oli paksusuolen syöpä ja 391 peräsuolisyöpä. Kasvaimen erilaistumiseen, 80, 445 ja 116 tapausta luokiteltiin huonosti, kohtalaisen ja hyvin eriytetty vastaavasti.

Association analyysi.

genotyyppi tiedot rs3802842 tapauksiin ja ohjaimet näkyvät taulukossa 2. genotyyppijakauman kontrolleissa noudatettu Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,323). Genotyyppi taajuudet Tämän polymorfismi tapauksessa ryhmässä erosivat kontrolliryhmässä (

P

= 0,000). Monimuuttujakalibrointiin logistinen regressiomalli ikä- ja sukupuoli, yksilöitä, jotka kantoivat C-alleelin, AC tai CC-genotyyppi oli merkittävästi kohonneet riskit CRC verrattuna suorittaa A-alleelin tai AA-genotyyppi (C vs.: OR = 1,44, 95% CI = 1,25-1,66; AC vs. AA: OR = 1,76, 95% CI = 1,40-2,21; CC vs. AA: OR = 1,99, 95% CI = 1,48-2,67). Samoin merkittäviä assosiaatioita tämän polymorfismin ja CRC riski havaittiin hallitseva, resessiivinen ja lisäaine mallit (hallitseva malli: OR = 1,82, 95% CI = 1,46-2,26; väistyvä malli: OR = 1,41, 95% CI = 1,09-1,82; lisäaine malli: OR = 1,45, 95% CI = 1,26-1,67). Yhdistyksen välinen rs3802842 ja riski CRC kaikkien vertailujen ja geneettiset mallit säilyi merkitsevänä korjauksen jälkeen useita testejä.

sitten kerrostunut tietojen mukaan patologisia tekijöitä (taulukko 2). Polymorfiaetsintä liittyi suurentunut riski paksusuolen syövän kaikki geneettiset mallit paitsi resessiivinen mallia. Merkittävät assosiaatioita polymorfismin ja peräsuolen syöpä kaikille geneettisiä malleja havaittiin myös. Sen sijaan oikaisua useita testaus johti null-merkitsevä yhteys väistyvä malli paksusuolen tai peräsuolen syöpä. Mitä kasvain eriyttäminen, variantti kaikissa geneettinen malleja esitellään merkittävästi kohonnut riski CRC huonosti tai valvottu eriytetty. Sillä hyvin eriytetty syöpä, lukuun ottamatta väistyvä malli, merkittäviä assosiaatioita polymorfismin ja CRC riski havaittiin. Korjauksen jälkeen useita testejä, yhdistys havaittiin olevan nolla merkittävä väistyvä mallin huonosti, valvottu tai hyvin eriytetty syöpää.

Tulokset Meta-analyysin

Study ominaisuudet.

Kuva S1 esittää kirjallisuudesta ja tutkimus valintamenettelyt. Sen jälkeen kattava haku, 31 mahdollisesti asiaan liittyvistä julkaisuista tunnistettiin ja seulottiin haku, joista 15 julkaisuja täytti kriteerit. Kuitenkin julkaisuissa vastaavasti raportoinut Hutter CM et al. [28], Mates IN et al. [29], Niittymäki I et al. [30], ja Lubbe SJ et al. [31] suljettiin, koska tapaukset pitkälti päällekkäinen näytteiden aiemmista tutkimuksista. Siksi 11 julkaisut plus nykyinen tutkimus käsittää 32 tapausverrokkitutkimukset of 38534 tapauksissa ja 39446 valvonta osaltaan tietoja tähän meta-analyysi [7], [13] – [16], [32] – [37]. Näistä julkaisuista vastaavasti raportoitu Kupfer SS et ai. [15] ja hän J et al. [16] juuri annettua oikaistun lisäaine syrjäisimpien näin olivat ainoastaan ​​mukana yhdistettiin analyysin lisäaineen malli. Sitä paitsi oli vain alleelinen OR saatu julkaisussa Middeldorp A. et al. [32], joten tutkimuksessa vain osallistui yhdistettiin analyysin alleeliset malli. Lisäksi 3 tutkimukset myös joitakin Lynch oireyhtymä potilaista [32], [33], [35]. Taulukossa 3 esitetään ominaisuudet mukana tutkimuksissa.

Kaiken meta-analyysi rs3802842 in liittyvän CRC.

Kuten taulukosta 4, merkittävää näyttöä heterogeenisyyden todettiin kaikissa geneettinen mallit (kaikki

P

heterogeenisyyden 0,10), siksi syrjäisimpien alueiden kaikkia geneettisiä malleja yhdistettiin alla random-vaikutus malli. Verrattuna A-alleelin, C-alleelin koitui yhdistetty OR 1,15 (95% CI = 1,11-1,19), että alleeliset mallissa. Genotyyppisen syrjäisimmät alueet AC vs. AA ja CC vs. AA oli 1,18 (95% CI = 1,12-1,24) ja 1,31 (95% CI = 1,20-1,42), tässä järjestyksessä. Samoin merkittäviä assosiaatioita tämän polymorfismin ja CRC riski havaittiin hallitseva, resessiivinen ja lisäaine mallit (hallitseva malli: OR = 1,20, 95% CI = 1,15-1,26; väistyvä malli: OR = 1,20, 95% CI = 1,12-1,29; lisäaine malli: OR = 1,15, 95% CI = 1,11-1,19). Lisäaineen tai sitä vastaavan 95%: n luottamusväli ei muutu, kun sekä raakaöljyn ja säätää syrjäisimmät alueet yhdistettiin (OR = 1,15, 95% CI = 1,11-1,19). Positiivinen tulos jäi merkittävästi sen jälkeen säätää useita testejä.

ositettu analyysi.

kerrostunut analyysi ensinnäkin suoritettiin etnisyyden (taulukko 4). Koska alle 3 tutkimuksia koskien Afrikkalainen, erityisiä tietoja rs3802842 vasta ositettu kahteen alaryhmään: Euroopan ja Aasian. Sen jälkeen ositella etnisyys merkittäviä Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli vähentää tehokkaasti Euroopan, kun taas heterogeenisyys Aasian oli vielä havaittu. Eurooppalaisessa väestö, polymorfismi esitteli huomattavasti riskiä CRC kaikissa geneettisten mallien. Aasian väestö, kaikki geneettiset mallit paitsi väistyvä malli näytteillä merkittäviä assosiaatioita CRC riski. Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löytynyt genotyypin AC vs. AA, CC vs. AA, hallitseva malli ja väistyvä malliin Bonferronin korjausta suoritettiin. Aineisto vielä ositettu tutkimuksessa tyypin osaksi GWAS ja replikointi tutkimuksissa (taulukko 4). Heterogeenisyys kaikkien geneettinen malleissa ei havaittu alaryhmässä GWAS, oli kuitenkin merkittävä heterogeenisyys alaryhmässä lisääntymään tutkimuksia. Tilastollisesti merkittäviä havaintoja kaikista geneettisen nähtiin joko GWAS tai replikointi tutkimuksissa. Aineisto lisäksi kerrostuu alaryhmä aiheiden vaikuttaa tai ei vaikuta Lynch oireyhtymä (taulukko 4). Kaikki yhdistettiin syrjäisimmät alueet paitsi alleelinen OR ei voitu arvioidaan aiheiden vaikuttaa Lynch oireyhtymä johtuen rajallinen määrä tutkimuksia. Merkitsevä yhteys variantin ja CRC riski havaittiin ilman heterogeenisuus alleeliset mallissa. Mitä aiheita ei vaikuta Lynch oireyhtymä, on todisteita heterogeenisyys kaikki geneettiset mallit ja merkitseviä CRC riskin kanssa polymorfismi havaittiin. Ositetulla analyysi kasvainpaikkaa ei voitu suorittaa, koska ei ole.

Herkkyystarkastelu.

Koska merkittäviä välillä-heterogeenisyys yleisestä meta-analyysit havaittiin kaikissa geneettisten mallien, me Toteutettujen herkkyysanalyysien yrittäessään vaikutusten arvioimiseksi kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistetystä tai alle random-vaikutus malli. Kuten taulukosta S1, S2, S3, S4, S5, S6, kaikki tulokset olivat ole merkittävästi muuttuneet eikä piirtää erilaisia ​​päätellä, mikä viittaa siihen, että tulokset olivat kestäviä.

Kumulatiivinen meta-analyysi.

kumulatiivinen meta-analyysit tehtiin myös kaikki geneettiset malleissa kautta valikoima tutkimuksia tehdään aikajärjestyksessä. Kuten kuvassa S2, tontit teki selväksi, että vaikka tutkimukset vähensi 95%: n luottamusväli varten tiivistelmä arvioihin, ne eivät muuta taipumusta merkitseviä.

Julkaisu bias.

tulokset Egger testi osoitti, että mitään todisteita julkaisun bias havaittiin kaikissa geneettinen mallit (kaikki

P

0,05).

Euroopan bioinformatiikan analyysi ja PAR on rs3802842.

Kaikki kolme bioinformatiikan työkaluja conformably ennustaa, että SNP on voinut muuttaa transkriptiotekijän sitoutumiskohtien

C11orf93

. Jotta voitaisiin arvioida prosentuaalinen esiintyvyys sairauden väestössä, joka johtuu altistumisesta, PAR laskettiin. MAF on rs3802842 (C-alleelin) oli 31,3% ja pooliin OR yleistä meta-analyysi lisäaine malli oli 1,15, joten PAR C-alleelin arvioitiin olevan 4,5%.

Keskustelu

Tämä tutkimus osoitti yhdistyksen välillä rs3802842 ja lisääntynyt riski CRC kiinalaisessa väestöstä. Sitten seuraavat meta-analyysi perustuu 32 tapausverrokkitutkimukset of 38534 tapauksissa ja 39446 valvonta ehdotti myös, että SNP oli merkitsevästi yhteydessä CRC riski, jossa lisäaine tai ollessa 1,15. Näin ollen PAR jossa otetaan huomioon sekä riskin suuruus ja riskien alleelifrekvensseiltään väestössä oli 4,5%. Kumulatiivinen analyysi tehdään aikajärjestyksessä edelleen vahvisti positiivisia löydöksiä, joilla että vaikutus tämän variantin asteittain merkittävä enemmän tarkkoja lukuja. Lisäksi, Herkkyysanalyysit osoittivat vakautta tuloksen. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi pyrkii selvittämään yhdistyksen välillä rs3802842 ja riski CRC ja tulosten voimakkaasti korostavat tämän polymorfismin CRC herkkyys.

rs3802842 sijaitsee 11q23 ja on neljä ORF (

LOC120376

,

FLJ45803

,

C11orf53

ja

POU2AF1

) ja SNP (rs12296076) tunnustettu polymorfisen sitoutumiskohdan kohde- for miRNA korkean kytkentäepätasapainossa ympärillä rs3802842 alueella 100 kb [7]. Lisäksi rs3802842 on lähellä geenejä, jotka koodaavat POU transkriptiotekijöiden [7]. Siten voidaan nähdä, että alueen, jossa rs3802842 sijaitsee epäilemättä lisää vaikeaa ja monimutkaista erottaa rooli tämän polymorfismin CRC. Tiedetään vain vähän funktio rs3802842, mutta meidän bioinformatiikan analyysit osoittivat, että se oli todennäköisesti muuttavat transkriptiotekijän sitoutumiskohtien

C11orf93

ja edelleen vaikuttanut geenin ilmentymistä, kun taas toiminta

C11orf93

myös edelleen heikko. Sitä paitsi, vaikka merkittävää roolia alueella 11q23 patogeneesissä CRC on vahvistettu [38], Pittman AM et al. päätelty, että mahdollinen genominen sekvenssi muutoksen aiheuttama rs3802842 saattaa vaikuttaa geenien kartoituksen ulkopuolella 11q23.1 kautta

cis

– tai

trans

– sääntelyä [13]. Vaihtoehtoisesti useimmat variantit tunnistetaan GWAS voi olla

sinänsä

syy vaan tarkoita todennäköisyys ollessa kytkennän kanssa ”todellinen” syy variantteja [19], joten on mahdollista, että polymorfismi on kytkentäepätasapainossa jossa ”todellinen” syy loci jotka ovat tähän asti tuntemattomia. Kuitenkin, saavutukset hienoksi kartoitetaan syy variantit vastuussa GWAS signaaleja, jotka ovat pitkälti nojautui yleinen sairaus yhteinen variantti teoria ovat rajalliset, yksi syy tähän voi olla, että useat harvinaisen vaihtoehdot, jos ne eivät tunnistaa GWAS johtuu suurelta jäljellä periytyvyys sairauksien, mikä tärkeä rooli harvinaisia ​​variantit riski taudin esiintymisestä [39]. Lisäksi ymmärtäminen biologisen toiminnan riski lokusten, jossa keskitytään ei-koodaavan variantteja, on suurin haaste jälkeisessä GWAS aikakausi [40].

Kun ensimmäinen GWAS suhteen rs3802842, useita replikointi tutkimusta suoritettiin peräkkäin ristiriitaisia ​​tuloksia. Meidän tapauskontrollitutkimuksessa löytyi merkittävä assosiaatio polymorfismin ja CRC riskejä kaikki geneettiset malleissa, mikä oli sopusoinnussa GWAS ja jotkut replikointi tutkimuksissa [7], [13], [34]. Kerrostunut analyysit kasvain sivuston tai erilaistumiseen osoittivat samankaltaisia ​​tuloksia, mutta ei tilastollisesti merkitsevä resessiivinen malli, joka voi johtua näytteen koon tai perintönä kuvio. Huolimatta positiiviset löydökset tukevat meidän meta-analyysi, ilmeinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus ei voida jättää huomiotta; täten kerrostunut analyysit tehtiin kaivaa esiin lähde heterogeenisyys. Kun stratifioitu etnisyys, heterogeenisyys pieneni huomattavasti Euroopan muttei Aasian, mikä merkitsee, että siellä saattaa olla vaihteleva tavat toiminnan ja erilaisten alleelifrekvenssien rs3802842 kahden populaatioiden. Lisäksi todettiin, että Tenesa A. et al. havaittu merkittävästi erilaisia ​​alleelista vaikutukset rs3802842 välillä Japani ja eurooppalaiset ja edelleen havaitsivat, että asukasluku oli paikkakohtaisia, että on, Japani väestö osoitti variantti vain liittyy lisääntynyt riski peräsuolen syöpä, mutta ei liity riskiä paksusuolen syöpä, joka havaittiin Euroopan väestöstä [7]. Kuitenkin myös paksusuolen tai peräsuolen syövän riskiä liittyi polymorfismin meidän tapauskontrollitutkimuksessa, mikä viittaa siihen, että huolimatta sama etnisyyden kiinalaiset ja japanilaiset kuuluvat molemmat, kaksi populaatiot voivat olla erilaisia ​​syitä CRC jossain määrin. Mitä tutkimus tyyppi, heterogeenisyys katosi GWS tutkimuksissa, mutta silti jäi lisääntymään tutkimuksissa, joka johtui monipuolinen genotyypitysmenetelmiä. Sen jälkeen ositella se, onko aiheet vaikuttavat Lynch oireyhtymä, heterogeenisuus oli melkein poistettiin alaryhmässä aiheiden vaikuttaa Lynch oireyhtymä, mutta ei muuttunut toisessa alaryhmässä, luonnollisesti heijastaa eri ominaisuudet tutkittavilla. Yhdessä etnisyys, tutkimus tyyppi ja onko aiheista vaikuttaa Lynch oireyhtymä oli todennäköisesti lähteitä heterogeenisyys tässä meta-analyysissä.

Huolimatta selkeä vahvistaa tämän tutkimuksen, joka suoritti tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi samalla perustelemaan yhdistyksen välillä rs3802842 ja CRC riski, joitakin rajoituksia olisi tunnustettava. Ensinnäkin, otoskoko meidän tapauskontrollitutkimuksessa oli suhteellisen pieni. Toiseksi, me vain suorittaa bioinformatiikan analyysit sijaan toiminnallinen kokeiluja, niin onko tämä vaihtoehto on syy edelleen epäselvä. Kolmanneksi, CRC on monimutkainen sairaus liittyvä ympäristö- ja geneettiset tekijät. Kuitenkin tässä tutkimuksessa vain geneettinen tekijä on otettu huomioon joka rajoittuu tutkia geenien ympäristön vuorovaikutus.

Johtopäätöksenä meidän tapauskontrollitutkimuksessa ja seuraavia meta-analyysi saatu vakuuttavia todisteita geneettisestä osallistuminen of rs3802842 polymorfismin CRC alttius. Kuitenkin tarvitaan suorittamaan hienoksi kartoitus 11q23 alueen ja toiminnallisia kokeita tunnistaa syy loci.

tukeminen Information

Kuva S1.

Vuokaavio tutkimuksen valintamenettelyn.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s001

(TIF) B Kuva S2.

Forest kuvaajat kumulatiivinen meta-analyysi rs3802842 yhdessä peräsuolen syövän julkaistu vuoden aikana erilaisia ​​geneettisiä malleja. (A) C versus A; (B) AC vs. AA; (C) CC versus AA; (D) hallitseva mallia; (E) resessiivinen mallia; (F) lisäaineen malli.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s002

(TIF) B Taulukko S1.

herkkyysanalyysi alleeliset mallin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s003

(DOCX) B Taulukko S2.

herkkyysanalyysi genotyypin mallin AC vs. AA.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s004

(DOCX) B Taulukko S3.

herkkyysanalyysi genotyypin mallin CC vs. AA.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s005

(DOCX) B Taulukko S4.

herkkyysanalyysi hallitseva malli.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s006

(DOCX) B Taulukko S5.

herkkyysanalyysi väistyvä malli.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s007

(DOCX) B Taulukko S6.

herkkyysanalyysi lisäaineen mallin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s008

(DOCX)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 muistilista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0045461.s009

(DOC) B