Krooninen sairaus

tiivistelmä

Heterosykliset aromaattisia amiineja muodostetaan kypsennettyä voi olla taustalla oleva mekanismi punaisen lihan peräsuolen syöpä (CRC) -alueella. Nämä yhdisteet edellyttävät bioactivaction by

N

-acetyltransferase 2 (NAT2). Yhteisvaikutus vaikutus punaisen lihan kulutuksen ja NAT2 lisäämisessä CRC riski on vaihtelevasti raportoitu valkoiset. Olemme tutkineet tätä vuorovaikutusta kahden populaation, jossa korkea-aktiivisten nopea NAT2 fenotyyppi on 10- ja 2-kertainen yleisempää kuin valkoiset. Me meta-analysoitiin neljä tutkimukset Japani (2217 tapausta, 3788 tarkastukset) ja kolme tutkimukset Afrikkalainen amerikkalaiset (527 tapausta, 4527 tarkastukset). NAT2 fenotyyppi päätellä optimoitua seitsemän SNP genotyypitys paneeli. Jalostettu ja koko punaisen lihan saanti liittyi lisääntynyt CRC riski Japani ja molemmissa etnisten ryhmien yhdistetty (P: n ≤ 0,002). Havaitsimme välinen vuorovaikutus lihajalosteiden saannin ja NAT2 in Japani (P = 0,04), Afrikkalainen amerikkalaiset (P = 0,02), ja molemmissa ryhmissä yhteensä (P = 0,006). Yhdistys lihajalosteiden CRC oli vahvin yksilöiden nopean NAT2 fenotyyppi (yhdistetty analyysi, tai korkein vs. alin neljännes: 1,62, 95% CI: 1,28-2,05; p

trendi = 8,0 × 10

-5), väli- saaneiden välissä NAT2 fenotyyppi (1,29, 95% CI: 1,05-1,59; p

trendi = 0,05) ja null joukossa hitaaseen fenotyyppi (P

trendi = 0,45). Samanlainen vuorovaikutus havaittiin NAT2 ja koko punaista lihaa (P

vuorovaikutus = 0,03). Meidän havainnot tukevat rooli NAT2 muokkaamisessa yhdistyksen välillä punaisen lihan kulutuksen ja CRC Japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset.

Citation: Wang H, Iwasaki M, Haiman CA, Kono S, Wilkens LR, Keku TO, et al. (2015) Vuorovaikutus Red Meat Imu ja

NAT2

Genotyyppi in lisääminen paksusuolen syövän riskiä in Japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset. PLoS ONE 10 (12): e0144955. doi: 10,1371 /journal.pone.0144955

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu 23 syyskuuta 2015 Hyväksytty 25 marraskuuta 2015 Julkaistu: 18 joulukuu 2015

Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 julkisuuteen omistautumista

Data Saatavuus: Geneettiset tietoja USA GWAS tutkimuksissa ollaan talletetaan dbGAP (tietovarasto numero ei ole vielä käytettävissä). Tiedot lihan nauttiminen on saatavilla olevat tiedot tiedostoja.

Rahoitus: kolorektaalisyövän GWAS sisään Japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset tukivat avustuksia National Institutes of Health (R01 CA126895 ja CA126895-S01). Monietnisen seurantatutkimus tukee National Institutes of Health (U01 CA164973). Genotyypin määritystä Afrikkalainen amerikkalainen miehen ja naisen valvonta tukivat National Institutes of Health (CA63464, CA54281, CA1326792, CA148085 ja HG004726); ja puolustusministeriön Breast Cancer Research Program Era of Hope Scholar Award [W81XWH-08-1-0383 on CAH]. JPHC tukivat National Cancer Center tutkimus- ja kehitysrahasto (vuodesta 2011) ja Grant-in-Aid for Cancer Research (1989-2010) alkaen terveysministeriön, Labour and Welfare of Japan. UNC Tutkimus tukivat National Institutes of Health (P30 DK 034987 ja R01 CA66635). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on johtava syy syövän kuolleisuus kaikkialla maailmassa, noin 1,4 miljoonaa uutta tapausta ja 694000 tautikohtaista kuolemia vuonna 2012 [1]. Ei-länsimaissa ja etenkin Aasiassa, kun yhä useammat ihmiset omaksumaan runsaasti energiaa ruokavalion ja vähäinen liikunta, jotka ovat osa ”western” lifestyle ilmaantuvuus CRC on noussut korkein ilmaantuvuus parhaillaan raportoitu Japani. Punainen liha ja lihajalosteet kulutuksen vahvistetaan riskitekijöitä CRC [2-5]. Yksi oletettu mekanismi tämä yhdistys on altistuminen heterosyklisiä aromaattisia amiineja (Haas), joita muodostuu, kun liha kypsennetään korkeassa lämpötilassa pitkän ajan [6-8].

N

-acetyltransferase 2 (NAT2) on osoitettu olevan keskeinen rooli bioaktivaatiosta Haas.

N

-hydroxylated HAA aineenvaihduntatuotteiden substraattien

O

-acetylation ensisijaisesti NAT2 muodostaa reaktiivisen

N

asetoksi lajeja, jotka sitoutuvat DNA.

N

-acetylation aktiivisuus voidaan määrittää lääkettä annetaan potilaille, joilla alustan, kuten isoniatsidi, sulfametatsiini tai kofeiinia, ja mittaamalla virtsan aineenvaihduntatuotteiden [9]. Yli 25 geneettisten polymorfismien on tunnistettu

NAT2

jotka voivat vaikuttaa katalyyttisen aktiivisuuden NAT kohtaan Haas. Useat genotyypitys paneelit on käytetty luokitella

NAT2

genotyypit ja päätellä fenotyypin. Paneeli seitsemän SNP varten

NAT2

on osoitettu olevan optimaalinen [10,11], vaikka yksi SNP (rs1495741) on ehdotettu soveltuisi

NAT2

in eurooppalaiset [12 ].

taajuus hitaan NAT2 fenotyyppi vaihtelee merkittävästi eri puolilla populaatioita, noin 5% Kanadan eskimot, 10% Japanin, 50% eurooppalaisista ja 90% vuonna pohjoisafrikkalaiset [13]. On huomattava, että väestö korkein taajuudet nopeaan asetylointi fenotyyppi on myös korkeimmat CRC ilmaantuvuus maailmassa (Native Alaskans ja Japani amerikkalaiset), ja ne, joilla on alhaisimmat nopean asetylaatio Fenotyyppifrekvenssit on hyvin alhainen CRC hinnat (esim in Pohjois-Afrikka) [1,14]. Lisäksi nosto suuntaukset paksusuolensyöpä ilmaantuvuus ja kuolleisuus Japanissa ovat lähes yhdenmukainen nousu punaista lihaa saanti on 20 vuotta viipeellä [15]. Ekologinen tutkimus osoitti, että NAT2 fenotyyppi merkittävästi parantaa kansainvälistä korrelaatio, joka vallitsee maakohtaisia ​​lihan kulutuksen ja CRC esiintyvyys [16]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet vahvempaa yhdistyksen välillä CRC tai sen esiaste, adenooma, ja punaisen lihan kulutuksen yksilöiden kesken nopean NAT2 fenotyyppi [17-22], vaikka ei aina [23-26]. Tämä johdonmukaisuuden puute voi johtua useita ominaisuuksia tutkimuksen heterogeenisyys, kuten erot päätellessään NAT2 aktiivisuutta genotyypin tutkimuspopulaatiossa, otoskoko ja analyysi strategioiden (esimerkiksi ryhmittely väli- ja nopea fenotyyppien eurooppalaisille, populaatio, jolla on alhainen taajuus nopeasti fenotyyppi).

Kerromme modifioiva vaikutus NAT2 yhdistyksen punaisen lihan saanti riski paksusuolen syövän genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) käydään japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset . Nämä kaksi populaatiot ovat korkeat CRC ja taajuudella nopean asetylaatiofenotyypistä joka on 10- ja 2-kertaa suurempi kuin valkoiset, vastaavasti.

Tulokset

Japani näytteet ovat 2217 CRC tapauksissa ja 3788 ohjaukset monietnisen kohorttitutkimuksessa (MEC), Fukuoka peräsuolen syövän Study (Fukuoka), Japan Public Health Center kohorttitutkimuksessa (JPHC) ja Nagano peräsuolen syövän Study (Nagano). Afrikkalainen Amerikan näytteet ovat 527 tapausta ja 4527 tarkastuksia päässä MEC, University of North Carolina peräsuolen syöpä Study (UNC) ja eturauhasen, keuhkojen, peräsuolen ja munasarjasyöpä Screening (PLCO) Trial. Ominaisuudet tutkimukseen osallistuneista esitetään etnisen /rodullisen ryhmän ja tutkimus taulukossa 1. taajuus nopea NAT2 fenotyyppi vaihteli tutkimuksissa välillä 46,4%: sta 48,4% Japanin ja 6,5%: sta 10,7% Afrikkalainen amerikkalaiset, yhdenmukainen aiempien tutkimusten [27]. NAT2 tasot eivät merkittävästi yhteydessä CRC kussakin väestössä tai kun kaksi yhdistettiin (P n 0,19, S1 taulukko).

Tutkimus-specific cut-pistettä luoda 4-tason liha muuttujat on esitetty S2 taulukossa. Suurempi saanti lihajalosteiden, punainen liha ilman lihajalosteiden ja koko punaisen lihan kaikki olivat tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä CRC riskin Japani ja kun Japani yhdistettiin Afrikkalainen amerikkalaiset (P

trendi ≤ 0,0051) (taulukko 2). Vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset yksin, yhdistykset olivat samansuuntaisia, mutta P-arvot 0,05, mikä johtui osittain suhteellisen harvoissa tapauksissa tässä ryhmässä. Kertoimet suhde (OR) kunkin neljännekseen kasvuun lihajalosteiden taso oli 1,10 [95%: n luottamusväli (CI): 1,05, 1,16] in Japani (P

trendi = 0,0002), 1,02 (95% CI: 0,93, 1,13 ) in Afrikkalainen amerikkalaiset (P

trendi = 0,62) ja 1,09 (95% CI: 1,04, 1,14) yhdistetyssä analyysissä (P

trendi = 0,0004). Yhdistyksen punaisen lihan ilman lihajalosteiden oli samanlainen mutta jonkin verran vähemmän suuruusluokkaa (taulukko 2). Ei sisällä-etnisen ryhmän heterogeenisuus tutkimuksissa havaittiin (P

het n 0,39). Samoin ei heterogeenisuus havaittiin tutkimuksen suunnittelu (ennustavat vs. tapausverrokkitutkimukset) (P

het n 0,24). Siellä oli heikkoa näyttöä välillä-etninen ryhmä heterogeenisuus (I

2 = 44%) ja yhdistyksen välillä lihajalosteiden ja CRC, mutta ei kahden muun lihan muuttujaa. Säätäminen ylimääräisiä riskitekijöitä näihin tietoihin ei merkittävästi muuttaa tuloksia (S3 taulukko), paitsi että välinen-etninen ryhmä heterogeenisuus heikensivät (I

2 = 8%) ja yhdistyksen välillä lihajalosteiden ja CRC.

riski arvioita näiden yhdistysten myös ei olennaisesti muutu analyyseissä rajoitettu paksusuolen syövän tai peräsuolen syöpä lääkettä Japanin tutkimuksiin, jotka olivat tarpeeksi suuria, jotta tällaisia ​​alisivuston-analyyseja. Esimerkiksi tai lihajalosteiden oli 1,09 (95% CI: 1,03, 1,16, P = 0,003) paksusuolen syövän ja 1,14 (95% CI: 1,06, 1,23, P = 0,001) peräsuolisyövässä.

Havaitsimme tilastollisesti merkittävän vuorovaikutuksen lihajalosteiden ja NAT2 fenotyypin riski CRC japani (P

vuorovaikutus = 0,044), ja Afrikkalainen amerikkalaiset (P

vuorovaikutus = 0,018) ja molemmissa etnisten ryhmien yhdistetty (P

vuorovaikutus = 0,006) (taulukko 3). Vuonna Japanin vaikutus lihajalosteiden oli voimakkainta henkilöillä nopean NAT2 fenotyypin (OR varten korkeimmasta matalimpaan neljännes: 1,61, 95% CI: 1,26, 2,06; p

trendi = 1,8 × 10

– 4). Vastaava OR varten Japanin kanssa hidas NAT2 fenotyyppi oli 1,06 (95% CI: 0,63, 1,79); P

trendi = 0,70). Vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset, joille tapausten määrä oli paljon pienempi, lihajalosteiden ei merkittävästi liittynyt CRC millään NAT2 alaryhmä (kaikki P

suuntaus 0,05). Kuitenkin vuorovaikutus vaikutus havaittiin välillä neljännekseen lihajalosteiden ja NAT2 tasolla (P

vuorovaikutus = 0,018). Tulokset analyysissä yhdistää molemmat Japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset jalostettuja punaisen lihan muistuttivat että Japanin heikkoja välillä-etninen ryhmä heterogeenisuus (I

2 = 49,7%). Vuorovaikutus yhteensä punaisen lihan ja NAT2 oli myös merkittävä, kun molemmat etniset ryhmät yhdistettiin (P

vuorovaikutus = 0,03). Yhteensä punaisen lihan saanti liittyi CRC riski sekä nopea ja väli- NAT2 luokat (P

trendi = 0,003 ja 0,015, tässä järjestyksessä), mutta ei hidas NAT2 luokka (P

trendi = 0,53). Koska emme löytäneet tilastollisesti merkittävä vuorovaikutusta NAT2 ja punaista lihaa ilman lihajalosteiden (P

vuorovaikutuksen n 0,17), vuorovaikutusta koko punaisen lihan ja NAT2 CRC riskin yhdistetyssä analyysissä oli lähinnä heijastava kyseisen jalostetun lihaa ja NAT2. Välinen vuorovaikutus NAT2- ja punaista lihaa ei poikkea tutkimuksen suunnittelu (mahdollisille vs tapaus-verrokki) (P

het n 0,47).

Herkkyysanalyysien OR arvioita liha muuttujat kussakin NAT2 mukaan ei muuttunut merkittävästi ( 12%) säätämisen jälkeen ylimääräisiä CRC riskitekijöitä japani, vaikka p-arvot välistä vuorovaikutusta NAT2 ja lihajalosteiden muuttui 0,044-0,075 (S4 taulukko). Vuonna alisivusto analyysit Japani, välisten vuorovaikutusten lihajalosteiden ja NAT2 oli tilastollisesti merkitsevä paksusuolen syöpä (P = 0,04) mutta ei peräsuolen syövän (P = 0,41), vaikka syrjäisimpien alueiden osalta lihajalosteiden sisällä NAT2 luokkaa kohti alisivuston analyysissä olivat kaltaisia ​​peräsuolen syövän (muutokset 9%).

kerrottiin, että valkoihoisista, rs1495741 ennustaa NAT2 fenotyyppi päätellä 7-SNP paneeli hyvin, herkkyys ja spesifisyys käyttää genotyypin AA määrittää NAT2 hidas fenotyyppi 99% ja 95%, vastaavasti [12]. Vastaavasti meidän data, korkea ennustetarkkuus havaittiin Japanin mutta ei Afrikkalainen amerikkalaiset (S5 taulukko). Vastaava herkkyys ja oli 96,8% ja 98,9% Japanin ja 97,1% ja 70,5% vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset. Sopimus korkoa, eli osuus, joilla AA, AG tai GG-genotyyppi, jotka päätellä samaan hidas, väli- tai nopea NAT2 fenotyyppi luokan molempien menetelmien, oli 95,8% Japanin ja 67,7% vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset.

keskustelu

tässä laaja tutkimus Japanin ja Afrikkalainen amerikkalaiset, kahden populaation suuri riski CRC ja suurella ja välitaajuus NAT2 nopeaa fenotyyppiä, vastaavasti, havaitsimme tilastollisesti merkittävä vuorovaikutusta lihajalosteiden saanti ja NAT2 toimintaa kunkin populaation, ja kokonaan punaisen lihan saanti molemmissa populaatioissa yhdistettynä. Yhteisvaikutukset lihajalosteiden ja koko punaisen lihan näytti olevan annoksesta riippuvaista, koska niiden yhteenliittymien kanssa CRC olivat vahvin yksilöiden nopean NAT2 fenotyyppi, väli- joukossa yksilöiden välissä NAT2 fenotyyppi, ja ei-merkitsevä joukossa hitaaseen NAT2 fenotyyppi .

N

-acetyltransferases (NAT) arvellaan olevan kriittinen rooli genotoksisuuden Haas.

N

-hydroxylated HAA aineenvaihduntatuotteiden substraattien

O

-acetylation ensisijaisesti NAT2 muodostaa reaktiivisen

N

asetoksi lajeja, jotka sitoutuvat DNA. Tämän seurauksena, syövän riski voi olla erityisen kohonnut henkilöillä, jotka ovat nopeita asetyloijilla. Useita tapaus-verrokki ja mahdollisille tutkimukset ovat osoittaneet, lisääntynyt riski paksusuolen syövän yksilöiden nopeaa asetylaatiofenotyypistä asemaa, arvioi fenotyypitys tai genotyypitys. Kuitenkin meta-analyysit kirjallisuutta NAT2 asetylaatiofenotyypistä asemasta (katsotaan nopea /väli vs. hidas perimän tai ilmiasun) eivät yleensä ole vahvistaneet tämän järjestön [28-30]. Tutkimuksemme oli myös johdonmukainen puute tärkein vaikutus NAT2 CRC riskiä.

Yhdenmukainen tuloksemme, vuorovaikutukset ehdotettiin useissa aiemmissa tutkimuksissa välillä saanti punaista lihaa, hyvin tehty lihaa tai HAA ja NAT2 asetylaatiofenotyypistä tilan riski paksusuolen neoplasia [17-22]. Kuitenkin muut tutkimukset, joista osassa on suuret otoskoot, ei jäljitellä tätä vuorovaikutusta lihan saannin ja NAT2 päälle peräsuolen syövän tai adenooman riskiä [23-26].

Valitettavasti lisäämällä vaikea tulkita aiempien tietojen vain muutamia tutkimuksia eikä meta-analyysiä tai yhdistettyä analyysit ovat raportoineet riskiestimaattien erityisesti nopeaan asetyloijille (homotsygoottinen

NAT2 * 4

alleelin) (osajoukon arvioidaan olevan suurin riski), koska ryhmittely väli- nopean asetyloijille on ollut normi, luultavasti koska useimmat viime tutkimukset tehtiin valkoiset, väestö, jolla on alhainen taajuus nopean NAT2 fenotyypin. Tehon laskenta osoittaa, että replikointi (80% tehosta) vuorovaikutuksen vaikutuksen suuruuden välillä havaittiin Japani tutkimuksessamme eurooppalaiseen-syntyperää väestön vaatisi noin 6000 tapausta ja yhtä monta valvontaa. Suurin analyysi mennessä [26], joka yhdistetään 9 tutkimukset rajoitettu populaatioiden Euroopan syntyperä tarkastelemaan vuorovaikutusta punaisen lihan saannin ja NAT2 riskistä CRC ylitti otoskoko (8290 tapausta ja 9115 tarkastukset) ja ei havainnut merkittäviä yhteisvaikutuksia. On mahdollista, että muuttamalla vaikutus NAT2 yhdistyksen välillä punaisen lihan saanti ja CRC on asujaimisto- erityinen erojen vuoksi ruoanlaittotavat ja siten HAA saanti poikki populaatioiden ja /tai muut muokkaamalla tekijöistä. Käynnissä pyrkimyksiä kehittää biomarkkereita pitkäaikaisen altistumisen Haas voi olla hyötyä selventää näitä väestön eroja [31].

Lisäksi sen suuri otoskoko ja kyky erottaa kolme NAT2 fenotyyppejä analyysimme nykyinen tutkimus liittyy useita vahvuuksia. Pystyimme yhdenmukaistamaan altistumisen muuttujia kerätty eri populaatioiden ja erilaiset tutkimus välineitä, mikä mahdollistaa vakaampi ja yleistettävissä havainnoista. Pystyimme myös harkita useita riskitekijöitä CRC mahdollisina sekoittavien tekijöiden, riippumattomuuden varmistamiseksi havaittuja vaikutuksia.

Jotkut tutkimuksessa rajoituksia ansaitsevat huomiota. Oli vaihtelua kattavuutta ruokavaliomateriaalia käytetään tässä analyysissä, joka vaaditaan, että käytimme tutkimuksittain quantiles takia menetelmäerojen eri tutkimuksissa. Tämä on esimerkkinä JPHC joille käytimme perustietoja, jotka kerättiin käyttämällä ~ 50 kohdetta ruoka-taajuus kyselylomake. Toteamme, että seurantatutkimus in JPHC käytetään yksityiskohtaisemman kyselylomakkeen (~ 150 artikkelia), samankaltainen kuin käytetyn Nagano Study, ja tuotti samanlaiset saantisuosituksiin kuin Nagano tutkimuksessa [32], jossa vahvistetaan, että saanti vaihtelu meidän data oli todennäköisesti johtuu instrumentin eroista eikä valikoitumisharhalle. Lisäksi kaikki tutkimukset sisälly tähän yritetty määrällisesti HAA saanti perustuu lihan Uunitoiminnot ja kypsyysaste. Niinpä emme voineet harkita kypsäksi lihan tai HAA saannin analyysimme. Olemme myös rajoitettu itse luultavasti tärkein yksittäinen entsyymi osallistuu metaboliaan Haas. Kuitenkin yksilöiden välisiä eroja aktiivisuudessa muiden geenien tämän reitin olisivat todennäköisesti laimentaa kuin luoda näennäisiä vaikutuksia analyysien täällä.

Yhteenvetona tämä iso tutkimus antaa merkittävää tukea varten roolia NAT2 muokkaamisessa yhdistyksen välillä saanti punaista lihaa ja etenkin, lihajalosteiden ja peräsuolen syövän riskiä japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset, kahden populaation suuri riski tämän sairauden. Kulutuksen vähentäminen punaista lihaa, erityisesti lihajalosteiden, voi olla tehokas lähestymistapa CRC ehkäisyyn näissä ja muissa populaatioissa suurella taajuudella nopean NAT2 fenotyyppi.

Methods

Oppiaineet, genotyypit ja laadunvalvonta

Japani näytteet ovat 2217 CRC tapauksissa ja 3788 säätimet monietnisen kohorttitutkimuksessa (MEC), Fukuoka peräsuolen syövän Study (Fukuoka), Japan Public Health Center kohorttitutkimuksessa (JPHC) ja Nagano Kolorektaalisyöpä Cancer Study (Nagano). Afrikkalainen Amerikan näytteet ovat 527 tapausta ja 4527 tarkastuksia päässä MEC, University of North Carolina peräsuolen syöpä Study (UNC) ja eturauhasen, keuhkojen, peräsuolen ja munasarjasyöpä Screening (PLCO) Trial. Tarkempia tietoja tutkimuksen suunnittelu, genotyypitys ja laadunvalvontamenettelyt löytyvät edellisessä julkaisuissa [33,34]. Tiedot perusominaisuuksia demografiset ja elämäntapaan liittyvien tekijöiden saatiin henkilökohtaista haastatteluista ja /tai itsehallinnollinen strukturoidun kyselylomakkeen. Kaikki osallistuvat tutkimuksiin hyväksyttiin niiden Institutional Review Board (University of Hawaii, Japani National Cancer Center, University of Kyushu, University of North Carolina, US National Cancer Institute) ja osallistujia oli allekirjoitettava suostumuslomake. Esillä GWAS Tutkimuksen hyväksyi Havaijin yliopiston Human Studies Program.

Lyhyesti, Japani koehenkilöille genotyyppi kanssa Illumina 1M-Duo tai Illumina 660W-Quad array ja Afrikkalainen amerikkalaiset on Illumina 1M-Duo tai Illumina Omni 2.5M taulukot. Näytteitä ei otettu alhainen puhelun hinnat, sukupuoli yhteensopimattomuus tai oleminen etnisen harha tai läheinen (≥ 2. asteen) suhteessa toiseen aiheeseen. Lisäksi tutkimukset tai aiheet puuttuu iästä, sukupuolesta tai painoindeksi (BMI) on suljettu pois. Genotyyppi SNP jätettiin perustuvat puhelun hinnat, concordance keskuudessa kahtena paria, poikkeama Hardy-Weinberg tasapainon kontrollien joukossa, mendelististä virheitä perheessä trios tai huono klustereiden laatu.

Verrattuna edellisessä raportissa etsivät geneettinen alttius variantteja CRC [33], me rajoitettu tämän analyysin tutkimuksiin, jotka sisälsivät sekä tapausten ja kontrollien, koska lukien tutkimukset ilman valvontaa synnyttäisivät ero jakaumat ”ympäristön” tekijöistä (erojen vuoksi kyselyihin ja mittausvirhe) eri tutkimuksissa ja voi bias assosiaatiot ”ympäristön” muuttujat ja sairaus.

Ennustettu NAT2 aktiviteetti

NAT2 asetylointi fenotyyppi pääteltävä 7-SNP genotyypityksen paneeli: G191A (R64Q, rs1801279), C282T (rs1041983), T341C (I114T, rs1801280), C481T (rs1799929), G590A (R197Q, rs1799930), A803G (K268R, rs1208) ja G857A (G286E, rs1799931), kuten suositellaan aiemmin [10,11]. Paitsi G590A (R197Q, rs1799930) ja G857A (G286E, rs1799931) on japanilainen data (molemmat laskennallisten R

2 = 1), toinen SNP genotyypattiin molemmissa etnisten ryhmien. Haplotyypin vaiheistus suoritettiin BEAGLE [35], käyttäen 1000 Genomes Project (vaihe 1, vapauta 3) Itäaasialaiset referenssinä paneelit Japanin tiedot, ja eurooppalaiset ja afrikkalaiset referenssinä paneelit Afrikkalainen amerikkalainen data. Yksilöt kaksi, yksi ja ”nopea” alleelien (NAT2 * 4, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A, B, C ja NAT2 * 13) oli osoitettu ”nopea”, ”keskitason” ja ”hidas” NAT2 fenotyyppi luokka vastaavasti. Rs1495741 oli genotyyppi molemmissa etnisten ryhmien.

Tilastollinen analyysi

Japani ja Afrikkalainen Amerikan tutkimus analysoitiin erikseen. Logistinen regressio käytettiin testaamaan tärkeimpien vaikutusten NAT2, saannin lihajalosteiden, punainen liha ilman lihajalosteiden, ja yhteensä punaista lihaa, ja vuorovaikutukset NAT2 ja lihan saanti muuttujaa CRC riski korjattuna ikä, sukupuoli, tutkimus , BMI ja ensimmäinen 4 pääkomponentit geeniperimästä hallita väestön kerrostumista. NAT2 mallinnettiin sekä lineaarinen termi (nopea /väli /hidas). Liha saanti jaettiin 4 luokkiin perustuu tutkimuksittain kvartiileja määritelty alkaen jakaumien joukossa tapauksia maksimoimaan teho. Vuorovaikutus NAT2 aktiivisuus (hidas = 1 keskivälin = 2; nopea = 3) ja liha saanti kvartiileihin (1-4) testattiin käyttämällä rajat tuote vuorovaikutusta aikavälillä. P-arvot Wald testi vuorovaikutuksista kunkin etnisen ryhmän varmistettiin uskottavuusosamäärä (LRT). Kerrostunut analyysit NAT2 fenotyyppi tehtiin tulkitsemaan yhteisvaikutus. Tulokset Japani ja Afrikkalainen Amerikan tutkimus yhdistettiin meta-analyysit käyttämällä kiinteän vaikutuksen mallia ja I

2 laskettiin arvioida välillä-etninen ryhmä heterogeenisuus [36].

Herkkyysanalyysien me tutki heterogeenisuus tärkeimpiä vaikutuksia lihan muuttujat tutkimuksen kuluessa väestön (japani tai Afrikkalainen amerikkalaiset) kanssa LRT. Molemmissa etnisten ryhmien, me tarkistetaan onko tärkeimmät vaikutukset lihan muuttujat muuttama lisäoikaisut muiden riskitekijöiden [pakkaus-vuotta tupakoinnin (0 20, ≥20), kalsiumin ja folaatin saannin (elintarvikkeista vain että japani ja elintarvikkeista sekä ravintolisiä varten Afrikkalainen amerikkalaiset, jotka perustuvat tietojen saatavuus) ja ravintokuitua saanti], jossa ravinnon tekijät luokiteltu tutkimuksittain kolmannekseen. Vuonna japanilainen data, jossa otoskoko oli suurempi, meillä on myös tarkistanut vuorovaikutukset NAT2 ja lihan saannin muokkaamia tämä ylimääräinen sopeutus. Japanin kielessä tärkeimmät vaikutukset punainen liha ja vuorovaikutusta NAT2 ja punaista lihaa tutkittiin myös anatomiset alisivustoasi (paksusuolen vs. peräsuoli).

Kerrottiin, että valkoihoisista, rs1495741 yksin ennusti NAT2 fenotyyppi päätellä 7-SNP paneeli suurella tarkkuudella. Vertasimme sopimus NAT2 fenotyypit päätellä rs1495741 yksin kanssa päätellä 7-SNP paneeli 3 × 3 kontingenssitaulukkomenetelmillä, erikseen Japani ja Afrikkalainen amerikkalaiset.

Kaikki analyysit suoritettiin

R

3.0 (Kattava R Archive Network https://www.r-project.org/). Kaikki testit olivat 2-puolinen ja käyttää merkitsevyystasolla 0,05.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Yhdistykset välillä NAT2 ja peräsuolen syövän Japani, Afrikkalainen amerikkalaiset ja kun kaksi ryhmää yhdistettiin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144955.s001

(DOCX)

S2 Taulukko. Tutkimuksittain cut-pisteitä 4-luokan punaisen lihan saanti.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144955.s002

(DOCX)

S3 Taulukko. Association (kertoimet suhdeluvut ja 95%: n luottamusväli) välillä liha saannin ja peräsuolen syövän, jossa säätö ylimääräisiä riskitekijöitä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144955.s003

(DOCX)

S4 Taulukko. Association lihan saanti peräsuolen syövän Japani, stratifioituna NAT2 fenotyypin, jossa säätö ylimääräisiä riskitekijöitä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144955.s004

(DOCX)

S5 Taulukko. Korrelaatio rs1495741 genotyypin ja pääteltyihin 7 SNP-pohjainen NAT2 fenotyyppi Japani ja Afrikkalainen Amerikan tutkimus.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0144955.s005

(DOCX) B