Krooninen sairaus

tiivistelmä

Normaalit ihmisen solut vaativat useita geneettisiä muutoksia muuttua pahanlaatuisiksi. Suora sekvensointi ihmisen kasvaimissa on tunnistettu satoja mutaatioita kasvaimissa, mutta monet näistä arvellaan olevan tarpeeton ja seurauksena sen sijaan, että syy, kasvain. Tarkka määrä mutaatioita muuttaa normaalin ihmisen solun kasvainsolun on tuntematon. Täällä osoittavat, että mies sukurauhasten itusolukasvaimet, yleisin muoto kivesten syöpien, ilmetä sen jälkeen neljä mutaatiota. Päättelen tästä rakentamalla matemaattisen mallin perusteella monen iskun hypoteesi ja vertaamalla sitä ikävakioidun esiintymisestä. Tämä tulos on yhdenmukainen multi-osuma hypoteesi, ja merkitsee sitä, että nämä syövät ovat geneettisesti tai epigeneettiseltä ennalta määrätyn syntyessä tai varhaisessa iässä.

Citation: Brody JP (2011) Ikävakioidun esiintyvyys tiedot osoittavat Neljä mutaatiota vaaditaan Human kivessyövät. PLoS ONE 6 (10): e25978. doi: 10,1371 /journal.pone.0025978

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 11 kesäkuu 2011; Hyväksytty: 14 syyskuu 2011; Julkaistu: 06 lokakuu 2011

Copyright: © 2011 James P. Brody. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat University of California. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kasvaimet ovat peräisin yhdestä ainoasta solusta, kun solu kerääntyy useita mutaatioita [1] – [6], mukaan monen iskun malli syöpä [2], [3]. Nämä mutaatiot voivat sisältää monia erilaisia ​​muutoksia DNA: han, mukaan lukien metylaatio, yhden emäksen substituutioiden ja päällekkäisyyttä tai deleetioita kromosomeja. Tarkka määrä mutaatioita tarvitaan muuttaa normaalin ihmisen solun kasvainsolu on tuntematon [7].

suora DNA-sekvensointi kasvaimia on luonut ylärajan määrää mutaatioita tarvitaan muuttamaan soluun. Sekvensointi rinta- ja paksusuolen ja peräsuolen syöpien tunnistettu noin 80 mutaatioita tyypillisessä kasvain [8]. Lisäksi tilastollinen analyysi viittasi siihen, että vähemmän kuin 15 näistä 80 on tarpeen [8]. Toinen koe sekvensoitiin 623 tunnettujen syöpään liittyvien geenien joukko 188 keuhkojen adenokarsinooman osoittaa yli 1000 somaattiset mutaatiot. Tarkempi analyysi tunnistettu 26 geenejä, jotka tehtiin olla mukana karsinogeneesissä [9].

alaraja määrästä mutaatioita muuttaa normaalin solun on perustettu laboratoriossa. Ihmisen kasvainsolujen syntetisoitiin normaalin ihmisen solujen (sekä epiteeli- ja fibroblastisolut) muuttamalla ilmentymistä vain kolme geeniä, joka suoritetaan neljän biokemiallisia reittejä [6], [10]. Tämä kasvainsolun näkyy klassista ominaisuudet ihmisen kasvainsolun: ankkurista riippumaton kasvu ja kasvainten muodostumisen nude-hiirissä.

Yleisesti uskotaan, että paksusuolen kasvaimet vaativat neljä-kuusi mutaatiota [11]. Tämä perustuu vertaamalla Armitage ja Doll yhtälö, [12], jotta ikäkohtaiset esiintymisestä. Mutta monet ongelmia tällä [13]: siinä ei kuvata data vanhemmalla iällä; se lisää ilman mitään ylärajoja; ja siinä ei ole klonaalinen laajentuminen.

Kivesten sukurauhasten sukusolujen syövät eroavat muista kiinteitä kasvaimia useilla tavoilla. Ensinnäkin ilmaantuvuus sukurauhasakselin itusolutuumorien on suurimmillaan noin 30-vuotiaita ja kieltäytyy vain kourallinen tapauksia diagnosoidaan miehillä niiden 70: n. Vertailun ilmaantuvuus monien muiden kiinteiden kasvainten kasvaa iän myötä. Toinen, yhdistelmä kemoterapia on erityisen tehokas kivesten sukurauhasten itusolukasvaimet verrattuna muita kiinteitä kasvaimia. Lopuksi, useimmat kiinteät kasvaimet ovat peräisin somaattisten solujen, kun taas useimmat kivessyövät syntyvät sukusoluilla.

syy kivesten sukurauhasakselin itusolutuumorien ei tiedetä [14], [15]. Ei tiedossa ympäristötekijät vaikuttavat sen kehitykseen [16]. Perhe yhteys on olemassa, vahvempi veljekset kuin isä ja pojat [17]. Kivessyövät osoitti kolmanneksi korkein periytyvyys, mutta useimmat tapaukset ovat satunnaisia ​​[18]. Ikävakioitu hinnat kivessyöpä on lisääntynyt viime vuosikymmeninä Yhdysvalloissa [19] ja muissa osissa maailmaa [20].

Vahvin yhdistys kivessyöpä kanssa muita sairauksia on kanssa piilokiveksisyys, jos kivekset eivät laskeudu kivespussiin syntyessään. Noin 5 10% niistä, jotka kehittävät kivessyöpä oli piilokiveksisyyttä syntyessään, verrattuna noin 2-5% koko väestössä [21]. Ei tiedetä, onko piilokivekset aiheuttaa kivessyövät vai ovatko molemmat johtuvat yhteinen tekijä.

kaksi hypoteeseja olemassa alkuperää kivessyövät. Ensimmäinen viittaa siihen, että kivessyövät määräytyvät

kohdussa

tai varhaisessa iässä [22], [23]. Toinen on se, että ympäristön altistuminen karsinogeeneille kaikkialla niitä eliniän johtaa kehitystä kasvain, kun taas genetiikka muuttaa tätä vaaraa ympäristölle [24]. Vaikka tämä toinen hypoteesi on yleisesti uskotaan, vain vähän näyttöä siitä, että ympäristön perimän muutoksia aiheuttavat jonkin pistemutaatioita havaitaan ihmisen syövissä [25].

Testit näiden hypoteesien sekoitetaan. Retrospektiivinen tutkimus Ruotsin miehillä todettiin, että ne, jotka tehtiin leikkaus ennen ikää 13 korjata piilokiveksisyyttä oli hieman pienempi riski sairastua kivessyöpä kuin ne, jotka eivät leikkaukseen [21]. Tämä viittaa siihen, että kivessyövät ei voitu ennalta syntyessään. Kuitenkin samanlainen tutkimus, joka sisältää lähes kaksi kertaa niin paljon aiheita Tanskassa ei havaittu huomattavia muutoksia esiintyvyys kivessyöpä leikkauksen jälkeen piilokiveksisyyttä [26].

Kaksi genomin laajuinen yhdistys tutkimukset tunnistettu useita mutaatioita, jotka altistavat sen kehittäminen kiveskasvaimia [27], [28]. Nämä mutaatiot sijaitsevat kaksi geeniä,

KITLG

ja

SPRY4

, joiden tiedetään olevan merkitystä kivesten kehitykseen. Arvioitu kohden alleeli kerroinsuhde nämä ovat korkeimpia löytynyt mitään genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa syövän [29].

Aikaisemmin muut ovat pyrkineet ymmärtämään ikävakioidun ilmaantuvuus syöpiä erilaisia ​​lähestymistapoja. Sisältää käyttämällä Weibull-jakauma keuhkosyöpään [30], analysoidaan ikävakioidun kiihtyminen syöpien [31], [32], muuttamalla Armitage Doll yhtälön suoraan vaimennusvoima termi [33] – [35], ja käyttämällä monivaiheista malli ikäriippuvaista käyttäytyminen arvioida määrän mutaatioita tarvitaan rintasyöpään [36]. Analyysi Tanskan ja Norja syöpärekisterien viittaa siihen, että kivessyöpä ikävakioidun esiintymisestä parhaiten mallintaa haurautta vaikutus, jossa osa väestöstä on ei-altis sairastua syöpään [37].

tavoitteena paperin on selvittää, kuinka monta mutaatiota kehittäminen edellyttää kivessyöpä. Lähestymistapa on verrata odotettua ikäkohtainen ilmaantuvuus, perustuu monen iskun malli, jossa mitataan ikäkohtainen esiintymistiheys kivessyövät.

Tulokset

ikäryhmittäistä esiintymistiheys kivessyövät on tarkasti kuvattu yhtälö (1), jossa on neljä mutaatiota. Kuvio 1 esittää vertailun välillä yhtälön (1) ja tietojen kaikki kahdeksan vuoden ajan. Tämä merkitsee myös sitä, että kivesten syöpiä kehittyy yhdestä kantasolujen. Taulukossa 1 esitetään parametrit ja virhearviot, ja p-arvoa yksittäisten vuosien.

Mustat ympyrät kuvaavat mitattuja esiintyvyys, virhepalkkien ovat 95% luottamusvälit, ja vihreä kiinteä viiva edustaa esiintyvyys ennustivat multi-osuma malli neljä mutaatiota.

Kuva 2 verrataan parhaiten sopii malleille, joissa on kolme, neljä ja viisi mutaatiota. Mallissa on neljä mutaatiota oli parhaiten. Kolme mutaatiota tarjosi hieman huonompi mahdu 15-20 ja 65-75 ikäryhmä, kun taas viisi mutaatiota tarjosi paljon huonompi sovi 10-25 vuotta, mutta oli mahdotonta erottaa 4 mutaatiot 50-75 ikäryhmään.

korostaa eroja, ainoastaan ​​alueilla ennen 25 vuoden ikää ja ikävuoden jälkeen 50 on esitetty. Kaikki kolme mallia osoittavat läheistä sovitus dataan välillä 25 ja 50-vuotiaita. Mallit neljä mutaatiota ja viisi mutaatiota ovat samat ikävuoden jälkeen 50.

Mittasin todennäköisyys etenee seuraavaan vaiheeseen, vuodessa. Tämä mittaa ainoastaan ​​todennäköisyyttä mutaatio, joka edistäisi precancerous kudos askel kohti syöpä, ja ei ole suoraan verrattavissa mitattu mutaationopeudet. Ihmisen ituratamutaatiot vaihtelevat genomiin suuruusluokkaa [38]; yksittäinen mutaatio korko voi tarkasti luonnehtia prosessin.

Keskustelu

tässä esiteltyä lähestymistapaa epäsuorasti olettaa, että todennäköisyys etenee seuraavaan vaiheeseen, joka voisi liittyä mutaatio nopeus on vakio . Monimutkaisuus voidaan lisätä malliin muokkaamalla tätä oletusta. Ainakin kaksi eri mekanismia voitaisiin muuttaa mutaatiovauhdin ennalta syöpäkudoksen. Ensinnäkin mutaattori- fenotyyppi hypoteesi ehdottaa, että yksi ensimmäisistä mutaatioiden tiellä kasvaimen täytyy johtaa korkeampaan mutaationopeuteen [39]. Toiseksi prosessi kloonilaajenemisen myös laajentaa allas soluja yhdessä vaiheessa, mikä lisää todennäköisyyttä etenee seuraavaan vaiheeseen [40] – [42]. Koska yksinkertaisin oletuksen, vakio todennäköisyys etenee, riitti tässä tapauksessa, en laajentaa mallia sisältämään muuttuvaan todennäköisyys nopeudella.

Mutaatiot ovat todennäköisimmin kromosomi lisäyksiä tai poistoja, ei yhden emäksen muutoksia . Sytogeneettinen tutkimukset seminoomasta ja ei-seminoomasta kivessyövät ovat osoittaneet johdonmukaista muutoksia useisiin kromosomeja. Erityisesti alueen monistamiseen kromosomissa 12p, joka sisältää useita tunnettuja geenejä on usein läsnä [43].

Vaikka neljä mutaatiota varten tarvitaan kehitystä kivessyövät, nämä mutaatiot voivat muuttaa enemmän kuin neljä geenien ja biokemiallisia reittejä . Lisäksi, muita mutaatioita, jotka eivät ole nopeutta rajoittava voi esiintyä. Non nopeutta rajoittava mutaatiot eivät muuta ikävakioidun esiintymisestä.

Yksi mahdollinen ongelma tässä analyysi on, että se ei ota mitään merkittävää pitkän aikavälin muutoksen nopeus kivesten syöpiä. Näkijä-9 tiedot osoittavat, että ikävakioitu kivessyöpä on noussut noin 7% vuodessa vuodesta 1973 vuoteen 2008. Standardi tapa käsitellä ajallista vaihtelua syöpien on ensin analysoida ikä malleja, niin ikä plus drift, sitten ikä-ajan ja /tai ikä-kohortti, ja lopulta ikä-periodi-kohortti mallit [44], [45]. Jokainen lisäys monimutkaisuus vaatii lisäparametreja ja vähentää vapausasteiden. Koska ikä ainoa malli antoi hyvän sovitus dataan, edelleen monimutkaisuus vältettiin. Kuitenkin tulevan työn ikävakioidun ilmaantuvuus kivessyöpä tulisi selvittää, ovatko nämä monimutkaisempia malleja tarjota vaihtoehtoisia ratkaisuja.

Muita monimutkaisuutta mallia voidaan lisätä eri tavoin. Tilille perinyt mutaatioita, malli voisi koostua kahdesta erillisestä termejä samanlainen yhtälön (1). Ensimmäinen termi vaatisi mutaatioiden ja toinen termi vaatisi mutaatioita. Jotta voidaan ottaa huomioon useita kanavat, joita kivessyöpä voi kehittyä, mallia voidaan laajentaa lisäämällä toinen termi riippumattomien parametrien ensimmäisestä. Kumpikaan näistä lisäykset ovat tarpeen, mutta tiedot eivät sulje pois mahdollisuutta näiden monimutkaisempia prosesseja.

välinen sopimus ikävakioidun esiintymisestä ja yhtälö (1) merkitsee, että kivesten syövät ovat yksi potentiaalinen kantaisä solu. Tämä eroaa useimpien muiden tyyppisten kiinteiden kasvainten, joiden arvellaan olevan monia, monia mahdollisia esisolut.

ikävakioidun esiintymisestä tarkoittaa, että kivesten syövät ovat ennalta määritelty ennen 10-vuotiaana ja mahdollisesti syntyessään joko geneettisiä tai epigeneettiset [46] taipumus. Tämä tieto on ristiriidassa hypoteesi jossa altistumista ympäristön syöpää kypsä miehillä johtaa kehitystä on kivesten kasvain.

Methods

monen iskun malli kuvaa sarjan riippumattoman Bernoulli kokeita. Satunnainen luku vedetään nollan ja yhden välillä. Jos numero on pienempi kuin, ei mutaatio tapahtuu; jos se on yli, mutaatio tapahtuu. Prosessi toistetaan määräajoin. Kun mutaatiot ovat tapahtuneet, kasvain alkaa kehittyä. Kasvain kasvaa, kautta kloonilaajenemisen, yli lisäaikaa ennen kuin se havaitaan syöpä. Aika saattaa liittyä myös normaaliin kasvuun ja kehitykseen. Tämä prosessi tapahtuu murto-osa väestöstä, joka asettuu jonnekin 0 ja 100%.

Näiden oletusten todennäköisyys jakelu ikä, jossa kivessyöpä diagnosoidaan tulee antaa ratkaisu sarja riippumattomia Bernoulli kokeita, negatiivisen binomijakauman [47] (1) ikävakioidun ilmaantuvuus mittaa vaara toiminto, joka liittyy yhtälö (1) jakamalla suhde koko väestöstä on riskiryhmään väestöä. Miehet, jotka on aiemmin todettu kivessyöpä poistetaan koko väestöstä tuottaa riskiryhmään väestöä. Tämän vaikutus on eniten ja voidaan jättää huomiotta tässä tapauksessa, koska se on hukkua hallitseva otantavirhe.

Yksi oletus johtamista yhtälön (1) on, että yksittäinen esisolujen olemassa kudosta. Jos monet kantasolujen olemassa, koska on ajateltu esiintyvän useimmissa kudoksissa, sitten syöpä on diagnosoitu, kun ensimmäinen näistä monista solujen kehittyy kasvain. Tässä tapauksessa ensimmäinen kertaluokan tilastollisia tai jakelua pienin, yhtälön (1) on oikea yhtälö verrata ikävakioidun esiintymisestä. Tämä seuraisi Weibull-jakauma [30], [48].

Olen testannut hypoteesia, että ikävakioidun esiintyvyys tietoa kivesten sukusolujen kasvaimia on kuvattu tarkasti yhtälön (1). Olen suorittanut neliösumman sovi parametrien määrittämiseksi yhtälön kaikkien kahdeksan vuotta aineisto. Sitten olen laskenut alennettu khiin neliö arvo ja siihen liittyvä p-arvo, koska määrä vapausasteita, 53. p-arvo, on esitetty taulukossa 1, osoittaa todennäköisyyttä, että hypoteesi ei tulisi hylätä.

Yhdysvalloissa, valvonta-, Epidemiology, ja Lopputulokset (SEER) Program National Cancer Institute (NCI) kerää tietoa syöpätapausta. Sitä pidetään kulta-standardi tietojen laatu syöpärekistereissä. Se kerää tietoa 17 eri maantieteellisillä alueilla, jotka kattavat hieman yli 26% väestöstä Yhdysvalloissa [49]. Tämä tieto yhdistetään US Census tietoja väestöstä, funktiona ikään, että näillä 17 maantieteellisiä alueita laskea ikävakioidun ilmaantuvuus.

sain kivesten itusolutuumoritapauksia ikävakioidun ilmaantuvuus dataa SEER * Stat (versio 6.6.2) [50]. SEER * Stat mahdollistaa yhden helposti kyselyn näkijä tapausten. Kysyin tietokanta julkaistiin marraskuussa 2009, näkijä 17 ilmaantuvuus tietokannan yhdellä iät 85 [49]. Tämä oli viimeisin käytettävissä. Olen valinnut kaikki raportoitu kasvaimia, jotka olivat miehillä, joka sijaitsee kiveksissä, ja luokiteltu sukusolujen tai trofoblastiset kasvaimia tai kasvaimet sukurauhasten, yhteensä 16291 tapauksia. En kuulu kivessyövät diagnosoitu ennen ikää 13, koska ne olivat todennäköisesti johtuu eri mekanismilla, 88 tapausta jätettiin. Ne diagnosoitu ennen nelivuotiaana ovat luultavasti teratoma-ruskuaispussista kasvaimia [43]. Niiden osuus vain pieni osa (0,5%) kaikista kivesten syövistä. (From 2000-2007, näkijä-17 rekistereistä tallennettuja 88 kivesten sukusolujen syövät käytöstä alle 13, 72 näiden syöpien diagnosoitiin ensimmäisen 36 kuukautta elämän.) B

vertasin Yhtälö (1), ikäkohtainen ilmaantuvuus keräämien näkijä-17 syöpärekisterit 2000-2007 esiintyvyys kivesten syöpiä, sekä seminomas ja ei-seminomas. Vertasin nämä yhtälöt tietojen kanssa vuotiaita 13-70 vuotta vanhoja ja määrä mutaatioita, aina kolmesta viiteen. Vertailu tehtiin minimoimalla alennettu khiin neliö arvo [51] käyttäen Yleistynyt reduced gradient algoritmia. Tämä algoritmi on sopiva minimoimaan ei-lineaarisia funktioita. Käytin useita lähtökohdat sen varmistamiseksi, että liuos annetaan oli globaali minimi eikä paikallista minimiä.

I lasketun virheen arvioiden mittaamalla parametrit ja kahdeksan yksittäisten vuosien (2000-2007) ja ottaen keskihajonta näistä kahdeksan arvon. Epävarmuus parametrin,, joka edustaa määrää mutaatioita tarvitaan kehittää kasvain, mitattiin vertaamalla malleja kolme, neljä ja viisi mutaatiota, kuten on esitetty taulukossa 2.