Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kohonnut trombosyytit liittyy Laskimotromboembolia syöpäpotilailla aloittamista kemoterapiaa. Ei tiedetä, onko tätä riskiä verihiutaleiden määrä on kausaalinen vai pelkästään heijastaa pahanlaatuinen sairaus. Me tutkimme, ennalta syöpä trombosyyttimäärään yksin tai yhdessä korkean valkosolujen liittyi Laskimotromboembolia henkilöillä teki ja ei kehittynyt syöpä aikana seurannan väestöpohjaisen kohorttitutkimuksessa.

Methods

trombosyytit ja muut ominaisuudet lähtötilanteessa mitattiin 25160 aluksi syöpää vapaa potilailla, jotka osallistuivat Tromssan Study vuosina 1994-1995. Incident syöpä ja oireenmukaista laskimotukos tapahtumia rekisteröitiin jopa 31 päivään joulukuuta

st, 2009. Monimuuttujalähettimet Coxin regressiomalleja käytettiin laskettaessa riskisuhde laskimotromboemboliariskistä poikki luokat trombosyyttiarvo ( 40

th, 40-80

th, ja 80

persentiili) 95%: n luottamusväli.

tulokset

seuranta-aikana, 2082 koehenkilöille diagnosoitu syöpä. Trombosyyttiarvo mitattiin keskimäärin 8,3 vuotta ennen syövän diagnoosin. Oli 129 laskimotukos tapahtumia syövän kohortin (13,5 per 1000 henkilövuotta) ja 377 ei-syöpä kohortti (1,2 per 1000 henkilövuotta). Syöpäpotilailla, ennalta syöpä verihiutalemäärä yli 80

persentiili (≥295 x 10

9 /l) liittyi 2-kertainen riski laskimotromboembolian (riskisuhde: 1,98, 95%: n luottamusväli väli 1,21-3,23) verrattuna trombosyyttiarvo alle 40

persentiili ( 235 × 10

9 /l). Samanaikainen korkea verihiutaleiden ja valkosolujen määrä osoitti synergiavaikutusta VTE riskiä. Syöpään vapaa koehenkilöillä ei havaittu yhteyttä.

Comment

Yhteenvetona, valmiiksi syövän verihiutalemäärä liittyi riski oireisen laskimotromboemboliariskin syöpäpotilailla, mutta ei syöpää ilmaiseksi aiheista. Tuloksemme viittaavat siihen, että verihiutaleiden ja verihiutaleiden-leukosyyttien vuorovaikutukset voivat olla rooli patogeneesissä syöpään liittyvien laskimotromboembolian.

Citation: Jensvoll H, Blix K, Brækkan SK, Hansen JB (2014) verihiutalemäärä Mitattu ennen Syöpä Development on riskitekijä Tulevaisuuden oireenmukainen laskimotromboembolian: Tromssan Study. PLoS ONE 9 (3): e92011. doi: 10,1371 /journal.pone.0092011

Editor: Herbert B. Tanowitz, Albert Einstein College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 21 marraskuu 2013; Hyväksytty: 16 helmikuu 2014; Julkaistu 18 maaliskuuta 2014

Copyright: © 2014 Jensvoll et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kaikki kirjoittajat tuetaan tutkimusrahoitusta Pohjois-Norjan Regional Health Authority (URL: https://www.helse-nord.no/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

välinen yhteys pahanlaatuisen sairauden ja laskimotromboembolian () kuvattiin Armand Trousseau 1860-luvulla [1]. VTE, joka sisältää syvä laskimotukos ja keuhkoveritulppa, on edelleen usein komplikaatio ja johtava kuolinsyy syöpäpotilailla [2]. Kaiken syöpä liittyy 20-30% tapahtuman VTE asioissa [2]. Tuore meta-analyysi kertoi, että vuosittainen ilmaantuvuus VTE syöpäpotilailla vaihteli 0,5% ja 20%, riippuen syöpä sivustoja, vaihe, syövän hoitoon ja aikaa, koska diagnoosi [3]. Lisäksi syöpäpotilaat VTE enemmän verenvuotoa komplikaatioita antikoagulanttihoidolla [4], korkeampia toistuvien VTE [4] ja useammin ja pitkäaikainen sairaalajaksoja [5] verrattuna VTE potilaille ilman maligniteetti.

Verihiutaleet ovat olennaista hemostasis ja muodostumista molempien valtimoiden [6] ja laskimotukos [7] ._ ENREF_12 Syöpä edustaa liikahyytymistilan jossa aktivoituneiden verihiutaleiden edistää angiogeneesiä, kasvaimen etenemisen ja etäpesäkkeiden [8], [9]. Kohonnut verihiutaleiden määrä on yleinen löydös ja vahva ennustaja väheni eloonjäämisen syöpäpotilailla [8], [10]. Trombosyytit ei liity tulevaisuudessa laskimotukosten väestöpohjaisen ikäluokat [11] – [13], mutta tutkimukset syöpäpotilaiden aloittamista kemoterapia ovat osoittaneet, että korkea trombosyytit ennustaa suurentunut laskimotromboosiriski [14] – [16]. Koska kohonnut trombosyyttimäärään potilaalla on aktiivinen syöpä saattaisi otetaan huomioon ainoastaan ​​aggressiivinen tauti tilassa, jossa on korkeampi tromboottinen potentiaali, ei tiedetä, onko syy-yhteyttä trombosyytit ja VTE riskin syöpäpotilailla.

käsitellä tätä kysymystä, käytimme tietoja Tromssan Study, suuri väestöpohjainen kohorttitutkimuksessa, tutkia ennalta syövän verihiutalemäärä liittyi suurentunut oireisen VTE henkilöillä, joille kehittyi syöpään seurannan aikana ja potilailla, jotka pysyivät syöpää vapaa. Äskettäin korkea valkosolujen mitataan ennen syövän kehityksen osoitettiin ennustaa VTE syöpäpotilailla [17]. Yhdessä biologinen perustelut verihiutaleita leukosyyttien vuorovaikutus laskimotukos [7], [18], tämä kannusti meitä tutkimaan yhteisvaikutus verihiutaleiden ja valkosolujen määrä tulevasta laskimotromboemboliariski.

Methods

Ethics selvitys

Tutkimus hyväksyttiin alueneuvoston Lääketieteen ja Health Research Ethics Pohjois-Norjassa, ja osallistujat antoivat tietoisen kirjallisen suostumuksensa.

Tutkimuskanta

Osallistujat rekrytoitiin neljännestä selvitys Tromssan Study, yksi-keskus, mahdollisille, väestöpohjaisen tutkimus, joka toteutettiin vuosina 1994-1995. Kaikki vuotiasta asukasta yli 24 vuotta asuvat kunnassa Tromssan kutsuttiin ja 27 158 osallistui (77% hyväksyttävistä väestöstä). Koehenkilöt, jotka eivät suostu lääketieteellisen tutkimuksen (n = 202), joka ei enää rekisteröity kuntalaisille Tromssan (n = 44) aikaan ilmoittautuminen, joilla on aiemmin todettu syövän (n = 764) tai VTE (n = 53), tai jossa puuttuvat arvot verihiutaleiden määrä (n = 808) on suljettu pois. Jotta minimoidaan se mahdollisuus, että verihiutaleiden määrän alkutilanteessa voidaan sekoitti okkultismin maligniteetti, potilaalla on syöpä diagnoosi ensimmäisen vuoden jälkeen ilmoittautuminen jätettiin analyyseistä (n = 127). Näin ollen koko Tutkimusaineiston muodosti 25 160 aiheista. Incident syövän diagnosointiin ja VTE tapahtumien joukossa tutkimukseen osallistuneista kirjattiin alkaen ilmoittautuminen (1994-95) loppuun seurata 31 joulukuu

st, 2009.

perustasomittaukset

Baseline tietoa Tromssan Study saatiin lääkärintarkastus, verinäytteitä ja itsehallinnollinen kyselylomakkeet. Verinäytteet kerättiin kyynärtaivelaskimoon ja analysoidaan Kliinisen kemian, University Hospital of North Norja. Mittaamiseksi verihiutalemäärä, 5 ml verta vedettiin lomailijan putkeen, joka sisältää EDTA antikoagulanttina (K3- EDTA 40 ui, 0,37 mol /l per putki), ja analysoitiin 12 tunnin ajan automaattisella verisolujen laskuri (Coulter Counter ®, Coulter Electronics, Luton, UK). Kehon pituus ja paino mitattiin koehenkilöillä yllään kevyt vaatetus ja ilman kenkiä. Painoindeksi laskettiin paino kilogrammoina jaettuna neliöllä metreinä (kg /m

2). Tietoja nykyinen päivittäinen tupakointi, historia sydän- ja verisuonitautia (sydäninfarkti, angina pectoris tai aivohalvaus), diabetes, korkea-asteen (yliopisto /yo) ja liikunnan (liikunta, joka aiheutti hikoilua tai hengenahdistusta ≥ tunti viikossa) saatiin itsehallinnollinen kyselylomakkeet.

tunnistaminen ja validointi syöpää ja laskimotromboembolian diagnoosi

Tietoa päivämäärä syövän diagnoosi, sijainti taudin (ICD-7-koodit 140-205) ja syöpä vaiheessa (paikallinen sairaus tai esiintyminen alueellisten /etäpesäkkeiden) saatiin sidos Syöpärekisterissä Norjan. Potilaat, joilla on ei-melanoomaihosyöpien (ICD 191,0-191,9) luokiteltiin syöpää ilmaiseksi. Syöpärekisteri Norjan on täydellinen ja pätevä rekisterin; Tuoreen tietojen laadun arviointiin näkyy 98,8% täydellisyyttä, joista 94%: lla oli elinspesifisiin morfologia [19].

Ensimmäinen käyttöikä VTE tapahtumia seurantaa tunnistettiin etsimällä kotiutukseen diagnoosi rekisterin, radiologian menettely rekisteri ja ruumiinavaus rekisterin yliopistollisessa sairaalassa Pohjois Norjassa, aikaisemmin kuvanneet Braekkan et al [13]. The University Hospital of North Norja on ainoa sairaala palvelee kunta Tromssan, ja kaikki asiaankuuluvat diagnostisia menetelmiä ja sairaalahoidon tässä annetaan. Vastuuvapauden diagnoosi rekisteri sisältää sekä poliklinikalla käyntiä ja sairaalahoitoa. Terveystiedostossa molempien mahdollisten tapauksessa VTE tarkasteli koulutettu henkilökunta, ja VTE koettiin tarkastettu ja kirjataan, kun sellaisten kliinisten oireiden ja syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa yhdistettiin tavoitteen testaukset (puristus ultraääni, venografia, kierre tietokonetomografia, perfuusio-ilmanvaihto, keuhkovaltimoiden varjoainekuvaus, ruumiinavaus), ja johti VTE diagnoosi, joka tarvitaan hoitoa. VTE tapausta ruumiinavauksen rekisteristä kirjattiin kun kuolintodistuksen ilmoitettu VTE kuin kuolinsyy tai merkittävä ehto liittyy kuolema.

VTE tapahtuma luokiteltiin syöpään liittyvien jos se tapahtui vuoden kuluessa ennen syöpädiagnoosin (okkultistisen syöpä) tai sen jälkeen (tai selväksi syöpä). Herättäviä tekijöitä (muu kuin syöpä) ajankohtana laskimotromboemboliaa diagnoosi kirjattiin kaikkien VTE tapahtumia. Näihin sisältyvät leikkaus tai trauma viimeisten 8 viikon akuutteja sairauksia (akuutti sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus tai suuria tartuntatauti), immobilisaatio (vuodelepo 3 päivää, pyörätuolin käyttöä, kaukokohteisiin matkustaa yli 4 tuntia aikaisemmin 14 vrk) tai muu herättäviä tekijöitä kuvataan lääkärin terveystiedot (esim suonensisäinen katetri).

Tilastolliset analyysit

kunkin henkilön, henkilötyövuotta seurannassa kertyi alkaen osallisuuden 1994-95 ja päivämäärä on VTE tapahtuma, muuttoliike, kuoleman tai loppuun tutkimuksen aikana (31 joulukuu

st, 2009), kumpi tuli ensin. Koehenkilöt, jotka kehittyi syöpään seurannan aikana edistänyt kanssa htv ei-syöpä kohortti perustasosta sisällyttämisestä päivämäärä saakka yhden vuoden ajan ennen niiden syövän diagnoosin. Tämän jälkeen he antoivat apua htv syövän kohortissa (alkaen vuoden ajan ennen syövän diagnoosia) loppuun seurannan. Kytkin Syövän tila yhden vuoden ajan ennen syövän diagnoosia valittiin, jotta sisällyttää VTES joka tapahtui piilevän syövän syöpään liittyvien VTES.

STATA nptrend komento, parametrisen testin trendi kaikkialla tilattu ryhmiä, käytettiin arvioimaan p-arvot lineaarisille suuntaukset jakeluun lähtötilanteen muuttujat (taulukko 1) ja syövän diagnoosit (taulukko 2) poikki luokat trombosyyttiarvo. Monimuuttujalähettimet Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja käytettiin laskettaessa hazard ratio (t) 95%: n luottamusväli (CI) laskimotromboembolioille poikki luokkien trombosyyttiarvo ( 40

th, 40-80

th, ja 80

th persentiilit), syövän ja ei-syöpä ikäryhmät vastaavasti. Alempi 40

persentiilin käytettiin vertailuryhmänä. Ensimmäinen regressiomalli (malli 1) oikaistiin ikä ja sukupuoli, kun taas toinen malli (Malli 2) mukana ikä, sukupuoli, painoindeksi, tupakointi, keskimääräinen verihiutaleiden määrä ja valkosolujen kovariantteja. Niistä perusmuuttujissa, vain ikä, painoindeksi ja valkosolujen liittyi merkittävästi VTE meidän analyyseissä. Kuitenkin sukupuoli, tupakointi ja keskimääräinen verihiutaleiden määrän otettiin myös kovariantteja koska niiden erittäin merkittäviä suuntauksia poikki verihiutalemäärä luokkiin yhdistettynä niiden mahdollista yhteyttä VTE [13], [20], [21]. Kolmas Cox malli (Malli 3) tehtiin syöpäpotilailla vain, ja oli laajennettu versio Malli 2, joka lisäksi sisälsi muuttujan syöpä vaiheessa (paikallinen tai levittää tautia). Lopuksi, yhdistyksen välillä trombosyyttiarvo (portaattomasti) ja Laskimotromboemboliariski henkilöillä ja ilman syövän tehtiin näkyväksi yleistää lisäaine regressio tontteja. Verihiutalemäärä (loki muuttaneet) näissä tontteja mallinnettiin kanssa 4-vapausastetta tasoitus ura sovi Coxin suhteellisen vaaran mallien mukaan lukien muuttujat Model 2 edellä kuvatulla tavalla.

Statistical vuorovaikutukset välillä verihiutaleiden ja muiden muuttujien malleissa testattiin myös rajat tuote termejä suhteellinen vaara malleja, eikä yhteisvaikutuksia havaittu. Kuitenkin tilastollinen vuorovaikutus verihiutaleiden määrän ja syövän vahvistettiin, joka perusteltua erilliset analyysit syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla. Suhteellinen vaarat oletus vahvistettiin arvioinnin rinnakkaisuuden käyrät log-log perhe toiminto.

Lisätietoja selvittäminen syy, me lisäksi tutkittiin, korkea verihiutaleiden määrä itsessään liittyi syöpään, käyttäen Cox-regressiomallin, jossa henkilötyövuotta laskettiin lähtötasosta sisällyttämisestä asti syöpädiagnoosin (tapahtuma), kuolema (censored) tai tutkimuksen loppuun (31 joulukuu 2009), kumpi tuli ensin.

Lisäksi arvioimme yhteisvaikutus verihiutaleiden ja valkosolujen määrä on VTE-riskin. Neljään ryhmään syntyi yhdistämällä trombosyyttimäärään kanssa valkosolujen: low-low: verihiutaleiden määrän 295 × 10

9 /l ja leukosyyttien 8,6 x 10

9 /l, matala-korkea: trombosyyttimäärä 295 × 10

9 /l ja leukosyyttien ≥8.6 × 10

9 /l, korkea-matala: verihiutaleiden count≥295 × 10

9 /l ja leukosyyttien 8,6 x 10

9 /l ja korkea-korkea: verihiutaleiden count≥295 × 10

9 /l ja leukosyyttien ≥8.6 × 10

9 /l. Matalassa low luokan käytettiin viiteryhmä Cox malleissa. Yksinkertainen regressiomallia mukana sukupuoli ja ikä, kun taas kaksi monimutkaisempi analyysit ikä-, sukupuoli, tupakointi, painoindeksi, keskimääräinen verihiutaleiden määrä ja vaihe. Rothman synergiaindeksiksi [22] käytettiin määrittämään, onko yhteinen vaikutus korkea valkosolujen ja korkea verihiutaleiden luottaa VTE riski ylitti summa päivästä kunkin tekijän yksin. Synergia-indeksi = (RR

ab -1) /(RR

a + RR

b -2). RR

ab on suhteellinen riski yhteisen altistuksen ryhmä; RR

A ja RR

b ovat suhteellinen riski altistumista korkea valkosolujen ja korkea trombosyytit, vastaavasti. Arvo yli 1,0 viittaa siihen, että vaikutus yhteisen vastuita kaksi riskitekijöitä on suurempi kuin summa eri tekijän yhteisvaikutuksesta. Osuus johtuu vuorovaikutus laskettiin (AP = (RRab-RRA-RRB + 1) /RRab) osoittaa tapausten osuus, joka voi selittyä vuorovaikutus.

Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS (versio 19.0, IBM SPSS Statistics), STATA (versio 13; Stata Corporation, College Station, TX, USA) ja R (versio 2.15.1 windows).

tulokset

yhteensä , 2082 osanottajat kehittynyt syöpä seurannan aikana. Baseline ominaisuudet syöpä ja ei-syöpä kohortti poikki luokkien trombosyyttiarvo on esitetty taulukossa 1. keski-ikä syöpä kohortin (57 vuotta) oli suurempi kuin ei-syöpä kohortti (45 vuotta), ja väheni yli luokat verihiutaleiden määrä molemmissa ikäryhmät. Painoindeksi oli hieman suurempi suuremmilla verihiutalemäärä vain syöpää vapaa kohortti. Leukosyytti- määrä ja osuus naaraat ja nykyisen tupakoitsijoita lisääntynyt kaikkialla verihiutaleiden luokkiin molemmissa ikäluokat.

Potilailla, joille kehittyi syöpään seurannan aikana, keskimääräinen aika lähtötilanteesta syöpädiagnoosin oli 8,3 vuotta. Verihiutaleiden määrä ei liittynyt syöpäriskiä (HR Malli 2: 1,03, 95% CI 0,89-1,18) (taulukko S1). Syöpä ominaisuudet lisäämällä verihiutalemäärä aikaan syövän diagnoosi on esitetty taulukossa 2. osuus, joiden paikallinen tauti vähentynyt yli luokkia trombosyyttiarvo. Siellä oli enemmän henkilöillä, joilla eturauhasen syöpä alimmassa luokassa trombosyyttiarvo, mikä voi johtua siitä, että korkeammasta iästä tähän luokkaan. Koehenkilöillä keuhkosyöpä lisääntynyt eri luokista, joka liittyi luultavasti vaikutusta tupakoinnin trombosyyttiarvo. Koehenkilöillä, joilla haimasyöpä vähentynyt eri luokista.

ominaisuudet syöpäpotilaiden ja ei-syöpäpotilaille aikaan oireenmukaiseen VTE tapahtuma on esitetty taulukossa S2. Oli 129 tapaus VTE tapahtumia syövän kohortti ja 377 ei-syöpä kohortti. Vuonna syöpä kohortissa, 19%: lla koehenkilöistä oli VTE vuoden kuluessa ennen syövän diagnosointiin, ja 81% jälkeen. Keskimääräinen ikä, sukupuolijakauma, ja kokonaisosuus herättävä tekijät olivat oleellisesti samanlaisia ​​molemmissa kohorteissa.

ilmaantuvuus ja riskisuhteita laskimotromboembolioille poikki luokkien trombosyyttiarvo on esitetty taulukossa 3. Keskimääräinen observational aikaa syöpää kohortti oli 4,6 vuotta verrattuna 12,3 vuotta ei-syöpä kohortti. Yleinen Raaka laskimotukosten ilmaantuvuuden oli 13,5 per 1000 henkilövuotta syövän-kohortti ja 1,2 per 1000 henkilövuotta ei-syöpä kohortti. Syöpäpotilailla, 2-kertainen Laskimotromboemboliariski havaittiin ennalta syöpä verihiutalemäärä yli 80

persentiili (≥295 x 10

9 /l) verrattuna verihiutalemäärä alle 40

persentiili ( 235 × 10

9 /l) sekä ikään ja sukupuoleen säädettävä malli (HR 1,97, 95%: n luottamusväli 1,27-3,06) ja monimuuttuja malli (Malli 2) (HR 1,98, 95 % CI 1,21-3,23). Muita säätö syövän vaiheen (malli 3) ei muuta riskiä arvio (HR 1,93, 95% CI 1,18-3,16). Verihiutaleiden määrä ei liittynyt VTE ei-syöpä kohortti (HR Malli 2: 0,95, 95% CI 0,69-1,32), ja erillisiä analyyseja provosoi ja aiheettomia VTE osoitti vastaavia riskiestimaattien (taulukko S3). Kun verihiutalemäärä mallinnettiin jatkuvana muuttujana, selkeä annos-vaste-suhde kasvaa verihiutaleiden määrän ja Laskimotromboemboliariski havaittiin syöpä kohortissa, kun taas mitään suhdetta havaittiin syöpäsolujen kohortti (kuva 1).

annosvasteyhteys välillä verihiutaleiden määrän ja laskimotromboembolia syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla saadaan yleistetty lineaarinen regressio. Regressiomalleista oikaistaan ​​iän, sukupuolen, painoindeksi, tupakointi, valkosolujen ja keskimääräinen verihiutaleiden määrän. Yhtenäiset viivat osoittavat riskisuhteita ja tummennetut alueet edustavat 95%: n luottamusväli. Density tontteja osoittavat jakelu trombosyyttiarvo, ja valkoinen pystyviivat osoittavat 2.5

th, 25

th, 50

th, 75

th ja 97.5

th prosenttipisteet.

yhteinen vaikutukset verihiutaleiden määrän ja valkosolujen on VTE riski on esitetty taulukossa 4. syöpäpotilaat korkean korkean luokan (verihiutaleiden määrä ≥295 x 10

9 /l ja leukosyyttien ≥ 8.6 x 10

9 /l) oli ikään ja sukupuoleen säädettiin 3-kertainen Laskimotromboemboliariski (HR 3,00, 95% CI 1,80-5,00) verrattuna alhainen alhainen kategoria (verihiutaleiden määrä 295 × 10

9 /l ja leukosyyttien 8,6 x 10

9 /l). Vuonna monimuuttuja-analyysi (malli 2), HR oli 3,09 (95% CI 1,80-5,32) ylempään luokkaan verrattuna alhaisimpaan luokkaan. Muita säätö vaiheessa ei vaikuttanut tulokseen (HR: 2,96, 95% CI1.72-5.08). Synergian indeksi 2,25 (laskettu riskiestimaattien oikaistaan ​​muuttujien Model 2) ehdotti synergistinen vaikutus, ja osuus johtuu vuorovaikutus (AP) oli 38%. Ei-syöpä kohortti ei ollut yhdistyksen välillä eri yhdistelmiä verihiutaleiden ja valkosolujen ja laskimotukosten riski.

Keskustelu

väestöpohjaisen tutkimus on, että paras tietomme, ensimmäinen tunnistaa verihiutalemäärän ennen syövän kehittymisen riskitekijänä oireenmukaiseen VTE syöpäpotilailla. Potilaat, joilla on ennalta syöpä verihiutalemäärä yli 80

persentiili (≥295 x 10

9 /l) oli 2-kertainen lisääntynyt VTE riski verrattuna alle 40

persentiili ( 235 × 10

9 /l). Yhdistelmä verihiutaleiden ja valkosolujen määrä ylemmässä kvintiileihin oli synergistinen vaikutus ja saatiin 3-kertainen suurentunut laskimotromboosiriski. Sen sijaan ei ole korkea verihiutalemäärä yksin eikä yhdistetty vaikutus korkea verihiutaleiden ja korkea valkosolujen ei vaikutusta syvän laskimotukoksen riski henkilöillä, jotka pysyivät syöpää vapaa.

Verihiutaleiden määrä määräytyy molempien peritty [23] , [24] ja ympäristötekijät [25]. Verihiutaleet keskeinen rooli hemostaasin ja verisuonitukos [6], [7], mutta mukaisesti havaintomme ei-syöpä kohortin verihiutalemäärä ei ole liittynyt tulevaisuus Laskimotromboemboliariski väestössä [11] – [13]. Kääntäen, Merkitsevä yhteys reaktiivinen trombosytoosi ja VTE on vahvistettu sairaalahoidossa sisätautipotilailla [26], tehohoidossa potilailla [27] ja traumapotilaiden [28], [29]. On myös yhä enemmän näyttöä, että verihiutaleiden määrä on ennustava VTE syöpäpotilailla. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että verihiutaleiden määrän ennustaa VTE syöpäpotilailla kemoterapiaa [14] – [16], ja liikkuva syöpää potilailla, kemoterapiaa trombosyyttimäärään ≥350 x 10

9 /L oli 2,8-kertainen riski laskimotromboembolian [15]. Trombosytoosi ennen syöpä ennustaa myös leikkauksen jälkeinen VTE [30].

Koska Trombosytoosin syöpäpotilailla voi heijastaa tulehduksellinen tila liittyy syövän, edellinen leikkaus tai samanaikaisia ​​(esim infektiot), näitä tutkimuksia ei ole suunniteltu arvioimaan syy-yhteyttä trombosyyttien kehittämisessä syöpään liittyvien VTE. Tutkimuksessamme verihiutalemäärät edustavat normaaliarvojen väestössä, jossa osuus, joilla hiljattain tehty leikkaus tai akuutteja sairauksia odotetaan olevan alhainen. Lisäksi henkilöillä, joilla on syöpä, ennen tai yhden vuoden kuluttua lähtötilannemäärityksen suljettiin, ja osanottajat kehittänyt syöpä oli keskimäärin 8 vuoden kuluttua lähtötilanteesta. Sen vuoksi on kohtuullista olettaa, että yksilöiden lukumäärä kanssa verihiutalemäärä vaikuttavat mahdollisesti okkultismin syöpä on vähäinen. Tätä tukee lisäksi se, että verihiutaleiden määrä ei liittynyt syöpäriskiä tutkimuksessamme. Siten meidän havainnot osoittavat, että kohonnut verihiutalemäärä, ennustavia VTE riskin syöpäpotilailla aiemmissa tutkimuksissa [14] – [16], ei ole pelkästään viaton sivullinen heijastaa pahanlaatuinen sairaus. Tromboemboliavaroitukset riskiä verihiutaleiden määrä voi välittyvät korkean ennalta syöpä arvojen sijasta nousu verihiutalemäärä johtuu syövästä. Vaikka korkea trombosyyttitasoa yleisesti, terve väestö ei ilmeisesti lisätä syvän laskimotukoksen riski, pahanlaatuinen ympäristö näyttävät muuntaa korkean verihiutalemäärän osaksi riskitekijä. Vaihtoehtoisesti meidän havainnot voidaan selittää Tromboosin mahdollisena mallina [31], mikä viittaa siihen, että suuri verihiutaleiden määrä yhdistettynä toinen vahva riskitekijä, kuten syöpä, pääsemiseen riittää kynnyksen tromboosiin.

Verihiutaleet edistää syövän etenemisessä [8], [9], ja kohonnut verihiutaleiden määrä on yleinen löydös syöpäpotilailla johon liittyy vähentynyt selviytymisen [8], [10]. Tämän seurauksena ennalta syövän verihiutalemäärä voisi olla yhteinen taustalla riskitekijä sekä syövän ja syöpään liittyvien VTE, mutta tutkimuksessamme emme löytäneet ennalta syöpä verihiutalemäärä ennustava syövän kehitystä. Mahdollisesti korkean ennalta syövän trombosyytit voisi liittyä aggressiivisempi syöpä kehittämiseen, esimerkiksi kohti kehittyneempiä syövän vaiheessa, joka on tunnettu riskitekijä VTE [2]. Kuitenkin, ei ollut merkittäviä eroja jakeluun syöpä sivustoja luokat trombosyyttiarvo, ja säätö levitetty tauti (alueellinen /kaukainen etäpesäke) aikaan syövän diagnoosia ei heikennä ennalta syövän verihiutalemäärä riskitekijänä laskimotukoksille meidän analyyseissä.

oleva mekanismi, jonka verihiutalemäärä voi myötävaikuttaa VTE syöpäpotilailla ei ole selvä. Aktivoidut verihiutaleet ehdotetaan olevan osallisena kemoterapiaa välittämää Laskimotromboemboliariski [32]. Sekä aktivoituneiden verihiutaleiden ja verihiutaleiden johdetut mikropartikkelit tarjoavat prokoagulatiivinen kalvon pinnan aktivoimiseksi trombiinin [33], mikä taas parantaa verihiutaleiden kasvaimen vuorovaikutuksen ja edelleen kasvaimen etenemiseen [34]. Siten korkea trombosyytit voi johtaa suurempaan kalvon pinnan, joka helpottaa vuorovaikutusta kasvainsolujen ja hyytymistekijät ja siten edistää hyytymisen aktivaatio.

Verihiutalemäärä ≥350 x 10

9 /l ja leukosyyttien ≥ 11 x 10

9 /L on kirjattu riskitekijät tehdyssä tutkimuksessa 4066 syöpäpotilaiden ennen kemoterapiaa [35]. Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että yhdistelmä korkea verihiutaleiden ja korkea valkosolujen määrä oli synergiavaikutusta VTE riski, ja että 38%: n VTE tapahtumista voisi johtua vuorovaikutusta. Tämä tarjoaa epidemiologinen tuki biologisen vuorovaikutuksen verihiutaleiden ja leukosyyttien kehitykseen VTE. Äskettäin kokeellinen tutkimus vuorovaikutuksesta leukosyyttien ja verihiutaleiden syöpään liittyvä tromboosi lisätukea keskinäinen parannus protromboottisten toimintojen [18]. Hiirimallissa käyttäen karsinooma musiinit, muodostumista runsaasti verihiutaleita microthrombi oli riippuvainen kaksisuuntaisen signaloinnin kautta P-selektiinin verihiutaleiden ja L-selektiinin ja PSGL-1 neutrofiilejä. Katepsiini G, joka on voimakas verihiutaleiden agonisti erittyy neutrofiilien, oli tärkeää muodostumiseen musiinin aiheuttama tromboosi [18]. P-selektiinin ilmentyy aktivoituneiden verihiutaleiden ja vuorovaikutuksessa syöpäsolujen, endoteelin ja leukosyyttien [36], ja määrä valkosolujen-verihiutaleiden aggregaattien verenkierrossa on suoraan korreloi verihiutaleiden ilmaus P-selektiinin [37]. P-selektiini on myös tunnustettu riskitekijä syöpään liittyvien laskimotukos [38]. Tutkimus VTE hiirillä (ilman syöpä) havaitsivat, että verihiutaleita leukosyyttien vuorovaikutus oli riippuvainen verihiutaleiden reseptoreihin GP1bα, ja ehdotti, että tämä vuorovaikutus edistää leukosyyttihoukutteluna ja vapautumista neutrofiilien solunulkoisen ansat (NETeista) neutrofiilien [7]. Nämä mekanismit tukevat havaittu synergistinen vaikutus korkea verihiutaleiden ja valkosolujen määrä on VTE riskin syöpäpotilailla.

vahvuutena Tutkimuksemme ovat mahdollisille muotoilu, korkea osallistumisaste ja hyvin validoitu VTE tapahtumia ja syövän diagnoosit . Koko alkuperäisen kohortin ja pitkäaikaisen seurannan teki mahdolliseksi tutkia VTE syöpäpotilailla suhteen ennalta syövän altistumista. Tällaiset perustasomittaukset eivät ole epätasapainossa syöpä ominaisuudet, haaste tulkintoja monissa tutkimuksissa. Joitakin rajoituksia on myös mainittava. Syövän hoitomuoto ei ollut saatavilla Tutkimuksessamme ja melko pieni koko syövän kohortin rajoitettu mahdollisuuksiamme vaikutusten arvioimiseksi syövän sivustoja yhdistyksen välillä verihiutaleiden määrä ja laskimotukosten riski. Lisäksi voimme vastata kuinka verihiutaleiden indeksejä aktiivisessa syöpään liittyvät ennalta syövän mittauksia. Trombosyyttiarvo vaikuttavat useat tekijät, ja kuten kaikissa kohorttitutkimuksiin, tunnistamaton sekoittavia ei voida sulkea pois. Lopuksi verihiutalemäärä tutkimuksessamme perustui yhden mittauksen. Kuitenkin katsauksen, jossa 316 tutkimuksissa raportoitu, että sisäinen aihe biologinen vaihtelu verihiutaleiden määrä on vain 9,1% [39].

Yhteenvetona verihiutalemäärän ylemmällä kliinisessä alue ennustettu VTE-riskin potilailla, joille kehittyi syöpä seurannan aikana, mutta ei potilailla, jotka pysyivät syöpää ilmaiseksi. Lisäksi yhdistelmä korkea verihiutaleiden ja korkea valkosolujen määrä oli synergiavaikutusta Laskimotromboemboliariski syöpäpotilailla. Tuloksemme viittaavat siihen, että verihiutaleiden määrän ja verihiutaleiden-leukosyyttien vuorovaikutukset voivat olla rooli patogeneesissä syöpään liittyvien VTE.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Ilmaantuvuus (IR) ja hazard ratio (t) syövän lisäämällä verihiutaleiden määrä 95%: n luottamusväli; Tromssan Study 1994-2009.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0092011.s001

(DOC) B Taulukko S2.

Ominaisuudet syövän ja muiden kuin syöpään liittyvän oireisen laskimotromboembolian () ajankohtana VTE diagnoosia; Tromssan Study 1994-2009.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0092011.s002

(DOC) B Taulukko S3.

Ilmaantuvuus (IR) ja hazard ratio (t) varten provosoi ja aiheettomia oireenmukaista laskimotukos lisäämällä verihiutalemäärän syövän vapaa koehenkilöillä 95%: n luottamusväli; Tromssan Study 1994-2009.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0092011.s003

(DOC) B