Krooninen sairaus

tiivistelmä

Virtsarakonsisäinen Bacillus Calmette Guérin (BCG) immunoterapia pidetään hoidon taso hoitoon ei-lihas invasiivinen virtsarakon syöpä; mutta hoito parametrit perustettiin empiirisesti. Jotta voitaisiin arvioida mahdollisten optimointiin kliinisen parametrin BCG induktiohoitona rakensimme ja kysellä uusi matemaattinen malli. Erityisesti me arvioinut (1) kesto välillä resektion ja ensimmäisen tiputuksen; (2) BCG annos; (3) kestokanyyliä aika; ja (4) käsittely välein induktiohoitona – käyttäen kovettumisnopeus ensisijaisena päätepisteenä. Perustuen saatavilla kliinisistä ja

in vitro

kokeellisten tietojen rakensimme ja parametroida stokastista matemaattisen mallin kuvaavat vuorovaikutuksia BCG, immuunijärjestelmää, virtsarakon limakalvon ja syöpäsoluja. Ensisijainen päätepiste Mallin oli todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon seuraavien BCG induktion potilailla, joilla on suuri riski kasvaimen uusiutumisen. Me teoreettisesti osoittaa, että pidentämällä välillä resektion ja ensimmäisen BCG tiputuksen vaikuttaa negatiivisesti hoitotulokseen. Simulaatiot korkeampien BCG annosten ja pidemmän kestokanyyliä kertaa paransivat todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon. Merkittävä havainto oli, että välinen tiputtamisen välein kaksi kertaa pidempi kuin seitsemän päivän välein käytetty nykyisessä tavanomaista hoitoa parantaisi huomattavasti hoitotulokseen. Tarjoamme käsityksen asiaan kliinisiin kysymyksiin käyttämällä uutta matemaattinen malli BCG immunoterapian. Mallimme ennustaa muuttuneessa hoito, jotka voivat pienentää haittavaikutuksia hoidon ja parantaa hoitovastetta.

Citation: Rentsch CA, Biot C, Gsponer JR, Bachmann A, Albert ML, Breban R (2013) BCG-välitteisen virtsarakon syövän immunoterapia: tunnistaminen määräävät tekijät hoitovaste käyttämällä kalibroitua Matemaattinen malli. PLoS ONE 8 (2): e56327. doi: 10,1371 /journal.pone.0056327

Toimittaja: David J. Klinke, West Virginia University, Yhdysvallat

vastaanotettu 23 syyskuuta 2012 mennessä; Hyväksytty: 8. tammikuuta 2013 Julkaistu: 25 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 Rentsch et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Grant tuki : Tätä työtä tukivat La Ligue Contre le Cancer ja Association pour la Recherche sur le Cancer. CAR myöntää tukea Sveitsin Foundation. Lausunnot ja kannanotot tässä artikkelissa ovat kirjoittajan omia eivätkä edusta virallista politiikkaa, sallimiseen tai näkymät Institute Pasteur. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

adjuvanttihoito kuin lihas invasiivisia virtsarakon syöpä (NMIBC) käyttäen rakkoon Bacillus Calmette-Guerin (BCG) jälkeen höyläysleikkaus perustettiin empiirisesti lähes 40 vuotta sitten [1]. Vaikka BCG hoito on edelleen tavanomaista hoitoa, kriittisten parametrien vaikuttavat hoitotulokseen tunnetaan edelleen huonosti. Aikaisemmassa tutkimuksessa, rakensimme matemaattinen malli, joka oli kalibroitu saatavilla kliinistä tietoa arvioida kykyä luonnollinen immuniteetti koska periaate efektorihaaran vastaa hoitovaste. Olemme osoittaneet, että efektoritoimintaa synnynnäisen immuunivasteen ei riittävän tehokkaita, jolloin saadaan paranemisasteet kliinisissä käytännössä [2]. Siksi pääteltiin, että komponentit hankittu immuniteetti on ratkaiseva rooli kasvaimen poistamiseen. Adaptive immuuniefektorisolujen (esim T-lymfosyytit) ovat erillisiä kaikkein synnynnäinen populates koska ne ovat pitkäikäisiä, on ominaisuuksia antigeenin spesifisyys ja immunologisen muistin, jossa mahdollisuus vuorovaikutuksessa useiden kohdesolujen aikana yhden kierroksen aktivointi. Arviot perustuvat kokeelliset tiedot osoittavat, että yksi sytolyyttisen T-imusolun on potentiaalia tappaa kymmenen kohdesoluja ennen se vaatii uudelleenaktivoinnin antigeenin esittelevän solun [3]. Lisäksi olemassa muisti, antigeenispesifisten T-solujen avulla vankempi adaptiivisen immuunivasteen efektorisoluvasteen sekundäärisiin uudelleen altistuminen BCG.

Käyttäen hienostunut matemaattisen mallin, joka sisältää adaptiivisen efektoritoimintojen immuunijärjestelmä, käsittelemme useita kliinisiä parametrejä, jotta oppia niiden vaikutuksia optimaaliseen protokollan onnistuneen BCG immunoterapian. Erityisesti meidän integroitu saatavissa kliinisiä ja

in vitro

kokeellista tietoa rakentaa ja parametroida uusi stokastinen matemaattisen mallin kuvaavat vuorovaikutuksia BCG, immuunijärjestelmää, ja kasvaimen solut päämuuttujan on todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon. Emme tähtää tarkkoja kvantitatiivisia tuloksia vaan pikemminkin vankkaa laadullista ymmärtämistä, jotka ovat voimassa tulevaisuuden malleja, jotka voivat integroida noustessa yksityiskohtia. Tässä me vaikutuksia arvioi: (1) muuttamalla aika resektio ja BCG tiputusta, (2) moduloimalla BCG käytetty annos aikana rakkoon tiputtamisen (3) sisimmässä ajan BCG, ja (4) välinen tiputuksen intervalli .

Vaikka kaikki parametrit vaikuttaneet hoitotuloksia, yllättävin tulos koski vaikutusta välisen tiputuksen intervalli jossa simulaatioita ehdotti, että välein kaksi kertaa pidempi kuin seitsemän päivän välein käytetty nykyisessä tavanomaista hoitoa, parantaisi huomattavasti hoitotulokseen. Tutkimuksemme tarjoaa hyödyllistä tietoa ja kokeellisia hypoteeseja, jotka voisivat johtaa parempaan hallintaan NMIBC.

Materiaalit ja menetelmät

matemaattinen malli tekee oletuksia vuorovaikutuksista laukaisee BCG tiputtamista ja simuloi populaatioiden dynamiikkaan soluja. Ennen aloittamista BCG-hoidon, kolme solupopulaatioiden ovat läsnä: terveet urothelial kudosta, kasvain ja synnynnäisen immuunijärjestelmän soluja. Välisten vuorovaikutusten Näiden solupopulaatioiden ovat merkityksettömiä. Prosesseja, jotka tapahtuvat jokaista näistä solupopulaatioiden ennen hoidon ovat solujen vaeltamiseen ja /tai paikallisten lisääntymistä ja kuolema (kuviot 1 ja S1 kaavioiden ja kuva S2 simulointiin kasvaimen kasvua). Huomattavaa on, että aktivoitu mukautuva immuunisolujen (esim antigeenispesifisten T-solut) eivät ole läsnä valmiiksi BCG hoito, koska niiden pääsy edellyttää pohjustusta. Aikana BCG tiputtamista, elävät BCG pystyy aktiivisesti vuorovaikutuksessa solujen aikaa kuollut BCG voidaan sisäistää solut; puhumme BCG tulossa ”soluihin liittynyt” tarkoittamaan kumpaakaan näistä mahdollisuuksista. Seurauksena yhdessä BCG neljä uutta solupopulaatioiden selviytyvät, joita yhdistää dynaamisia vuorovaikutuksia aiemmin esillä solupopulaatioiden virtsarakossa: (1) BCG-liittyvä urothelial soluihin, (2) BCG-liittyviä kasvainsoluja, (3) aktivoitu synnynnäisen immuunijärjestelmän solut ja (4) aktivoituu mukautuva immuunisolujen. BCG osakkuusyritysten terveille urothelial soluihin ja kasvainsoluihin, mikä puolestaan ​​laukaisee lisääntynyt maahanmuutto ja aktivoituminen synnynnäisen immuunisolujen rakkoon. Synnynnäinen immuuniefektorisolujen kohde BCG liittyvät urothelial ja kasvainsoluihin, tuhoamisesta sekä niiden naapurimaiden terve limakalvo ja infektoimattomia tuumorisoluissa [2]. Toistuvat ja kasvatti tulehdus laukaisee pohjustus ja lopulta rekrytointi adaptiivisen immuuniefektorisolujen. Solut adaptiivisen immuunijärjestelmän voivat olla ominaisia ​​BCG antigeeni, mikä kohdistaminen BCG liittyvät urothelial ja kasvainsoluja; mutta ne voivat myös kasvaimen antigeeni-spesifisten efektorisolujen, mikä mahdollistaa suoran kohdistaminen infektoituneiden tuumorisolujen.

Dynaaminen malli edustaa vuorovaikutusta terveen urothelial kudoksen, kasvainsolut, ja niiden yhdessä BCG (vuorovaikutus on kuvattu vihreä viiva), joka puolestaan ​​johtaa sukupolven BCG liittyvien tervettä kudosta ja syöpäsoluja. Jälkimmäinen solupopulaatiot on kapasiteettia laukaisemaan synnynnäisen immuuniefektorisolujen ja vuorostaan ​​pohjustus adaptiivisen immuuniefektorisolujen. Punaiset viivat päättyy ympyrät ilmaisevat tulo ärsykkeitä, jotka vaikuttavat rekrytointi ilmoitettu immuunijärjestelmän solupopulaatioiden. Mustat nuolet osoittavat joko lisätä (esimerkiksi rekrytointi tai lisääntymistä) tai vähennys (esim kuoleman tai solujen vaihtuvuus) vastaavan solupopulaation. Linjat tylpät päät osoittavat suoraan kohteen tappaminen solupopulaatioiden (yhtenäiset viivat) tai sivullisten kuolemaan (katkoviivat). Mallia parametroida käyttämällä saatavilla kliinistä ja

in vivo

tiedot ja viritetty saavuttaa 50% todennäköisyydellä kasvaimen sukupuuttoon kuuden viikoittain rakonsisäisen instillations BCG. Yksityiskohtaisempi versio tämä luku antamat Kuva S1 täydentävää materiaalia.

laadullinen malli Edellä esitetyt toteutettiin jatkuvana ajan Markovin ketju, jossa solupopulaatioiden annetaan kokonaisluku stokastista muuttujia (taulukko S1). Jokainen vuorovaikutus määriteltiin sen vaikutus solupopulaatioiden ja osoitetaan esiintymistiheys (taulukko S2). Kun matemaattinen malli määriteltiin, me integroitu se numeerisesti käyttämällä

tehokas tau-loikki algoritmi

[4], että me toteutettu C /C ++. Parametrien arvot mallin (taulukko S3) on perustettu yksi kolmesta menetelmästä. Ensinnäkin ne saatiin kirjallisuudesta, jossa he olivat suoraan arvioitiin tietojen [2], [5]. Toiseksi ne valittiin siten, että simulaatiot solupopulaation dynamiikka ovat yhtä mieltä saatavissa kliinisiä ja

in vivo

data [5]; katso kuva S3 näytteen simulointi. Kolmanneksi ne oli kopioitu kalibrointiin mallin siten, että todennäköisyys kasvaimen poistamiseen on -50%, vuonna sopimuksen kliinistä tietoa. Näin ollen ensimmäistä kertaa, saimme matemaattinen malli, jossa yhdistyvät immunologisia ja kliinistä tietoa BCG immunoterapiaa. Täydellinen kuvaus matemaattisen mallin ja sen parametroinnista sisältyvät täydentävää materiaalia.

Mallia käytettiin simuloida erilaisia ​​BCG hoito arvioida, miten kasvain sukupuuttoon heikentävät: (1) muuttamalla aika resektio kohteeseen BCG tiputtamista (2) moduloimalla BCG käytetty annos aikana rakkoon tiputtamisen (3) sisimmässä ajan BCG, ja (4) välinen tiputuksen välein. Kukin todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon laskettiin ajamalla 1000 stokastisen simulaatioita, niin että se johtaa 95%: n luottamusväli tuli kohtuullisen pieni. Tietokone koodia käytettiin myös epävarmuutta ja herkkyysanalyysit arvioimiseksi kestävyydestä tuloksemme (kuva S4).

Tulokset

Käyttäen parametroidun matemaattisen mallin, arvioimme hoitoparametreista uskotaan vaikuttavan kliinisen vastaus. Ensin määritellään vaikutuksen välisestä ajasta kirurgian ja aloittamisen BCG hoidon. Malli laskettu todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon kuuden viikoittain instillations funktiona jälkeisen resektio ajan (kuvio 2A). Mitä lyhyempi tauko leikkauksesta BCG-hoidon, sitä suurempi on mahdollisuus saavuttaa kliinisen vasteen.

(A) todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon kanssa vaihtelemalla aika leikkauksesta alusta BCG-hoidon. Harmaa varjostettu alue edustaa aika leikkauksesta tyypillinen aloittamista BCG-hoidon (eli 2 viikkoa). Syöpä kasvuvauhdin perustuu kliiniseen havaintoon, että korkea-asteen vauriot näkyvät 3 kuukauden kuluessa ilman hoitoa (yksityiskohtainen määrittely kasvaimen dynamiikan annetaan lisätiedot ja kuva S2). Todennäköisyys kasvaimen sammumisen jälkeen kuuden viikoittain BCG tiputtamista mallinnettiin funktiona (B) BCG annos, ja (C) BCG viipymäaika.

mallia edelleen pyydetään määrittämään vaikutus BCG annoksesta ja pysähdysaika virtsarakon. Totesimme selkeä positiivinen korrelaatio BCG-annoksen ja todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon (kuvio 2B). Silmiinpistävän, pienet muutokset annoksen BCG ennustetaan olevan merkittävää vaikutusta terapeuttista menestys. BCG yleisesti toimitusvaiheesta välillä 10

8.-10

9 CFU /pullo. Mukaan ennustava malli, niin 10-kertainen ero kliinisesti sovellettu annos voisi osuus -40% ero hoitovasteen. Tästä seuraa edelleen, tutkimme viipymäaika (ts kesto BCG tiputuksen). Jälleen huomaamme, että suurempi altistuminen virtsarakon limakalvon BCG johtaa kasvaneeseen todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon (kuvio 2C).

Tuoreet tiedot myöhässä ajoituksen T-solujen esikäsittely seuraavat mykobakteeritulehdus [6], tai BCG rakkoon tiputtamisen [7], ehdotti, että nykyinen hoito aikataulua ei voida kunnolla viritetty kinetiikkaan adaptiivisen immuunivasteen. Siksi vaikutus vaihtelevien välisten tiputtamisen ajoitus arvioitiin. Me ylläpitää ensimmäistä kolmesti viikossa annoksen, koska tämä vaaditaan pohjustusta adaptiivista immuunivastetta ja aloittamista virtsarakon tulehdus [5]; ja me mallinnettu optimaalinen aikaväli kolmannen kuudenteen hoitoannoksesta, nimeämää

N

kuviossa 3A. Sen jälkeen siitä parametroinnin olosuhteissa kuusi viikoittain instillations johti odotettu paranemisasteella 50%. Lyhyempi inter-tiputuksen kesto vaikutti negatiivisesti kliinisen vasteen (kuvio 3B). Merkillistä, malli osoittaa optimaalinen hoito väli, joka on kaksi kertaa pidempi kuin nykyinen standardi hoitoa, jolla ei ole kielteisiä vaikutuksia, jos pidentää enintään 30 päivää (kuvio 3B).

(A) Kaavamainen esitys mallinnettu kirurgian ajankohtana seurasi rakkoon hoito ajankohtina (nuolet). Symboli * tarkoittaa aikaa höyläysleikkaus (TUR), jota seurasi 2 viikon välein ennen BCG-hoidon aloittamista. Kolme viikoittain instillations annetaan aloittaa synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen. Välinen aika kolmannen kuudenteen hoito annos oli vaihteleva ja nimeämistä

N

(mitattuna viikkoa). (B) todennäköisyys kasvaimen sukupuuttoon funktiona

N

välisillä tiputuksen intervalli aikana 3

rd – 6

th hoidon annosta. Pisteviiva tuloksen jälkeen suositeltu aikaväli

N

= 1 viikko.

Suoritimme epävarmuutta ja herkkyysanalyysit arvioida luotettavuutta meidän numeerisia tuloksia. Huomasimme, että laadulliset ominaisuudet kuvioiden 2B 2C säilyvät hieman vaihtelua parametreja. Tulokset esitetään kuvioissa 2A ja 3 tutkittiin myös. Huomasimme, että kun malli Uudelleenkalibroinnissa vaihtelemalla määrä syöpäsolujen alussa hoidon tai keskeisiä mallin parametrien vaikutukset vähän meidän ennusteita. Tiedot näiden analyysien sisältyvät täydentävää materiaalia (kuva S4).

Keskustelu

Käyttämällä matemaattista mallia arvioimme kliinisesti merkittävää kysymykset BCG hoidon NMIBC. Malli osoitti, että terapeuttinen menestys riippuu suuresti ajoituksen BCG hoito. Varhain BCG-hoidon jälkeen TUR yhdistettynä optimaalisen viipymäajan ja hoidon välisen tiputtamisen intervalli, eivät itse asiassa ole syvällinen vaikutus hoitotulokset, mukaan mallimme.

Ei ole nykyisiä suuntaviivoja neuvoo milloin aloittaa BCG hoito leikkauksen jälkeen. Viive pidetään tärkeänä paranemista virtsarakon seinämän, ja ehkäisyyn systeemisen komplikaatioiden takia BCG hoito. Siksi useimmat urologit odottaa 2-6 viikkoa ennen aloittamista BCG hoito; kuitenkin joissakin tutkimuksissa rakkoon hoito on aloitettu jo 1 viikon kuluttua höyläysleikkaus [8], [9]. Tähän mennessä yksikään tuleva vertailuja eri viiveitä aloittaa BCG hoito on suoritettu. Mallimme osoittaa, että pitkäaikainen aloitettu viiveellä BCG hoito voisi vaikuttaa negatiivisesti uusiutuminen (kuvio 2A). Analyysi malli ehdotti, että lisääntynyt riski uusiutumisen liittyi seuraus jäljellä syöpäsoluja. Tämä tulos johtuu jatkuva laajentaminen jäljellä kasvainsolujen jälkeisen resektio, lisäämällä tautirasitukseen ja haastava rajallinen tappaa kapasiteetti immuunijärjestelmää.

Muutokset annoksen ja pysähdysaika on aikaisemmin keskusteltu kirjallisuuden perusteella vähentää sivuvaikutuksia. Annoksen pienentäminen on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa [10], [11], [12], [13], [14], [15]. Vähentäminen BCG annosta kolmannes pidettiin strategian, jonka tavoitteena on pienentää sivuvaikutuksia. Tämä pienempi annos pysyi huomattavasti parempi kuin mitomysiini; kun taas yksi kuudesosa BCG annos ei ollut parempi kuin käyttää mitomysiini yksinään [13], [14]. Nämä havainnot vahvistavat Mallinamme tulokset koskevat vaikutuksen annoksen paranemisasteella (kuvio 2B). Mallimme osoittaa myös, että annosta lisäämällä terapeuttinen menestys. Kuitenkin, tämä olisi todennäköisesti esiintyy kustannukset tehostetun sivuvaikutuksia.

vähentäminen viipymäajan on raportoitu mahdollisuus parantaa hoitoa ja vaihtoehtona annoksen pienentämistä potilailla, joilla on vakavia sivuvaikutuksia [16], mutta no ennakoiva tutkimus on verrannut BCG pysähdysaika muuttujana. Mallimme osoittaa, että lisääntynyt viipymäaika voi vaikuttaa hoitotulokset (kuvio 2C). Tämä voi olla erityisen tärkeää potilailla, joilla on mahdollisimman vähän oireita, jotka voivat hyötyä lisääntyneistä BCG-välitteisen immuuni aktivointi. Nämä tulokset tarjoavat karu muistutus tärkeydestä kiinni, vähintään, nykyisten suuntaviivojen BCG immunoterapiaa.

Ehkä silmiinpistävin havainto on havainto, että optimaalinen hoito väli voi olla kaksi kertaa niin kauan kuin nykyinen aikataulu hallintaan potilailla (kuva 3). Tämä havainto on todennäköisesti liittyy kinetiikka T-ja B-solujen aktivoitumisen, ja pysyvyys näiden suhteellisen pitkäikäisten efektorisolujen virtsarakon. Laajentamalla hoito väli aikana Efektorivaihe, olemme onnistuneet parantamaan aikajakso, jossa immuunijärjestelmä voi kohdistaa alipaineen jäljellä kasvaintaakkaa. Vain vähän tietoa on saatu kliinisestä tutkimuksesta, jossa hoito väli oli muutettu BCG induktion hoidon. Tutkimukset hiirillä osoittivat, että määrä ja ajoitus instillations ovat tärkeitä tekijöitä erilaisten paikallisten sytokiinien profiileja, mikä puolestaan ​​voi vaikuttaa laadullisen ja määrällisen rekrytointi adaptiivisen efektorisolujen [17]. Tällaiset havainnot yhdessä seurausta meidän malli tukee tarvetta lisätutkimuksia määrittää optimaalisen ajoituksen BCG instillations. Lopuksi huomiota olisi kiinnitettävä äkillisen menetyksen hoitovaikutus tietyn välein (kuva 3), päätelmä saattaa olla vaikutuksia ajoituksen ylläpitohoito.

Nämä tiedot ovat kiehtovia, koska muutettu hoito hoito tarttuu afferent immuunivasteen aikana varhaisessa vaiheessa hoidon ja maksimaalisesti hyötyy pitkäikäisiä efektori potentiaali efferent sopeutumisreaktio. Tällainen hoito laajennettu hoitokuuria voidaan paremmin potilaat sietävät [18]. Lisäksi on kiehtova katsoa, ​​että laajentaminen kuuden ensimmäisen annoksen BCG voitaisiin välttää myös ylläpitohoidossa. On selvää, nämä havainnot edellyttävät validointi prekliinisissä kokeellisissa malleissa ja kliinisten tutkimusten ennen niiden hyväksymistä potilaan hoitoon. Olemme kuitenkin kannustetaan havainnot ja tue matemaattisten mallien luoda puitteet optimoimiseksi hoitokäytäntöjä.

Alalla matemaattisen mallinnuksen BCG immunoterapiassa virtsarakon syöpä on tullut vasta äskettäin [19], [20], [21], [22]. Käsiteltäviä aiheita ovat tähän mennessä olleet: BCG-annoksen ja määrän instillations saavuttamiseksi tarvitaan parannuskeinoa, ja yhdistetty vaikutus IL-2 ja BCG. Aiemmat mallit [19], [20], [21], [22] on useita rajoituksia, jotka on kierretty tässä työssä. Ensinnäkin, sen sijaan että tavallisten differentiaaliyhtälöiden, jossa luvut solujen annetaan todellisia lukuja, olemme valinneet satunnaismalli jossa solumääristä ottaa kokonaislukuina. Siksi meidän malli soveltuu paremmin kuvaamaan kasvaimen poistamiseen. Toiseksi, toisin kuin aiemmat mallit [19], [20], [21], [22], meidän kuuluu dynamiikkaa BCG liittyvien terveitä urothelial soluja, jotka ovat lukuisat kuin BCG-liittyvän kasvainsoluihin – molemmat toimii käynnistäjinä synnynnäinen ja mukautuva immuniteetti. Kolmanneksi olemme ensimmäinen mallintaa prime boost vastetta immuunijärjestelmän, ilmiö uskotaan olevan äärimmäisen tärkeää BCG immunoterapiaa [5]. Nämä menetelmiin edistysaskeleet, lisäksi tässä esitetyt tulokset, auttaa edistämään käytön matemaattisia malleja optimoimiseksi immuunipohjaiset hoitostrategioihin.

Johtopäätökset

Vaikka määritelmän epätäydellinen, matemaattiset mallit ovat hyödyllisiä työkaluja hallintaan empiiristä tietoa poimia sekä laadullisia ja määrällisiä tietoja. Uusi saatujen tietojen BCG hoito on vielä kliinisesti testattu ja validoitu, jotta voidaan vahvistaa johdonmukaisuuden mallin ja sen oletukset. Malli jollainen esitetään tässä, voidaan näin ollen suunnittelussa huomioon uusien terapeuttisten strategioiden ja kliinisissä tutkimuksissa.

Yhteenvetona mallimme implicates että tiukkaa ajankäytön virtsarakon syöpäpotilailla voi olla ratkaiseva onnistuneelle BCG hoitoon ja että potilaat voivat hyötyä merkittävästi tiputusastiaa suunnitelma jatkokäsittely välein. Tuloksemme takaa lisätutkimuksia, joiden tarkoituksena on optimoida BCG-potilailla NMIBC.

tukeminen Information

Kuva S1.

Vuokaavio mallin vuorovaikutuksesta luonnollinen immuniteetti ja virtsarakon kasvaimen aikana BCG tiputuksen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s001

(TIFF) B Kuva S2.

simulointi logistisen kasvaimen kasvua, resektion ja kasvaimen uudelleen kasvuun. Vaakasuora katkoviiva likimääräinen koko kasvain kun kasvain on näkyvissä virtsarakon seinämään.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s002

(TIFF) B Kuva S3.

simulointi populaatiodynamiikan solujen aikana ja sen jälkeen kuuden viikon aikana rakkoon BCG-hoidon. BCG (paneeli A), tuumorisolut (paneeli B), BCG-liittyvän kasvainsoluihin (paneeli C), BCG-liittyvä kudosten soluissa (paneeli D), synnynnäinen efektorisolujen (paneeli E), mukautuva efektorisolujen (paneeli F). Huomaa mallintaminen prime /boost vaste synnynnäisen ja mukauttaa immuunijärjestelmää jälkeinen kolmannen tiputuksen (erityisesti merkille paneelit E ja F).

Doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s003

( TIFF)

Kuva S4.

Herkkyysanalyysit kuvioille. 2A ja 3 varsinaisen tekstin. A. herkkyysanalyysi Fig. 3 muuttamalla häviämistä sovitettu -efektiboksejamme

μ

Ea

. Sininen, musta (esitetty myös kuvassa. 3) ja punainen käyrät vastaavat

μ

Ea

= 0,4, 0,8 ja 1,6 päivää

-1, vastaavasti. Jokaista parametrisarja, mallissa on uudelleen kalibroitu niin, että kuusi viikoittain tiputtamisen BCG-hoidon tuotto -50% mahdollisuus parannuskeinoa. B. herkkyysanalyysi Fig. 3 vaihtelemalla tuumorisolujen lukumäärän löytyy rakko ennen aloittamista BCG-hoidon,

T

(0). Musta (esitetty myös kuvassa. 3), sininen, magenta ja punainen käyrät vastaavat

T

(0) = 10

6, 10

5, 10

4 ja 10

3 syöpäsoluja. Mallia on uudelleen kalibroitu jokaiselle arvon

T

(0), vastaavasti. Nämä numeriikan viittaavat siihen, että meidän ennustuksen parantunut terapeuttinen tulos kahden viikon välinen tiputtamisen väli on vankka. C. herkkyysanalyysi Fig. 2A muuttuviin määrä syöpäsoluja ennen aloittamista BCG-hoidon, T (0). Musta (esitetty myös kuvassa. 2A) ja punainen käyrät vastaavat

T

(0) = 10

6 ja 10

3 kasvainsoluja, vastaavasti.

Doi: 10,1371 /journal .pone.0056327.s004

(TIFF) B Taulukko S1.

State muuttujat mallin sekä niiden biologisia kuvaus. Tilamuuttujat edustavat laskee eri solutyyppejä mukana vuorovaikutuksesta immuunijärjestelmän, kasvainsolujen ja BCG.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s005

(TIFF)

Taulukko S2.

Stokastiset prosessit ja niitä vastaavat hinnat.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s006

(TIFF) B Taulukko S3.

parametrit mallin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s007

(TIFF)

Text S1.

Yksityiskohtainen kuvaus ja numeerisen analyysin stokastisen matemaattisen mallin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0056327.s008

(PDF) B