Krooninen sairaus

tiivistelmä

Syöpä on johtava kuolinsyy maailmassa. Syöpäsolut lisääntyvät hallitsemattomasti, ja monissa tapauksissa levitä muihin kehon osiin. Proteiini historiallisesti mukana syöpä on proteiinikinaasin CK2. CK2 on seriini-treoniini-kinaasi, joka on ollut mukana solujen kasvua, solujen lisääntymisen ja apoptoosin. CK2 toimii onkogeenin kun yli-ilmennetään hiiren kudoksissa, ja voi toimia synergisesti tunnettujen onkogeenien kuten ras, aiheuttaa solun muuntaminen viljeltyjen solujen. CK2, tyypillisesti CK2α proteiinia, on havaittu kohonnut useissa ihmisen kasvaimissa. Meillä on kuitenkin vain vähän tietoa CK2α ”ja CK2β proteiineja, ja niukasti tietoa CK2 geenin transkriptio ilme. Täällä me tutkia ilmentymistä CK2 transkriptien primaarikasvaimen kudoksissa käyttäen tietokantaa Oncomine kuuden syöpien korkein kuolleisuus USA Lisäksi olemme tutkineet korrelaatio CK2 ilmaisun ja eloonjäämiseen käyttäen Kaplan-Meier Plotter tietokannan rintojen , munasarja-, ja keuhkosyövässä. Olemme saaneet laajaa säätelyyn ylöspäin ilmentymistä CK2 geenien primaarikasvaimen kudoksissa. Kuitenkin löysimme ali CK2α ”transkriptien joissakin kasvaimissa, lisääntynyt CK2β selostukset joissakin invasiivisia kasvaimissa, ja sääntelyn purkaminen CK2 selostukset joissakin kasvain lähtöaineiden. Myös korrelaatio CK2 ekspressiotasot ja potilaan selviytymistä. Nämä tiedot antaa lisätodisteita CK2 biomarkkerina syövän tutkimuksiin ja tavoitteeksi syövän hoidossa.

Citation: Ortega CE, Seidner Y, Dominguez I (2014) Mining CK2 in Cancer. PLoS ONE 9 (12): e115609. doi: 10,1371 /journal.pone.0115609

Editor: Raffaele A. Calogero, University of Torino, Italia

vastaanotettu: 21 elokuu 2014; Hyväksytty: 29 marraskuu 2014; Julkaistu: 26 joulukuu 2014

Copyright: © 2014 Ortega et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: Seuraavat resurssit, joita käytettiin tässä käsikirjoitus: ostetaan tietokoneiden, ylläpito tietokoneita ja ohjelmistoja, ja PI palkka. Nämä resurssi hankittiin rahoitusta National Institutes of General Medical Sciences; 1R01GM098367 (https://www.nigms.nih.gov/Pages/default.aspx). Siksi epäsuorasti, tämä R01 avustus tukenut tätä työtä. Ei ole muita rahoituslähteitä. Teos kaksi opiskelijaa, jolla ei ollut rahoitusta, ja vapaaehtoisesti käyttävät aikaa ja vaivaa tämän projektin. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä esiintyvyys

Syöpä on edelleen suurin syy sairastuvuutta ja kuolleisuutta maailmanlaajuisesti, ja sen ennustetaan olevan suurempi merkitys lähivuosikymmeninä. Mukaan Maailman terveysjärjestön, jos globaali syöpien säilyvät ennallaan, vuonna 2030, uutta syöpätapausta nousee 21,4 miljoonaa-nousu 12,7 miljoonaa uutta syöpätapausta vuonna 2008 [1]. Mukaan Yhdysvaltain Cancer Statistics, kymmenen syöpien esiintyvyys (ikävakioitu kohdunkaulan syöpä esiintymistiheys 10 Ensisijainen sivustot, joihin sovelletaan korkeinta) 2005-2011 ovat syöpiä eturauhasen, rinta-, keuhko- ja keuhkoputki, peräsuolen , corpus ja kohtu, virtsarakko, melanoomat ihon, non-Hodgkin lymfoomat, syövät munuaisten ja munuaisaltaan, kilpirauhasen [2]. Niistä syövät korkein kuolleisuus USA: ssa sijaitsevaan 2005-2010 kuuluvat keuhko- ja keuhkoputki, eturauhas-, rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, munasarjojen ja haiman syöpiä [2]. Nämä syövät olivat painopiste analyysi.

Yleiset ominaisuudet ja piirteet CK2

proteiinikinaasi CK2 on erittäin konservoitunut seriini /treoniini-kinaasi liittyy sairauksiin, kuten syöpään [3], sydämen liikakasvu [4], multippeliskleroosi [5], ja tulehdus [6]. Lisäksi sen on osoitettu olevan kriittinen alkion kehitykseen [7], ja vuorokausirytmiä [8].

CK2 säätelee olennaisen solun prosesseja, jotka ovat ominaisia ​​syövän kehitykselle. Useita erinomaisia ​​julkaisuja tarkastella roolia CK2 syövän. Tämä sisältää, säätelyyn solujen kasvua [9], solujen lisääntymistä [10], [11], solujen eloonjäämistä [12], [13], solumorfologiaan [14], solujen transformaatio [3], signalointireitin aktivaatio [15] , ja angiogeneesi [16], [17].

CK2 koodataan nisäkkäillä kaksi erillistä geenien (CK2α ja CK2α ’); CK2α on laajempi kudosekspressiotutkimuksen ja korkeamman tason ilmentymistä verrattuna CK2α ”[18]. CK2 proteiinit voivat toimia monomeeriset kinaasien tai sisällä tetrameerinen monimutkainen kahdesta CK2 kinaasin yksikköä ja kaksi yksikköä säätelyproteiinille CK2β. Tässä tetrameerisessä muodossa, CK2β annetaan erilainen substraattispesifisyys ja CK2α [19].

CK2α on onkogeenin hiiren siirtogeenisten mallien, kuten CK2α yliekspressio rintarauhasessa ja lymfaattisen laatikolla sotkuiset kasvaimen muodostumisen [20], [21 ]. Mukaisesti, CK2 yliekspressoituu jakautuviin soluihin [22]. Lisäksi on olemassa yhteys CK2 ilmaisun ja ympäristömyrkkyjä. Eläinmalleissa, CK2 yliekspressoituu vastauksena aromaattisia hiilivetyjä [23], ja on yliaktiivista kemikaalien aiheuttamien maksan syövän synnyn [24].

Rajallinen määrä tutkimuksia testaus CK2 proteiinia ja aktiivisuutta ihmisen kasvaimissa todettiin, että CK2 aktiivisuus ja proteiinin ilmentymistä ylössäädellään ihmisen syövissä [25], [26] (katsaus [22]). Vaikka meillä on joitakin tietoa ilmentymistä CK2α proteiinin, meillä on vähän tietoa ilmaus CK2α ”tai CK2β. Verrattuna proteiinin ekspressiotasoja, vain muutamia tutkimuksia testata ekspressiotasot CK2 geenitranskriptit [25]. Itse asiassa, arvellaan, että CK2-proteiinin ja ei CK2 geenitranskriptikuvion ovat koholla syövän [22], [27]. Lisäksi, vasta äskettäin on osoitettu, että on olemassa sääntelemättömään ilmentymiseen, että CK2α pseudogeenin [28], ei-proteiinia koodaava CK2α sekvenssin [29]. CK2 voi toimia ennustetyövälineenä merkki [12], ja voi vahvistaa usean lääkkeille vastustuskykyisten fenotyyppi aikuisilla syövän kudoksissa [30], mikä osoittaa, että on tärkeää tutkia ilmentymisen tasot CK2 geenien.

Siksi puretut tiedot transkriptio lausekkeen CK2α, CK2α pseudogeenistä (CK2αP), CK2α ”ja CK2β tietokannasta Oncomine keuhkojen ja keuhkoputken eturauhas-, rinta-, paksusuolen ja peräsuolen, munasarjojen ja haiman syövät, keskittyen kliinisistä näytteistä syövän

vs

. normaali potilaan aineistoja, ja erotettu alatyypin kun mahdollista (Fig. 1). Testasimme myös vaikutuksella vapauttamisen CK2 ilmaisun potilaiden eloonjäämiseen käyttäen Kaplan-Meier piirturit. Tässä esittelemme yhteenvedon tuloksista saimme. Taulukot liittyvä data sisältää tilastollisen merkittävyyden, kertaluokkamuutos, potilaan numero ja aineisto, josta tiedot on saatu.

Tämä graafinen vertaa määrä aineistoja oli merkittävää mRNA yli-ilmentymisen (vasen palsta, punainen) ja ali (oikea sarake, sininen) tietystä geenin syöpä ja normaalissa kudoksessa. Aineistot saatiin seuraavat parametrit: p-kynnysarvon 0,01.

Methods

Oncomine analyysi

Ilmaisu taso CK2 geenien valittujen syöpien analysoitiin Oncomine [31]. Tästä vertasimme kliinisistä näytteistä syövän

vs

. normaali potilaan aineistoja. Jotta vähentää väärien löytö korko, valitsimme p 0,01 kynnys. Tulokset analysoitiin niiden p-arvot, kertainen muutos ja syöpä alatyyppi. Monissa tapauksissa löysimme useita merkittäviä korrelaatioita eri kasvaintyypeissä, mutta osoitimme ainoa niistä kolme.

Kaplan-Meier piirturi analyysi

ennustetekijöitä arvo CK2 geenien munasarja-, rinta- ja keuhkosyövän analysoitiin käyttämällä Kaplan-Meier-piirturi (https://kmplot.com/analysis/), joka on tietokanta, joka yhdistää geenien ilmentyminen tietojen ja kliinisten tietojen [32]. Tähän mennessä Kaplan-Meier Plotter sisältää tietoja 22277 geenejä ja niiden vaikutus eloonjäämiseen 2977 rinta-, 1464 munasarja- ja 1715 keuhkosyöpäpotilaita. Olemme keskittäneet analyysi eloonjäämiseen potilastietoja. Potilaan näytteet on jaettu kahteen ryhmään. Kaksi potilasryhmät (korkeampi ja alempi ekspressiotasoja) verrattiin käyttäen Kaplan-Meier selviytymisen juoni. Riskisuhde 95%: n luottamusväli ja log rank p-arvo laskettiin. Analysoimme paras koettimia (JetSet antureista) että tunnustettu CK2α, CK2αP, CK2α ”, ja CK2β. Jotta vähentää väärien löytö korko, valitsimme p 0,01 kynnys.

Tulokset ja niiden tarkastelu: CK2 Transcript Expression Cancer tyypin

Keuhkosyöpä

Keuhkosyöpä on korkein kuolleisuus kaikista syövistä sekä miehiä että naisia. NCI ennustaa, että vuonna 2014 noin 27% kaikista syöpäkuolemista olisi seurausta keuhkosyöpään. NCI (https://www.cancer.gov/) [33] ennustaa, että siellä olisi yli 224000 uutta keuhkosyöpää (noin 14% syövän diagnoosit) vuonna 2014, vaikkakin lasku keuhkosyövän ilmaantuvuus viime muutama vuosi (etenkin miehillä). Keuhkosyöpätapauksista jaettu kolmeen ryhmään. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on yleisin keuhkosyövän (85% keuhkosyövässä) ja sisältää alatyypit: okasolusyöpä, adenokarsinooma, ja suuri karsinooma (LCLC). Pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) (10% -15% keuhkosyövässä) nopeasti jakaa ja metastasizes. Lung karsinoidikasvaimissa (5% keuhkosyövässä), eräänlainen neuroendokriinikasvain, kasvaa hitaasti ja harvoin levitä. Edistysaskeleet kirurgisten ja yhdistetyt terapeuttiset lähestymistavat ovat lisänneet yhden vuoden eloonjääminen 7% (44% 2005-08); kuitenkin viiden vuoden selviytymisen kurssi yhdistelmä kaikissa vaiheissa on edelleen alhainen (16%); pienisoluinen keuhkosyöpä, jolla on alhaisin viiden vuoden eloonjäämisaste (6%) verrattuna ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (18%).

CK2 keuhkojen ja keuhkoputken syöpä.

Oncomine analyysi neoplastisten

vs

. normaali kudos osoitti, että CK2α, CK2α ”, CK2β ja CK2αP merkittävästi yli-ilmentyy eri keuhkosyövän eri aineistojen (taulukko 1, Fig. 2). Yliekspressio CK2α ja CK2α ”löydettiin levyepiteelisyöpä ja adenokarsinooma. Sen sijaan, LCLC ja SCLC oli CK2α yli-ilmentyminen, mutta ei CK2α ”. CK2β oli yläreguloituja adenokarsinooma ja LCLC mutta vaimentua keuhkojen karsinoidioireyhtymän. Nämä tiedot ovat sopusoinnussa julkaissut artikkeleita CK2 ilme. Esimerkiksi CK2α (

CSNK2A1

) transkriptin proteiinia ja /tai aktiivisuus ovat koholla keuhkosyövän neoplastisia kudoksia kuten todettu vuonna okasolusyöpää keuhkojen [34], [35], [36], ja NSCLC solulinjoissa [28], [34]. Lisäksi CK2α pseudogeeniä (

CSNK2A1P

) monistetaan ei-pienisoluinen keuhkosyöpä solulinjat ja keuhkosyövän kudoksissa [28].

Rasiakuvaajat peräisin geenin ilmentymisen tietojen Oncomine vertaamalla ilmaisema erityinen CK2 geenin normaalissa (vasen juoni) ja keuhkosyöpää kudosta (oikea juoni). Vain keuhkoadenokarsinooma näkyy.

Kaplan-Meier piirturi analyysin yleistä keuhkosyövän osoittivat korrelaation yliekspressio CK2β ja alhaisemmat eloonjäämisluvut, ja päinvastainen CK2α ”ja CK2αP, eikä merkitys CK2α ilmentymistä (Fig. 3). Kun me rajoitti analyysi kasvaimen tyyppi, ei ole merkittäviä eroja kokonaiselossaoloaikaa havaittiin ilmentymisen CK2 geenien okasolusyöpä näytteitä. Kuitenkin adenokarsinooma oli merkittäviä eroja CK2αP, CK2α ”, ja CK2β peilaus kokonaisenergiankulutusta keuhkosyöpään. Tämä osoittaa, että käyttö CK2 geeniekspression ennustajana tulos voi olla syövän alatyypin riippuvaisia ​​(taulukko 1). Vaikka meidän Kaplan-Meier analyysi okasolusyöpä osoittanut mitään merkitystä CK2α (p = 0,012), joka on julkaistu tutkimus tunnistettu CK2α (

CSNK2A1) B yliekspressio yhtenä kaksi riippumatonta ennustavia lopputuloksen (ennustetekijöitä markkereita) in 21 potilasta, joilla levyepiteelisyövän keuhkojen [34]. Erityisesti tämä oli yksi 11 geenien erityisiä on huono ennuste klusterin ryhmä (klusteri II) ei-pienisoluisen keuhkosyövän syöpiä, jotka olivat vastaavat kromosomipoikkeavuuksia. Kirjoittajat validoitu nämä tulokset itsenäisesti ylimääräinen 45 potilasta.

Kaplan-Meier tonttien osoittaa eloonjäämiseen keuhkojen adenokarsinooma. Punaisella: potilaalla on lauseke edellä mediaani ja mustana, potilailla, joilla ilmaisuja alle mediaanin. CK2α, p = 0,6008; CK2αP, p = 5,6 10

-9, CK2α ’, p = 2,6 10

-14; CK2β, p = 8,7 10

-8.

Rintasyöpä

Ilman ihon syövät, rintasyöpä on useimmin diagnosoitu syöpä naisilla. Mukaan NCI arviolta 40000 rintasyövän kuolemia sekä naisia ​​että miehiä odotetaan vuonna 2014 (6,8% kaikista syövistä) [33]. Rintasyöpä sijoittuu toiseksi koska syy syövän naisten yleisin kuolinsyy (keuhkosyövän jälkeen). Arviolta 232670 uutta rintasyöpätapausta odotetaan diagnosoidaan naisten Yhdysvaltain aikana 2014 (14% kaikista syövistä). Rintasyöpä voi tapahtua kanavissa, lobules ja strooman. Yleisimmät rintasyöpiä ovat duktaalikarsinooma (70% tapauksista) ja lobulaarinen karsinooma (10% tapauksista). Nämä voidaan jakaa ei-invasiivisia (

in situ

) ja invasiivisia. Mucinous rintasyöpä on alatyypin duktaalikarsinooma (2-5% ilmaantuvuus) Breast syövän hoitoon voi sisältyä leikkaus, sädehoito, kemoterapia, hormonihoito ja /tai täsmähoitoihin. Yleinen 5-vuoden pysyvyys on 89,2% paikallisessa tai huonolaatuisen rintasyöpä. Varhainen havaitseminen ja uusia hoitoja ovat lisänneet eloonjäämisaste lokalisoitu rintasyövän 98,6% ja alueellisia rintasyövän 84,4%.

CK2 rintasyövässä.

Kaiken Oncomine analyysi osoitti merkittävää sekä CK2α ja CK2β yli-ilmentyminen useimmissa rintasyövän tyyppejä, mutta vahva CK2α ”ali kaikissa rintasyövän tyypit (taulukko 2, kuva. 4). Ero välillä todettiin duktaalisia ja lobulaarinen rintasyöpiä, jossa ductal, mutta ei lobulaarinen ilmaistuna korkea CK2α. Toinen ero havaittiin välillä ei-invasiivisia ja invasiivisen rintasyöpiä. Molemmat osoittivat CK2α ’ali, mutta invasiivisen rintasyövän, CK2β oli myös erittäin merkittävästi yliekspressoidaan. Koska CK2β proteiini on stabiloitu translaation by CK2α [9], lisääntynyt CK2β transkriptin ilmentymistä CK2α yli-ilmentävät syövät, voi osaltaan lisätä CK2β proteiinin ilmentymisen.

Rasiakuvaajat peräisin geenin ilmentymisen tietojen Oncomine verrataan ilmentymisen tiettyä CK2 geenin normaalissa (vasen juoni) ja keuhkosyöpää kudosta (oikea juoni). Invasiivisia ja ei-invasiivisia ductal rintakarsinoomista ovat esillä rasiakuvaajien.

Kaplan-Meier-analyysi paljasti, että yleinen rintasyöpä korkeita ilmentymisen CK2α ja CK2β korreloivat pienempi eloonjäämisaste (Fig. 5). CK2α ”ilme ei ollut merkittävää vaikutusta eloonjäämisessä kaikissa rintasyöpiä (Fig. 5). Tämä on sopusoinnussa julkaistun tutkimuksen, CK2α (

CSNK2A1) B havaittiin osana 186-geeni ”invasiivisuus” geeni allekirjoitus rintasyövässä. Tämä ”invasiivisuus” geeni allekirjoitus liittyi kokonaiselossaoloaika ja etäpesäkkeiden elinaika potilailla, joilla on rintasyöpä, ja kun yhdessä NIH ennustetekijöiden arviointiperusteet, ”invasiivisuus” geeni allekirjoitusta käytettiin ositusta potilaille, joilla on suuri riski varhaisvaiheen rintasyövän. Tämä ”invasiivisuus” geeni allekirjoitus liittyi kokonaiselossaoloaika ja etäpesäkkeiden elinaika potilailla, joilla medulloblastoma, keuhkosyöpä ja eturauhassyöpä [37]. Lisäksi on havaittu, että epätasapainoinen ilmentyminen CK2 geenien voi edistää epiteelisolujen ja mesenkymaalitransitioon solulinjoissa [38]. Nämä tutkimukset korostavat analyysin ilmentymisen CK2 geenien aikana syövän etenemisen.

Kaplan-Meier tonttien osoittaa eloonjäämiseen keuhkojen adenokarsinooma. Punaisella: potilaalla on lauseke edellä mediaani ja mustana, potilailla, joilla ilmaisuja alle mediaanin. CK2α, p = 3,1 10

-8; CK2αP, p = 3,9 10

-4; CK2α ’, p = 4,6 10

-3; CK2β, p = 2,8 10

-10.

Colon syöpä

Colon syöpä on kolmanneksi yleisin syy syöpään liittyvät kuolemat, kun miehet ja naiset pidetään erillään, ja toiseksi suurin syy, kun sekä otetaan huomioon molempia sukupuolia. NCI ennustaa, että vuonna 2014 olisi arviolta 50310 kuolemantapausta miehillä ja naisilla, jotka olisivat 8,6% kaikista syöpäkuolemista [33]. He ovat arvioineet 136830 uutta tapausta ja peräsuolen syöpä vuonna 2014. Yhdistettynä paksusuolen ja peräsuolen syöpiä muodostavat 8,2% kaikista uusista syöpätapauksista. Yleisin kolorektaalisyöpien on adenokarsinooma (95%). Sen edeltäjän, adenomatous polyypit (adenoomia) ovat polyypit, joiden katsotaan olevan syöpää edeltävän kunnossa. Hoidot tämän syövän tyypistä ovat leikkaus, kemoterapia, biologinen hoito ja sädehoito. Varhainen havaitseminen ja peräsuolen syövät voivat lisätä selviytymisen verrattaessa paikallista paksusuolen ja peräsuolen syöpiä (90,3%) ja alueelliset kolorektaalisyövissä (70,4%). Suhteellinen 1 vuoden suhteellinen pysyvyys on 84% ja suhteellinen 5 vuoden pysyvyys ja peräsuolen syöpä on 64,9%.

CK2 Colon syöpä.

Oncomine analyysi paljasti monissa tapauksissa yli-ilmentymisen kaikki kolme CK2 geenit ja CK2α pseudogeenin vuonna adenokarsinoomat (taulukko 3, Fig. 6). Löysimme tilastollisesti merkittävä kasvu CK2α paksusuolen adenokarsinooma. Suostumuksella tämän toteamuksen, joka on julkaistu tutkimus osoittaa, että ekspressiotasot CK2α selostukset ovat koholla 10 paria peräsuolen kasvain kudosten verrattuna ei-tuumorikudoksista [39]. Oncomine analyysissä havaittiin, että on olemassa myös yliekspressio CK2 geenien adenoomien (taulukko 4). Tämä on tärkeää, koska CK2 on osoitettu säätelevän Wnt /β-kateniinin signalointi [7]. Wnt /β-kateniinin signalointi on merkittävä toimija peräsuolen syövän etenemistä kuin ehdotetaan olevan ensimmäinen osuma on vapautettu paksusuolen syövän etenemisessä [15].

Rasiakuvaajat peräisin geenien ilmentyminen tietojen Oncomine verrataan ilmaisun spesifisten CK2 geenien normaalissa juoni (vasen tontti) ja peräsuolen syövän kudoksen (oikea juoni). Oncomine rasiakuvaajien haettiin peräsuolen ja -adenokarsinoomien.

Munasarjasyöpä

Munasarjasyöpä viidennellä sijalla syöpään kuoleman naisilla (3% kaikista syövistä keskuudessa naiset), osuus enemmän kuolemia kuin mikään muu syöpä naisen sukuelimiin. Mukaan NCI vuonna 2014 olisi arviolta 14270 kuolemista johtuu munasarjasyöpä, osuus 2,4% kaikista syöpäkuolemista ja 7,5% syöpäkuolemista naisten keskuudessa [33]. Siellä olisi noin 21980 uutta tapausta munasarjasyövän Yhdysvalloissa vuonna 2014, osuus 1,3% kaikista uusista syöpätapauksista. Yleisin munasarjasyöpä on epiteelin munasarjasyövän, jonka osuus on 85% ja 90% kaikista munasarjasyövistä. Epiteelin munasarjasyöpä jakautuu muihin alatyyppeihin kuten vakavien, jonka osuus 80-85%, endomet-, jonka osuus -10%, ja selkeä solu, jonka osuus -5% kaikista epiteelin munasarjojen syöpien. Vähemmän yleisimpiä munasarjasyövän syövistä ovat itusolukasvaimet (alle 2% munasarjan syövät), ja stroomakasvaimet (1% munasarjan syövät). Hoitomenetelmät munasarjasyövän kuuluvat leikkaus, kemoterapiaa ja säteily. Naisen riski sairastua munasarjasyöpään elinaikanaan on 1 72, ja ikä, jolloin hän on diagnosoitu vaikuttaa eloonjäämisaste. 56% naisista alle 65-vuotiaiden hengissä 5 vuotta diagnoosin jälkeen, kun taas 27% naisista yli 65-hengissä 5 vuotta diagnoosin jälkeen. Kaiken kaikkiaan 1 vuoden suhteellinen pysyvyys kaikista munasarjasyöpä potilaille on 75% ja 5 vuoden suhteellinen pysyvyys on 44%. Jos kasvain on lokalisoitu, on 91,9% 5 vuoden suhteellinen pysyvyys, mutta jos kasvain on alueellinen, eloonjäämisaste laskee 72,0%.

CK2 munasarjasyöpää sairastavilla.

Oncomine analyysi neoplastisten

vs

. normaali kudos osoitti, että CK2α ja CK2β merkittävästi yläreguloituja useita munasarjasyövän tyyppejä. CK2α ”todettiin merkittävästi vaimentua kahdessa munasarjakasvain tyyppiä. Ei ollut merkittäviä tuloksia CK2αP (taulukko 5, Fig. 7).

Rasiakuvaajat peräisin geenien ilmentyminen tietojen Oncomine verrataan ilmaisema erityinen CK2 geenin normaalissa (vasen juoni) ja keuhkosyöpää kudosta (oikea juoni). Oncomine rasiakuvaajien haettiin serous munasarjojen adenokarsinooma ja munasarjojen syöpä.

Kaplan-Meier piirturi analyysi paljasti, että korkean tason ilmentymisen CK2α korreloi alemman potilaiden eloonjäämisaste. Sitä vastoin, vaikka CK2α ”oli merkittävästi vaimentua joissakin adenokarsinoomia ja CK2β joka yliaktiivista muutaman alatyyppeihin, Kaplan-Meier-piirturi analyysi ei osoittanut mitään merkitystä CK2α” ja CK2β ekspressiotasot elinaika (Fig. 8).

Kaplan-Meier tonttien osoittaa eloonjäämiseen munasarjasyövän. Punaisella: potilaalla on lauseke edellä mediaani ja mustana, potilailla, joilla ilmaisuja alle mediaanin. CK2 geenit ja vastaavat p-arvot osassa. CK2α, p = 8,9 10

-6; CK2αP, p = 0,034; CK2α ’, p = 0,45; CK2β, p = 0,12.

Eturauhassyöpä

Eturauhassyöpä on yleisin syöpä miehillä jälkeen ihosyöpä, mukaan NCI. NCI ennustaa, että vuonna 2014 olisi 233000 uutta tapausta eturauhassyövän osuus 14% kaikista uusista syöpätapauksista [33]. NCI ennustaa 29480 kuolemantapausta vuonna 2014, mikä osuus olisi 5% kaikista syöpäkuolemista. Yleisin eturauhassyövän on adenokarsinooma, mikä on noin 90% kaikista eturauhasen syöpiä. On alatyyppejä adenokarsinooma kuten atrofisen, kuohuva, kolloidi, ja sinettisormus karsinooma. Loput 10% kaikista eturauhasen syövistä ovat siirtymäkauden solu syöpä, okasolusyöpä, karsinoidikasvaimet, pienisoluinen syöpä ja sarkoomat ja sarcomatoid syöpiä. Hoidot eturauhasen syöpä ovat leikkaus, ja erilaisia ​​hoitoja, kuten säteily, hormoni, kemoterapiaa, sädehoitoa, ja immunoterapian. On erittäin korkea eloonjäämisaste yleistä. Kun huomataan ajoissa ja kasvain on joko paikallinen tai alueellinen, on 100,0% mahdollisuus tai 5 vuoden suhteellinen eloonjäämisen. Kaiken suhteellinen 5 vuoden suhteellinen eloonjäämistodennäköisyys paikallisen tai huonolaatuisen syöpä on 99,2%.

CK2 in Eturauhassyöpä.

Eturauhassyövän, Oncomine analyysi paljasti merkittävän yliekspressio CK2α vuonna kolme alatyyppiä, kun taas CK2α ”ja CK2β havaittiin vain yläreguloituja yksi syövän alatyypin kutakin. Ei ollut merkittäviä tuloksia CK2αP (taulukko 6, Fig. 9). Nämä tiedot ovat sopusoinnussa julkaisuissa osoittaa merkittävää kasvua CK2α eturauhasessa tuumorileesioissa (p = 0,0224) [40], CK2 aktiivisuus korreloi Gleason grade [41], ja ydinvoiman lokalisointi CK2α assosioida huonon ennusteen [42].

Rasiakuvaajat peräisin geenien ilmentyminen tietojen Oncomine verrataan ilmentyminen CK2α geenin normaalissa (vasen juoni) ja erilaiset eturauhassyövän kudoksen (oikea juoni). Oncomine rasiakuvaajien haettiin eri eturauhassyövän.

Haimasyöpä

Haimasyöpä on neljänneksi yleisin kuolinsyy syöpään Yhdysvalloissa, kun keuhkosyöpä, paksusuolen syöpä, rintasyöpä, mutta se on 12

th yleisin syöpätyyppi Yhdysvalloissa. NCI arvioi, että olisi arviolta 39590 kuolemista johtuu haimasyövän vuonna 2014, jonka osuus 6,8% kaikista syöpäkuolemista [33]. He arvioivat, että olisi 46420 uutta tapausta, jotka muodostavat 2,8% kaikista uusista syöpätapauksista. On olemassa kahdenlaisia ​​haimasyövän soluja, haiman eksokriinisten kasvaimet ja haiman neuroendokriinisten kasvainten. Noin 95% haimasyövistä luokitellaan eksokriinisessä kasvaimia, joita on monia eri alatyyppejä, kuten adenokarsinooma, ja acinar karsinooma. Adenokarsinooma osuus on noin 90% kaikista haimasyövistä ja muihin alatyyppeihin pidetään harvinaisia. Haiman neuroendokriininen kasvaimet osuus on alle 5% haiman kasvaimia, ja on paljon parempi eloonjäämisen kuin haiman adenokarsinooma. Hoidot ihmisille adenokarsinoomat kuuluvat leikkaus, kemoterapia, kohdennettuja terapiassa, ja sädehoito. Huolimatta näistä hoidoista, suhteellinen eloonjäämisaste on melko alhainen. Jopa silloin, kun kasvain on lokalisoitu tai alueellisia, potilailla on suhteellisen pieni 5 vuoden suhteellinen eloonjäämisaste, mikä on 24,1% ja 9,0% tässä järjestyksessä. Kirjanpito kaikentyyppisille haimasyöpä, on 6,0%, että potilas voi selvitä 5 vuotta.

CK2 in Haimasyöpä.

Oncomine analyysi paljasti, että vain CK2β oli merkittävästi yläreguloituja haiman adenokarsinooma . CK2β säädeltiin vähentävästi haiman adenokarsinooma kun CK2α ”säädeltiin vähentävästi haiman adenokarsinooma (taulukko 7). CK2α oli yli-ilmentynyt molemmissa haimasyövän, mutta ei merkitsevästi (p-arvot noin +0,02-,03). CK2αP ei merkittävästi muuttunut.

Johtopäätökset

Kerrottiin, että CK2α proteiini mutta ei selostukset vapautettiin syöpä [22], [27]. Meidän analyysi Oncomine huomasimme, että ei vain CK2α, mutta myös CK2α ”, CK2αP, ja CK2β transkriptit vapautettiin eri syöpätyypeissä (yhteenveto taulukossa 8). Tämä ero saattaa johtua siitä, että nämä alkuperäisjulkaisut raportoitu tietoja rajoitetun määrän kasvaimen näytettä (4-8 kasvainnäytteestä) kahdesta kasvaintyypeille [22], [27]. Kuitenkin uudemmissa julkaisuissa käytetään suurempia potilaan näytteet osoittavat, että CK2α selostukset yläreguloituja keuhko- ja paksusuolen syöpiin [34], [39]. Yhdessä tutkimuksessa, nämä tiedot viittaavat siihen, että vapautuneilla CK2 geenin transkriptin ekspressio voi olla mekanismi taustalla kasvu CK2 aktiivisuuden ja proteiinin tasot havaittiin ihmisen kasvaimissa. Kuitenkin posttranskriptionaalisella ja posttranslational mekanismit voivat myös olla mukana. Yleensä on vain vähän tietoa säätelyyn CK2 geeniekspressiota, ja oletettavasti sekä geneettiset ja epigeneettiset mekanismi saattaa olla mukana. Useat tutkimukset osoittavat, että sääntely CK2 transkription tapahtuu promoottorin tasolla CK2α ja CK2β [43], [44], [45]. Kuitenkin, ei ole tietoa siitä, onko CK2 geenejä itse ohjataan epigeneettiset mekanismit. Silti koska CK2 ohjaa epigeneettisellä sääntelyviranomaiset [46], [47], [48], on olemassa mahdollisuus, että CK2 voisi valvoa itse tosin epigeneettiset sääntelyn. Siitä huolimatta ei ole tietoa siitä, onko muuttunut CK2 ilmentyminen syöpä johtuu geneettisestä tai epigeneettiset mekanismit. Tunnistaminen geneettisen ja epigeneettiset mekanismit, jotka ohjaavat CK2 ilmaisu auttavat ymmärtämään roolin CK2 biologisissa prosesseissa ja taudin.

Tuloksemme osoittavat, että sääntelemätön CK2 ilme on tärkeä tekijä aikana tuumorigeneesin. Meidän Oncomine analyysissä, suhteellisen kertainen muutos ilmentymisen CK2 geenien vaihtelee kasvaimia. Lisäksi löysimme vahvan korrelaation erityisesti CK2 geenien ilmentyminen ja tiettyjä alatyyppejä syövän. Esimerkiksi CK2α ”löydettiin ali-ilmentynyt rinta-, munasarja- ja haimasyöpä. Lisäksi vaikka molemmat duktaalisia ja lobulaarinen rintasyöpä ali-ilmentynyt CK2α ”, ductal mutta ei lobulaarinen rintasyöpä oli säätelyä CK2α. Samoin CK2β transkriptit yläreguloituja sekä duktaalisessa ja lobulaarinen rintasyöpä kun niistä tuli invasiivisia. Tämä viittaa siihen, että CK2β voidaan vaatia edetä kohdunkaulan syöpä. Toinen esimerkki on puute yli-ilmentymisen CK2αP epäneoplas- paksusuolen adenoomia verrattuna sen yli-ilmentymisen kaikissa kolmessa peräsuolen adenokarsinoomien.

Tätä vastoin tutkimuksen transkriptipitoisuuksissa, tiedämme suhteellisen vähän ilmaus CK2 proteiineja ihmisen syövän ja sen rooli kasvainten synnyssä. Lukuisissa julkaisuissa tutkia CK2 aktiivisuus ja proteiinin tasot muutamia näytteitä valituista ihmisen kasvaimissa. Kuten keskustellaan Tawfic [22], korotukset CK2 syövät perustuu aktiivisuustasoista yksin on harkittava huolellisesti vaikka tutkimukset sekä proteiinin tasot ja aktiivisuuden ovat parempia indikaattoreita CK2 kasvaa syöpiin. Mukaisesti havaintomme, eri kertainen muutos ilmaisun CK2α ja CK2β geenien löytyy munuaisten kasvaimissa [49]. Tärkeää on, pään ja kaulan tuumorien taso CK2 korreloivat kasvaimen ja vaihe [50]. Kuitenkin perusteellinen analyysi erityisten lokalisointi CK2 selostukset ja /tai proteiini on tarpeen ymmärtää rooli CK2 syövän. Tässä suhteessa, inmunological tutkimukset osoittavat, CK2 sijaitsee etureunan kasvaimen heterotransplanted ihmisen paksusuolen kasvaimia hiirissä [51]. Kiehtovan, ilmentyminen ydin- CK2α proteiinia oli suurempi peräsuolen adenokarsinooman kuin adenoomien verrattuna normaaleissa kudoksissa, mikä viittaa siihen, että CK2α n solunosasijaintia ehkä mukana etenemistä adenoomien pahanlaatuisia kasvaimia [52].

analyysi Kaplan- Meier piirturi myös havaittu korrelaatioita CK2 geenin vapauttamisen ja eloonjäämisluvut (taulukko 9). Yleisesti ottaen korkeampi CK2 geenin ilmentymisen johtivat alhaisempiin selviytymisen keskuudessa potilailla, joilla on keuhko-, rinta-, ja munasarjasyöpä. Samoin pään ja kaulan tuumorien taso CK2 myös korreloi kliinisten tutkimusten tulosten kanssa [50]. Kuitenkin keuhkoadenokarsinooma, näytetään korkeampi CK2α ”ja CK2αP korreloi korkeamman eloonjäämisaste.

CK2 on syntymässä avain tavoite syöpähoidon vaikuttamalla paitsi solujen kasvua ja lisääntymistä, mutta myös anti -apoptotic aktiivisuutta pahanlaatuisten solujen. Todellakin, CK2 inhibiittorit testataan niiden tehokkuus syövän hoidossa [11], [27], [53], [54]. Lisäksi CK2 estäjiä tutkitaan myös yhdessä muiden antituumoriaineista kuten Melfalaania ja Imatinibiin [53], [55]. Tietokanta kaivos havainnot tässä suuresti käytön tueksi CK2 kohdistettujen hoitomuotoja CK2 säätelyyn ylöspäin syöpä. Esimerkiksi CK2α, α ’ja β geenien havaittiin merkitsevästi vapautettiin peräsuolen ja -adenokarsinoomien (tässä tutkimuksessa ja [39], [52]), siis CK2 estäjiä voitaisiin käyttää estämään alkamisesta ja etenemisen paksusuolen syövän. Tuloksemme osoittavat, että joidenkin syöpien, joka on CK2β riippuva CK2 täsmähoitoihin voivat olla tehokkaampia. Tässä tapauksessa rintasyövistä, jossa CK2β yli-ilmentyminen korreloi invasiivisen tyyppisiä rintasyöpä. Tämä ominaisuus voidaan hyödyntää suunnitella tehokkaampi CK2 estäjiä.