Krooninen sairaus

tiivistelmä

hoito ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) sädehoitoa tai sädehoitoa liittyy usein kehittämistä esofagiitti ja keuhkokuumetta. Tunnistaminen potilailla, jotka saattavat olla lisääntynyt riski normaalia kudosta myrkyllisyyttä auttaisi määritettäessä optimaalisen säteilyannoksen välttää näitä tapahtumia. Olemme profiloitu 59 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) 37 tulehdukseen liittyvien geenien 173 pienisoluista keuhkosyöpää vaiheen IIIA /IIIB (kuiva) sairaus, joita hoidettiin lopullisia säteilyä tai chemoradiation. Esofagiittia riski, yhdeksän SNP: tä liittyi 1,5- 4-kertainen riski, mukaan lukien kolme

PTGS2

(COX2) vaihtoehdot: rs20417 (HR: 1,93, 95% CI: 1,10-3,39), rs5275 (HR: 1,58, 95% CI: 1,09-2,27), ja rs689470 (HR: 3,38, 95% CI: 1,09-10,49). Merkittävästi lisääntynyt riski keuhkotulehduksen havaittiin potilailla, joilla on geneettinen vaihtelu tulehdusta edistäviä geenejä

IL1A

,

IL8

,

TNF

,

TNFRSF1B

, ja

MIF

. Sen sijaan NOS3: rs1799983 näytetään suojaava vaikutus, jossa on 45% pienempi keuhkotulehdus riskiä (HR: 0,55, 95% CI: +0,31-+0,96). Keuhkotulehdus riski oli myös moduloidaan polymorfismit tulehdusta geenejä, mukaan lukien geneettistä vaihtelua

IL13

. rs20541 ja rs180925 kukin lisännyt riskiä (HR: 2,95, 95% CI: 1,14-7,63 ja HR: 3,23, 95% CI: 1,03-10,18, vastaavasti). Kumulatiivinen vaikutus näiden SNP on riski oli annoksesta riippuvaa, mikä näkyi merkittävästi lisääntynyt riski joko myrkyllisyyden jossa on yhä enemmän riskejä genotyyppien (

P

0,001). Nämä tulokset viittaavat siihen, että geneettiset variaatiot kesken tulehdus reitin geenit voivat moduloida kehittymistä säteilyn aiheuttamaa toksisuutta ja lopulta auttaa tunnistamaan potilaita, jotka ovat lisääntynyt todennäköisyys saada tällaisia ​​tapahtumia.

Citation: Hildebrandt MAT, Komaki R Liao Z, Gu J, Chang JY, Ye Y, et al. (2010) geneettisiä variantteja in tulehdus liittyvistä Genes liittyvät säteilyn aiheuttamista myrkylliseksi Hoito ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 5 (8): e12402. doi: 10,1371 /journal.pone.0012402

Editor: Nils Cordes, Dresdenin teknillinen yliopisto, Saksa

vastaanotettu: 23 maaliskuu 2010; Hyväksytty: 02 elokuu 2010; Julkaistu: 25 elokuu 2010

Copyright: © 2010 Hildebrandt et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Cancer Institute myöntää R01 CA111646, P50 CA070907, R01 CA127219, ja R01 CA55769. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Se oli ennustettu, että keuhkosyöpä lle diagnosoidaan yli 215000 yksilöiden pelkästään Yhdysvalloissa vuonna 2008 [1]. Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt vaiheeseen III A ja B (kuiva) tauti, jotka eivät ole ehdokkaita leikkausta hoidetaan lopullisen sädehoitoa tai yhdistelmä chemoradiation hoito [2]. Valitettavasti vaikka hoito, yleinen 5 vuoden eloonjäämisaste pienisoluista keuhkosyöpää on vain 10-15% [3].

Yksi haasteista keuhkosyövän sädehoidon on Vaikeiden annosta rajoittavia puolella vaikutuksia. Ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta ovat yleisiä akuutteja säteilyn aiheuttamista normaalia kudosta toksisuudet esiintyvät potilaiden yhden vuoden hoidon jälkeen. Läsnäolo Näiden toksisuuksien voi myös aiheuttaa alennuksen elämänlaatua ja voi johtaa krooniseen komplikaatioita, mukaan lukien keuhkofibroosi [4]. Tällä hetkellä on olemassa muutamia ennustajia kehittämiseksi näiden toksisuuksien perustuu kliinisiin ja dosimetriset parametrit [5] – [9]. Siksi löytää uusia luotettavan markkereita voitaisiin räätälöidä säteilylle hoito voidakseen antaa optimaalisen terapeuttisen annoksen minimoiden myrkyllisyys.

Tulehdus on fysiologinen vaste solu- ja kudosvaurion, mukaan lukien säteilyn aiheuttama vaurio. Asianmukainen vastaus tähän vahinko on tarkoin säädeltyä sovittamalla proinflammatoristen ja tulehdusta sytokiinien ja molekyylejä [10], [11]. Geneettinen vaihtelu keskeisten tulehdukseen liittyviä geenejä voi aiheuttaa muutos tasapaino johtaa sääntelyn tulehdusreaktion ja vastaava modulaatio alttius säteilyn aiheuttamaa normaalia kudosvaurioita [12]. Aiemmat tutkimukset ovat tutkineet geneettistä vaihtelua transformoiva kasvutekijä-beeta 1 (TGF-β1). Tämä tärkeä sytokiini on jopa säädellään seuraavat säteilyaltistusta ja yhteiset variantit sijaitsee

TGFB1

on havaittu liittyvän myöhään normaalia kudosta komplikaatioita [13] – [17].

Tässä tutkimuksessa, käytimme polku lähestymistapa analysoida geneettinen vaihtelu 59 SNP 37 tulehdukseen liittyvien geenien osalta riski sairastua joko akuutti ruokatorvitulehdus tai keuhkotulehdus seuraavat sädehoitoa. Olemme tutkineet tärkeimpiä vaikutuksia yhden SNP ja myös kumulatiivinen vaikutus geneettisen vaihtelun sisällä tulehdus polku myrkyllisyyttä riskiä. Nämä tulokset osoittavat, että yksilön riskiä sairastua näistä vakavia haittavaikutuksia voidaan moduloida ituradan vaihtelu tulehdus geenien ja voivat auttaa mukauttaa sädehoitoa NSCLC.

Tulokset

Potilastiedot

yhteensä 173 ei-latinalaisamerikkalainen valkoihoinen potilailla, joilla on vaiheen III A (n = 70 tai 40,5%) tai IIIB (kuiva) (n = 103 tai 59,5%) oli mukana analyysissä (taulukko 1). Näistä potilaista 91 (52,6%) oli miehiä ja 82 (47,4%) oli naisia, joiden keski-ikä 63,6 vuotta. Suurin osa potilaista oli ollut tupakoinnin 46,8% (n = 81) ovat entisiä tupakoitsijoita ja 46,2% (n = 80) tällä hetkellä tupakointi tai ovat lopettaa vuoden sisällä ennen diagnoosia. Kuusikymmentäkolme (36,4%) ja kasvainten luokiteltiin okasolusyöpä, 59 (34,1%), kuten adenokarsinooma, ja 40 (23,1%) ei-pienisoluinen karsinooma, ja loput (11 tai 6,4%) kuin muut NSCLC . Kaksikymmentäkaksi potilasta saivat hoitoa edeltävä ECOG suorituskyvyn pisteet ≥2. Lähes 80% (n = 138) potilaista sai yhdistelmähoitoa chemoradiation hoidon ensisijaisesti sisplatiini tai karboplatiini (n = 142). Enemmistö käsiteltiin 3D sädehoitoa (n = 72 tai 41,6%). Oli 78 esiintymiä luokan ≥2 ruokatorvitulehdus ja 43 asteen ≥2 keuhkotulehduksen meidän väestöstä. Kaksikymmentäkolme näistä potilaista oli sekä ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta, kun taas 75 potilasta ei ollut.

ei ollut merkittäviä eroja potilailla, joilla kehittyi vakava ruokatorvitulehdus ja ne, jotka eivät, eikä iän, sukupuolen, tupakointistatus, histologia, kliinisessä vaiheessa ja suorituskykyä tila. Kuitenkin potilaat, joille kehittyi ruokatorventulehdus olivat todennäköisesti saada chemoradiation sijasta säteilyn yksin (

P

0,001), ja todennäköisesti saavat suuremman keskimääräinen säteilyannos (

P

= 0,026) verrattuna niihin, jotka eivät kehittäneet ruokatorvitulehdus. Mielenkiintoista, vakava keuhkotulehdus oli yleisempää potilailla, jotka olivat entiset tupakoitsijat verrattuna tupakoivat tai hiljattain quitters (

P

= 0,007). Potilaat, joilla on vaiheen III A potilaat olivat myös todennäköisemmin kehittää keuhkotulehdus (

P

= 0,018). Sekä ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta, oli merkittävä ero esiintyminen myrkyllisyyttä tyypin sädehoitoa annettiin (

P

= 0,005 ja 0,013, tässä järjestyksessä).

Tulehdus liittyvät SNP ja vaara ruokatorvitulehdus

Niistä 59 SNP tutkittu, yhteensä yhdeksän tulehdukseen liittyviä SNP havaittiin merkitsevästi liittyvän riskin esofagiitti seuraavista sädehoitoa (taulukko 2). Kaikki nämä vaihtoehdot säilyi merkitsevänä klo FDR 10% tasolle. Lisäksi, koska Esofagiitti tyypillisesti esittelee 4-6 viikkoa aloittamisen jälkeen sädehoidon, analysoimme myös vaikutusta näiden varianttien logistisen regressiomallin. Tulokset ovat samanlaisia ​​kuin Coxin regressioanalyysin (tietoja ei esitetty).

Esitulehduksellisten Genes.

Näistä yhdeksästä SNP: iden, kuusi olivat geenien tulehdusta edistäviä vastaus:

IL6

,

IL16

,

TNF

, ja

PTGS2

(COX2). Interleukiini 6 (IL6): rs1800795 johti 2,16-kertaisesti lisääntynyt riski (95% CI: 1,18-3,94) alle resessiivinen mallia. Samanlainen vaikutus havaittiin IL16: rs11556218 (HR: 2,28, 95% CI: 1,16-4,47). Potilaat, joilla on vähintään yksi tuumorinekroositekijä-α (TNF) variantti rs1799724 oli lähes 2-kertaisesti lisääntynyt riski (HR: 1,97, 95% CI: 1,10-3,50). Kolme SNP

PTGS2

moduloitujen Esofagiitti riski meidän potilasryhmässä: rs20417, rs5275, ja rs689470. PTGS2: rs5275 liittyi suurentunut (

P

muutossuunnat = 0,014). Sillä rs20417 ja rs689470, kantajia ainakin yksi variantti alleeli oli lisääntynyt riski (HR: 1,93, 95% CI: 1,10-3,39 ja HR: 3,38, 95% CI: 1,09-10,49, vastaavasti).

tulehdusta Genes.

SNP IL4-reseptori, IL10, ja alfa-alayksikköä IL10-reseptorin havaittiin merkitsevästi liittyy lisääntynyt esofagiitti riski. IL10: rs1800872 ja IL10RA: rs3135932 variantit molemmat aiheuttaa huomattavasti riskit lisäaineen malli HRS 1,65 (95% CI: 1,11-2,45) ja 1,49 (95% CI: 1,01-2,20), tässä järjestyksessä. IL4R: rs1801275 johti yli 4-kertainen riski (HR: 4,12, 95% CI: 1,60-10,59).

Yhteinen analyysi ruokatorvitulehdus Risk alleelit.

Ymmärtääksemme kumulatiivinen vaikutus epäsuotuisat genotyyppien riskien ruokatorvitulehdus, suoritimme yhdistetty analyysi. Me sisältyvät kaikki merkittävät SNP tunnistettu meidän yksittäisten SNP-analyysi ja lisäksi seitsemän SNP päästä rajatapaus merkitsevyyden p 0,10 (taulukko 3). Potilaat, joilla on neljä epäsuotuisa genotyyppiä oli 3,71-kertainen riski (95% CI: 1,53-8,99) verrattuna niihin, joilla 0~3 epäsuotuisa genotyypit. Tämä riski kasvoi 8,85 (95% CI: 4,19-18,68) potilaille, joilla on viisi tai enemmän epäsuotuisa genotyyppejä. Lisäksi potilailla, joilla on yhä enemmän epäsuotuisia genotyyppien kehitetty ruokatorvitulehdus merkittävästi nopeampaa aloittamisen jälkeen sädehoidon (kuvio 1A). Varustamot viiden tai useamman epäsuotuisa genotyyppiä oli mediaaniaika tapahtumaan vain 1,1 kuukautta verrattuna yli 12 kuukauden niille, joilla on kolme tai vähemmän epäsuotuisat genotyyppejä (

P

0,0001).

Kaplan -Meier käyrät vapaus (A) luokka 2 ruokatorvitulehdus tai (B) luokka 2 keuhkotulehduksen seuraava sädehoito. Suluissa ovat potilaiden määrä myrkyllisyyden yli potilaiden kokonaismäärä; aika on mediaani tapahtumista vapaan kesto kuukausina.

Tulehdus liittyvät SNP ja vaara pneumoniitti

eri sarja tulehdukseen liittyvien SNP havaittiin merkittävästi liittyvän joissa riski sairastua keuhkotulehduksen seuraavista sädehoito ja pysyi sellaisena klo FDR 10% (taulukko 4). Vain yksi 12 SNP tunnistettu myös liittynyt esofagiitti riski – TNF: rs1799724. Potilaat ovat homotsygoottisia tämän variantin näytteillä 5,96-kertainen riski (95% CI: 1,33-18,57) of keuhkotulehduksen. Tämä riski on samanlainen Esofagiittia riskin potilailla, joilla on vähintään yksi variantti alleeli (taulukko 2).

Esitulehduksellisten Genes.

Muita merkittäviä geneettisiä variantteja liittyy keuhkotulehdus sisälsi kuusi SNP tulehdusta edistävien geenejä, mukaan lukien

IL1A

,

IL8

,

TNFRSF1B, MIF

, ja

NOS3

. Kaksi SNP

IL1A

– rs1800587 ja rs17561- ovat vahvoja kytkentäepätasapainossa ja kukin johti yli kaksinkertaistaa riskin HRS 2,90 (95% CI: 1,34-6,25) ja 2,51 (95% CI: 1,19-5,27), vastaavasti. Liittyvä riski IL8: rs4073 oli samanlainen at 3,16-kertainen (95% CI: 1,54-6,48). Alle lisäaine malli, TNFRSF1B: rs1061622 johti 2,12-kertaisesti lisääntynyt riski (95% CI: 1,18-3,79). SNP on lymfokiinien geeni

MIF

johti vieläkin suurempi HR 3,96 (95% CI: 1,04-15,12). Sen sijaan, geneettinen vaihtelu

NOS3

liittyi 50%: n lasku keuhkotulehdus riskiä (HR: 0,55, 95% CI: 0,31-+0,96). Tämä oli ainoa SNP analyysimme kohdistuu merkittäviä liittyvän riskin vähennys.

Tulehdusta Genes.

IL4 ja IL13 yhteinen reseptorin ja on monia samoja anti- tulehduksellinen toimintoja. Meidän väestö, huomasimme, että geneettinen vaihtelut molemmat interleukiinit liittyi lisääntyneitä riskejä sairastua keuhkotulehduksen. Kaksi

IL4

SNP kukin lisännyt riskiä HRS 2,54 (95% CI: 1,27-5,08) ja 3,05 (95% CI: 1,50-6,22), tässä järjestyksessä.

IL13

polymorfismit oli samanlainen vaikutus keuhkotulehduksen riski. Potilaat, joilla on kaksi varianttia alleelien tai joko rs20541 tai rs180925 olivat noin 3-kertaa suurempi todennäköisyys sairastua keuhkotulehdus verrattuna villityypin tai heterotsygoottinen genotyyppien (HR: 2,95, 95% CI: 1,14-7,63 ja HR: 3,23, 95% CI : 1,03-10,18). Signalointi molekyyli IkappaB-alfa (

NFKBIA

) estää tulehdusreaktio estämällä NFkappaB-välitteisen transkription tulehdusta edistävien geenien. NFKBIA: rs8904 johti 2,02-kertainen lisääntynyt pneumoniitti riski (95% CI: 1,01-4,03).

Yhteinen analyysi pneumoniitti Risk alleelit.

Yhdistetyssä analyysissä merkittävä SNP yhdessä ylimääräinen rajatapaus merkittävä muunnos – IL4R: rs1801275 (

P

= 0,053) – osoitti kasvua keuhkotulehdus riskin määrä epäsuotuisa genotyyppien kasvoi (taulukko 3). Lisääntynyt riski kuljettaa kolmea epäsuotuisa genotyyppiä oli 13,30-kertainen verrattuna potilaisiin, joilla 0-2 riskin genotyyppien (

P

= 0,013). Tämä riski on kasvanut dramaattisesti varten potilasryhmässä neljä tai useampia epäedullisia genotyyppejä (

P

0,0001). Nämä korkean riskin henkilöitä oli myös lyhyempi välillä hoidon aloittamisesta ja kehittämisestä keuhkotulehduksen vain 5,33 kuukautta verrattuna yli 12 kuukauden niille 0-2 epäsuotuisat genotyyppien (kuvio 1 B).

Tulehdus liittyvät SNP ja Kaiken Survival

kehitys myrkyllisyys ja selviytymistä liittyvät usein sillä potilaalle kehittyy myrkyllisyys ovat ne, jotka reagoivat hoitoon. Niinpä määritettiin jos jokin varianttien tunnistettu myrkyllisyys riskitekijöitä liittyy myös selviytymisen kolmen vuoden aikana. Olemme havainneet, että potilailla, joilla on vähintään yksi variantti alleelin IL10: rs1800872 oli 1,74-kertainen lisääntynyt riski ruokatorvitulehdus, mutta 40% pienentynyt riski kuolla verrattuna potilailla, joilla on villityypin genotyyppien (HR: 0,62, 95% CI: ,40-,97). Kuvio 2A esittää aika ruokatorvitulehdus potilailla, joilla on IL10: rs1800872 genotyyppejä. Vaikka ei ole merkittävä, potilaille, joilla on villityypin genotyyppien oli mediaaniaika tapauksessa yli 12 kuukautta vastakkain vain 1,8 kuukautta niille, joilla on ainakin yksi muunnelma rs1800872. Hengissä (kuvio 2B), oli ei-merkitsevä säilyä lähes neljän kuukauden harjoittajien mediaani elinaika 16,1 kuukautta verrattuna vain 12,4 kuukautta potilailla, joilla on villityypin genotyyppien.

(A ) Kaplan-Meier käyrät vapauden asteen 2 esofagiitti seuraava sädehoito mukaan IL10: rs1800872 genotyypit. Suluissa ovat potilaiden määrä myrkyllisyyden yli potilaiden kokonaismäärä; aika on mediaani tapahtumista vapaan kesto kuukausina. (B) Kaplan-Meier käyrät kokonaiselinaika seuraavista sädehoito mukaan IL10: rs1800872 genotyypit. Suluissa ovat potilaiden määrä elossa yli potilaiden kokonaismäärä; aika on Keskimääräinen elinaika kuukausiin.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme systemaattisesti analysoitiin 59 yhteisiä geneettisiä vaihteluita tulehdukseen liittyvien geenien yhteydessä riski akuutin ruokatorvitulehdus tai keuhkotulehdus seuraavat sädehoitoa pienisoluista keuhkosyöpää. Useita yksittäisiä SNP tärkeitä pro- ja tulehdusta geenejä tunnistettiin moduloiva riski sekä normaalia kudosta toksisuudet. Lisäksi kumulatiivinen vaikutus näiden SNP oli annoksesta riippuvainen yksilöiden kuljettaa useita epäsuotuisa alleelien joilla on vastaava riskin suurenemista.

yhdeksän geneettisiä variantteja tunnistettiin merkittävästi liittyy esofagiitti riski, ja niistä kuusi oli vuonna proinflammatoristen geenien (taulukko 2). Huomasimme, että rs1800795 in

IL6

johti 2,16-kertainen ruokatorvitulehdus. Tämä polymorfismi sijaitsee 5′-alueen tietokoneanalyysia

IL6-

ja on toiminnallisesti tutkittu ristiriitaisia ​​tuloksia vaikutus geenien ilmentymisen ja vastauksena stimulaation [18], [19]. Kuitenkin viime meta-analyysi yli 5500 potilasta ei pystynyt osoittamaan suhdetta variantin ja IL6 seerumissa [20]. Gao et ai. osoittivat, että IL16: rs11556218 oli merkitsevästi yhteydessä peräsuolen ja mahasyöpä, mutta eivät havainneet korrelaatiota IL16 seerumin mitattu näillä potilailla ja rs11556218 [21]. PTGS2: rs20417 liittyi myös kohonnut ruokatorvitulehdus. Tämä promoottori variantti häiritsee SP1 /SP3 transkriptiotekijän sitoutumiskohdassa ja aiheuttaa lasku transkriptionaalista aktiivisuutta keuhkoissa fibroblastisoluissa [22], [23]. Vähentynyt ilmentyminen COX2 Ehdottaisin vähenemistä tulehdus signalointi. Kuitenkin tämä sama muunnos, kun taas muuttaa SP1 /Sp3 päällä, otetaan myös käyttöön sitoutumiskohta toisen transkriptiotekijän, Egr-1, vaikka seuraukset ovat tuntemattomia [22]. Kaksi muuta merkittävää variantteja (rs5275 ja rs689470) sijaitsevat 3′-UTR ja säännellä

PSTGS2

mRNA-tasoja. Tuloksemme viittaavat siihen, että nämä SNP liittyvät lisääntyneeseen proinflammatoristen toiminta johtaa ruokatorvitulehdus. Lisäksi toiminnallinen analyysi on perusteltua ymmärtää taustalla olevien mekanismien [24].

tulehdusta molekyylejä ja ruokatorvitulehdus riski, Khurana Hershey et ai. osoittivat, että IL4R: rs1801275 aikaan voimakkaampaa IL4 signalointi ja induktio korkeita IgE-reseptorin CD23 [25]. IL10: rs1800872 ja IL10RA: rs3135932 on osoitettu laskevan IL10 signaloinnin vähentämällä seerumin ja muuttamalla IL10-IL10RA vuorovaikutukset, vastaavasti [26], [27]. Raportoitiin toiminnot Näiden kolmen SNP olisivat kanssa meidän havainnot suurentunut Esofagiitti vähentämällä tulehdusta vaste.

kaksitoista yhteistä polymorfismien havaittiin merkitsevästi liittyvän riskin keuhkotulehduksen. Kaksi

IL1A

variantit ovat kytkentäepätasapainossa ja havaittiin lisätä riskiä lähes 3-kertaiseksi. IL1A: rs1800587 on osoitettu lisäävän in IL1-α-promoottorin aktiivisuuden, mRNA-tasot ja proteiinin tasot [28]. IL1A: rs17561 on ei-synonyymi SNP ja lisää käsittelyn IL1-α esiaste mikä johtaa tasojen nousu aktiivisen IL1-α [29]. Variantti IL8: rs4073, joka havaittiin lisäävän keuhkotulehduksen riski 3-kertainen, on liittynyt lisääntynyt eritys proinflammatoristen sytokiinin IL8 [30]. IL4 ja IL13 työskentelevät yhdessä säännellä tulehdusreaktiota. Neljä geneettisiä variantteja näillä kahdella geenejä liittyi ~ 3-kertainen lisääntynyt riski keuhkotulehduksen. Tutkimukset ovat osoittaneet kasvanut IgE tuotannon IL4: rs2070874 ja rs2243250 [31] ja lisääntynyt IL13 toimintaa IL13: rs20541 ja rs180925 [32], [33].

Genetic vaihtelu

TNF

ja reseptorin

TNFRSF1B

myös liittyy lisääntynyt riski keuhkotulehduksen. TNF-α signalointi on tärkeä modulaattori tulehdusreaktion. TNF: rs1799724 variantti sijaitsee promoottorialueen geenin ja ajatellaan vaikuttaa geenin ilmentymisen luomalla MMA:-1-transkriptiotekijän sitoutumiskohdan [34]. Tämän seurauksena ero sitovat TNF-α signalointi ei ole selvä. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet lisääntyminen TNF-α tuotanto [35], [36], [37], kun taas toiset ovat osoittaneet, että päinvastainen vaikutus [38], [39], [40]. Varten TNFRSF1B, ei-synonyymi variantti Met196Arg (rs1061622) ei muuta TNF-α-sitoutumisaffiniteetti, mutta tulokset tehostettu TNF-α signalointi [41] ja laski NF-kB signalointi [42].

Vain yksi geneettinen variantti löydettiin antaa suojaava vaikutus sädehoidon. Tämä variantti, rs1799983, vuonna

NOS3

liittyi 70% vähennys riskiä keuhkotulehduksen. Funktionaaliset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä muunnos tuottaa tulokseksi variantin allozyme pienemmällä entsyymin aktiivisuus [43], mikä alentaa typpioksidin tuotannon [44]. Nämä havainnot tukevat havainnot vähenivät keuhkotulehduksen alentuneeseen tulehduksellinen signalointi.

Kaikkiaan toiminnalliset seuraukset varianttien tunnistettu vahvasti liittyy suurentunut riski normaalia kudosta myrkylliseksi säteilyaltistusta viittaavat korkea biologinen uskottavuus meidän havainnot. Kuitenkin, vähän mitään tietoa saatavilla, kuinka nämä vaihtoehdot nimenomaan muuttavat keuhkotulehdus ja ruokatorvitulehdus riski. Tulehdusreaktiota on monimutkainen ja monet prototyyppi ”proinflammatoristen” molekyylit ovat tulehdusta attribuutteja tietyin edellytyksin, ja päinvastoin. Lisätutkimukset ovat perusteltuja valaista erityisen toiminnon näiden SNP kohdekudoksissa seuraavissa altistumista säteilylle.

Mielenkiintoista, havaitsimme useita vaihtoehtoja, joiden suuntauksena suhdetta myrkyllisyys ja kokonaiselossaolo, ja vain yksi SNP tunnistettiin koska ne liittyvät molemmat. Tämä tulos viittaa siihen, että näillä potilailla, jotka kehittävät akuutteja normaalia kudosta myrkyllisyys reagoivat hyvin hoidon pidemmän selviytymisen kertaa. Valitettavasti nämä haittavaikutukset ovat annosta rajoittava ja usein johtaa hoidon lopettamisen. Saattaa olla, että näillä valitse potilaat saisivat eniten hyötyä sisällyttämisestä säteilyvauriolta aineita, kuten amifostiinin ja glutamiini niiden hoito. Molemmat toimivat vähentämällä tasot reaktiivisten hapen lajien alttiina normaalia kudosta, ja siten mahdollisesti välttää tulehduksen kehittymistä. Olisi kiinnostavaa testata merkittäviä SNP tunnistettu tässä tutkimuksessa puitteissa näitä aineita.

Tutkimuksemme on useita etuja, kuten potilasryhmällä on saatavilla kattavaa kliinistä ja epidemiologista tietoa. Tietääksemme ei tutkimus on systemaattisesti tutkittu vaikutusta sisäinen perinnöllinen vaihtelu tulehdukseen liittyviä geenejä ja riski normaalin kudoksen myrkyllisyys johtuu sädehoitoa. Tämä polku perustuva lähestymistapa pystyimme kattavasti valaista kumulatiiviset vaikutukset useiden haitallisten alleelien myrkyllisyydestä riskiä. Koska potilaan genomi voi sisältää useita näistä liittyvän riskin geneettisiä variantteja sekä proinflammatoristen ja tulehdusta polkuja, tämä lähestymistapa on paljon tehokkaampi havaitsemisessa vaikutus näiden SNP potilaan riski saada ruokatorvitulehdus tai keuhkotulehdus. Muunnokset mukana tässä tutkimuksessa olivat ehdokas SNP huomioon tunnetut tai ennustetut vaikutukset geenien toiminnan. Ehdokas-geeni lähestymistavan etuna voidaan kiinnittää tunnetuilla biologiseen uskottavuuteen, mutta on mahdollista, että tämä tutkimus on jäänyt lisäriski alleeleja tai havaittu variantin kytkentäepätasapainossa kanssa tosi kausaalisiin SNP. Lisäksi emme voineet sisällyttää muita muuttujia, jotka saattavat myös vaikuttaa myrkyllisyys, mukaan lukien säteily kentän koko annos elimen vaarassa (ruokatorvi ja keuhko), käsittely tilavuus, ja kasvaimen sijainti.

Yhteenvetona me tunnistettu useita biologisesti uskottava assosiaatioita geneettisiä variantteja tärkeissä tulehdukseen liittyviä geenejä sekä riski sairastua ruokatorvitulehdus ja keuhkokuumetta. Olemme myös osoittaneet annoksesta vaikutus tulehduksen SNP osoituksena dramaattinen nousu riski kasvaa määrän epäsuotuisa genotyyppien. Lisäksi tunnistimme yksi muunnos IL10, joka liittyy lisääntynyt riski ruokatorvitulehdus, mutta alentunut riski kuolla. Koska sädehoito on kantavana keuhkosyövän hoitoon, jolla on kyky seuloa potilaille ennen hoidon aloittamista olisi mahdollisesti minimoida nämä akuutti myrkyllisyys tapahtumista samalla kun sallitaan suurempia annoksia säteilyä niille, jotka eivät ole suurentunut riski parantamiseksi paikallisohjauksessa. Validointi, nämä tulokset yhdessä kliinisen ja dosimetriset ennustavia, voitaisiin lisätä yleistä hyötyä sädehoitoa pienisoluista keuhkosyöpää.

Methods

Ethics lausunto

Osallistujat antoivat kirjallinen tietoon perustuva suostumus ja tutkimuksen hyväksyi Teksasin yliopiston MD Anderson Cancer Centerin Institutional Review Board.

Potilasjoukko

tutkimuksessa oli mukana ei-latinalaisamerikkalainen valkoihoisiin jotka oli äskettäin diagnosoitu, histologisesti varmennettu vaihe IIIA tai IIIB ilman pahanlaatuinen effuusio (kuiva) NSCLC saavien potilaiden lopullista sädehoitoa rintakehän tai chemoradiation hoito The University of Texas MD Anderson Cancer Center. Kaikki potilaat otettiin meneillään epidemiologian keuhkosyöpä tutkimuksen vuosien 1995 ja 2007

Epidemiologiset ja kliiniset Tiedonkeruun

Epidemiologiset tiedot kerättiin aikana in-henkilö haastattelussa strukturoidulla kyselylomake määrittää demografiset ominaisuudet, sairaushistoria, ja tupakointi historia. Kliiniset ja seuranta tietoja otetun potilastietoja. Esikäsittely suorituskykyluokan määritettiin perustuen Eastern Cooperative Oncology Group mittakaavassa. Säteilyn aiheuttamista Esofagiitti leimasi dokumentointi ilmaantuneen nielemiskipua hoidon aikana. Keuhkotulehdus havaittiin roentgenographic tai CT-poikkeavuudet ja liittyy usein kuiva yskä ja /tai kuumetta. Vakavuus pneumoniitti tai ruokatorvitulehdus tekee lääkärin mukaan National Cancer Institute Common Terminology Criteria for haittavaikutukset (versio 3.0) suuntaviivat [45]. Tätä tutkimusta varten tapahtuma pidettiin esiintyminen luokan ≥2 myrkyllisyys.

SNP valinta ja genotyypin

Verta otettiin kultakin osallistujalta jälkeen in-henkilö haastattelussa. Näitä näytteitä käytetään erottamaan genomista DNA: ta perifeerisen veren lymfosyyteistä käyttäen ihmisen kokoveri Genominen DNA Extraction Kit (Qiagen, Valencia, CA). Yhteensä 59 ehdokasta SNP: (taulukko 5) valittiin 37 tunnettujen tulehdukseen liittyviä geenejä, kuten aikaisemmin on kuvattu [46]. Lyhyesti, ehdokas SNP: tä valitaan, jos heillä oli pieni alleelin frekvenssi on suurempi kuin 5% ja oli sijoitettu oletetun toiminnallisen alueen geeni (promoottori, transloimattomat alueet (UTR) tai eksonit), tai oli aiemmin raportoitu liittyy syöpään tai tulehduksellinen sairaus. Tehtiin genotyypin käyttäen SNPlex määritystä valmistajan ohjeiden mukaisesti (Applied Biosystems, Foster City, CA) ja analyysi Applied Biosystems 3730 DNA Analyzer. SNP genotyyppiä kutsuttiin käyttämällä GeneMapper ohjelmistoa (Applied Biosystems). Kolme SNP-kohdista: IL8RA: rs2234671, LTA: rs2229092 ja IL4R: rs1805011 poistettiin, koska liiallinen puuttuu genotyyppien ( 20%). Kaikki genotyypitys valmistui sokaissut osalta myrkyllisyyttä tila.

Tilastollinen analyysi

Aika tapahtumaan (grade ≥2 pneumoniitti tai esofagiitti) perustui kestoaika alusta sädehoitoa toksisten. Kolmen vuoden pysyvyys oli myös määriteltiin aika alusta sädehoitoa kuolinpäivästä tai viimeisimmän seurannan aikana kolmen vuoden aikana. Hazard suhde (t) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) kunkin SNP ja päätepisteen yhdistelmän arvioitiin sovittamalla Coxin suhteellista riskin malliin samalla säätää iän, sukupuolen, kliiniseen vaiheeseen, pakkaus vuotta tupakoinnin, esikäsittely suorituskyky tila, hoito-ohjelma (sädehoitoa tai sädehoitoa), säteilyn tyyppiä, ja säteilyn annoksesta. Kaplan-Meier käyrät ja log-rank testejä käytettiin arvioimaan eroja ajoissa tapahtumaan ja yleistä eloonjäämisaste. Yhdistetyt vaikutukset epäedullisia genotyyppien perustuivat pääasiallinen vaikutus analyysi yksittäisten SNP ja mukana ne, joilla on merkittävä (

P

0,05) ja rajatapaus merkittävä (

P

0,10) organisaatiot. STATA (versio 10, STATA Corp., College Station, TX) käytettiin tilastollisiin analyyseihin. Q-arvot laskettiin hallita useiden vertailujen perustuu FDR arvosta 10% [47].