Krooninen sairaus

tiivistelmä

VEGF-C pidetään yhtenä tehokkaimmista tekijöistä säätelyssä imusuonten. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia paremmin ymmärtää rooli VEGF-C etenemistä munasarjasyöpä ja arvioida sen ja ennustavia merkitys. Kaikkiaan 109 munasarjasyöpäpotilaalle, 76, joilla on hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet, ja 50 tervettä verrokkia rekrytoitiin tässä tutkimuksessa. Seerumin VEGF-C määritettiin ELISA-menetelmällä. Tulokset osoittivat, että seerumin VEGF-C olivat merkittävästi korkeammat munasarjasyöpäpotilaalle kuin ne, joilla on hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla (

P

0,01). Seerumin VEGF-C korreloi FIGO vaiheessa imusolmuke etäpesäke, kasvain resectability, ja selviytyminen potilaista (

P

0,05). Aloilla vastaanottimen toiminta käyrät VEGF-C olivat korkeammat kuin CA125 eri seulonta ryhmissä. Analyysi käyttäen Kaplan-Meier menetelmällä osoitti, että potilailla, joilla on korkea VEGF-C oli huomattavasti lyhyempi kokonaiselossaoloaika aikaa kuin ne, joilla on alhainen VEGF-C (

P

0,0001). Monimuuttuja-analyysissä mukana kliinisessä ennustetekijöiden parametreja, seerumin VEGF-C todettiin itsenäisenä haitallisesti ennustetekijöitä muuttuja kokonaiselossaolo. Nämä tulokset osoittivat, että seerumin VEGF-C voi olla kliinisesti käyttökelpoinen indikaattori ja ennustavia arvioinnin munasarjasyöpää sairastavilla potilailla.

Citation: Cheng D, Liang B, Li Y (2013) Serum endoteelikasvutekijä (VEGF -C) kuin Diagnostic ja Prognostiset Marker in munasarjasyöpäpotilaalle. PLoS ONE 8 (2): e55309. doi: 10,1371 /journal.pone.0055309

Editor: Goli samimi, Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Australia

vastaanotettu 15. lokakuuta, 2012 Hyväksytty: 20 joulukuu 2012; Julkaistu: 01 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 Cheng et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta Liaoningin Nature Science Fund (201102257). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Munasarjasyöpä on yksi yleisimmistä syövistä naisilla ja johtava kuolinsyy kaikista gynecologic kasvaimia. Huolimatta viimeaikainen edistys, ennuste nainen diagnosoitu myöhäisvaiheen munasarjasyöpä on muuttunut vain vähän viimeisten kolmenkymmenen vuoden viiden vuoden eloonjääminen vain 30% [1], [2]. Suhteellisen oireetonta luonne varhaisessa vaiheessa munasarjasyöpä, nopea eteneminen solunsalpaajaresistentti sairauden, ja korkea toistumisen ansainneet munasarjasyöpä maineen ”hiljainen tappaja” [3]. Kasvaimen invaasio ja etäpesäkkeiden ovat kriittiset vaiheet määritettäessä aggressiivinen fenotyyppi ihmisen syövissä ja tärkeimpiä syitä syöpäkuolemista. Vaikka munasarjasyöpä voi levitä eri tavoin, levittäminen paikallisiin imusolmukkeisiin kautta tuovat imutiehyet on tärkeä askel munasarjasyövän etäpesäkkeiden ja merkittävä ennustetekijä [4].

endoteelikasvutekijä (VEGF) geeniperheen, joka koodaa viisi polypeptidiä kasvutekijät, VEGF-A, -B, -C, -D, ja istukan kasvutekijän (PLGF), on erityisen tärkeää, koska sen angiogeeninen ja imusuoniston ominaisuuksia, jotka edistävät kasvua ja etäpesäkkeiden kasvainten . VEGF-C pidetään tehokkain säätelevä tekijä imusuonten [5], ja se on myös osoitettu suoraan parantaa invasiivisuus munasarjasyövän solujen in vitro [6]. Tähän mennessä, korkea ekspressio VEGF-C: havaitaan rintasyöpä, eturauhassyöpä, mahalaukun syövän, paksusuolen syövän, ja keuhkosyövän, ja se liittyy imusuonten, imusolmuke etäpesäke, ja ennusteen [5], [7] – [10 ].

etenemistä munasarjasyöpä, ennustavaa tekijää voidaan saada käsityksen vastauksena tiettyyn hoitoa, ja ennustetekijöitä voivat olla hyödyllisiä koskevassa päätöksenteossa potilaille, jotka pitäisi saada adjuvanttihoito. Kuitenkin diagnostisia ja ennusteen arvioinnissa seerumin VEGF-C munasarjasyövän ei tunneta. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia paremmin ymmärtää rooli VEGF-C etenemisen ja etäpesäkkeiden munasarjasyöpä, ja arvioida sen ennustetekijöitä merkitys.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

tutkimuksessa oli mukana 109 peräkkäisen munasarjasyöpää sairastavilla potilailla (ikä: 61,5 ± 10,2 vuotta), jotka kerättiin ennen leikkausta osastolta Naistenklinikka, nro 202 sairaala heinäkuun 1999 ja syyskuu, 2001. Kliiniset ominaisuudet potilaista oli annetaan taulukossa 1. Kaikki potilaat olivat kirurgisesti järjestetyistä mukaisesti kansainvälisen liiton Gynecology and Obstetrics (FIGO) kriteerit. Potilaat, jotka tehtiin ennen leikkausta kemoterapiaa ja sädehoitoa jätettiin pois. Lisäksi näytteet 76 samanikäisiin potilailla (ikä: 54,1 ± 13,5 vuotta), joilla hyvänlaatuisia vaurioita analysoitiin. Niistä hyvänlaatuinen vaurioita, 23 luokiteltiin mucinous cystadenomas, 7 hyvänlaatuinen munasarjojen teratoomat, 11 kuten munasarjojen dermoid kystat, 3 kuten sclerosant kasvain, 8 kuten vakavien cystadenomas, 16 kuten fibroma, ja 8 kuten keltarauhasen kysta. Kaikkiaan 50 tervettä verrokkia (ikä: 58,6 ± 12,3 vuotta) ei ollut munasarjojen patologia tai muu systeeminen sairaus. Munasarjasyöpäpotilaalle tarkkailtiin selviytymisen kanssa keskimäärin 49 kuukautta (vaihteluväli: 1-108 kuukautta). Seuranta oli saatavilla 106 munasarjasyöpä potilaille.

Kirjallinen suostumus saatiin kaikille osallistujille, ja hyväksyi tutkimuksen China Medical University eettinen komitea [2009] No.48.

Näytteenotto

Serum näytteet kaikista potilaista kerättiin presurgically, ennen hoidon aloittamista, ja säilytetään -80 ° C: ssa, kunnes arviointi VEGF-C tasolle. Seerumin VEGF-C määritettiin sandwich-entsyymi-immunomääritys tekniikkaa (Quantikine, R siksi, nonparametric analyyseja sovellettiin. Paramerinen Mann-Whitney summa rank U-testi ja Kruskal-Wallis (

x

2) testiä käytettiin vertailussa muuttujien ryhmissä. Associations välillä VEGF-C ja kliinis muuttujat (histologia, kasvain vaiheessa kasvaimen, jäljellä kasvaimen koon, imusolmuke etäpesäke, potilaiden selviytyminen, ja resectablity kasvaimia) arvioitiin chi-neliö testi. Herkkyys ja VEGF-C määritettiin vastaanotin toimii (ROC) käyriä, ja alueet käyrän alla laskettiin [11]. Elinaika mitattiin alkaen diagnoosi kuolinpäivä peräisin munasarjasyöpään tai viimeisimmän seurannan. Käyttämällä mediaani VEGF-C tasolla kuin cut-off, prognostisia vaikutus VEGF-C arvioitiin Kaplan- Meier menetelmän ja log-rank-testi. Lisäksi vaikutus seerumin VEGF-C-tason potilaan eloonjäämiseen arvioitiin, ja lasketaan molemmat yhden ja usean Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja.

P

arvo 0,05 pidettiin merkittävänä.

Tulokset

tasot VEGF-C ja CA125 seerumeista munasarjasyöpä potilaiden ja hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet, sekä terveillä verrokeilla esiteltiin taulukossa 2. Seerumin VEGF-C ja CA125 olivat huomattavasti korkeammat munasarjasyöpäpotilaalle kuin hyvän- munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla (

P

0,01) . Ei ollut eroja hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla varten seerumin VEGF-C ja CA125 (

P

0,05).

Taulukossa 3 esitetään tasot VEGF- C ja CA125 seerumeista munasarjasyöpä potilaiden suhteessa klinikalla-patologinen muuttujia. Seerumin VEGF-C paljasti merkittävää korrelaatiota FIGO vaiheessa ja oli korkein IV alaryhmässä (

P

= 0,040). Potilailla, joilla imusolmuke etäpesäke, seerumin VEGF-C lisättiin verrattuna potilaisiin ilman imusolmuke etäpesäke (

P

= 0.010). Lisäksi seerumin VEGF-C suurentunut potilailla, jotka kuolivat syöpään tarkkailujakson aikana (

P

= 0,017). Samanlaisia ​​havainto VEGF-C tehtiin munasarjasyöpää sairastavien potilaiden leikattavissa kasvaimia verrattuna niihin, joilla kokoisen niistä (

P

= 0,013).

Kuten kuviossa 1 (a) , ala vastaanotin toiminta käyrän (AUROC) analyysi arvioitaessa seerumin VEGF-C diagnostisena välineenä erotteleva munasarjasyöpä hyvänlaatuisesta munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla oli 0,826 (95% CI, +0,773-+0,879) verrattuna 0,760 (95% CI, 0,697 -0,822) ja CA125. Lisäksi kuvio 1 (b) osoitti, että AUROC VEGF-C erottamiselle munasarjasyöpä terveydentilan valvonta oli 0,862 (95% CI, 0,794-0,931), joka oli suurempi kuin 0,853 (95% CI, +0,773-+0,933) CA125. Kuvio 1 (c) esitetty, että suunnilleen AUROC munasarjasyöpä versus munasarjojen hyvänlaatuisten sairauksien oli 0,802 (95% CI, +0,736-+0,868) ja 0,681 (95% CI, ,604-+0,758) ja VEGF-C ja CA125, vastaavasti. AUROC VEGF-C oli suurempi kuin CA125 eri seulonta ryhmissä.

(a-b) ROC-analyysi mukana, joilla on hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla negatiivisena ryhmä ja munasarjasyöpäpotilaalle positiivisena ryhmä. (C-d) munasarjasyöpä potilaat

vs

terveisiin kontrolleihin; (E-f) munasarjasyöpä potilaat

vs

hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet. AUROC: ala vastaanotin toimineiden käyrä.

analyysi käyttäen Kaplan-Meier menetelmällä osoitti, että potilailla, joilla on korkea VEGF-C (≥10200 pg /ml) oli huomattavasti lyhyempi kokonaiselossaoloaikaa kuin ne, joilla on alhainen taso VEGF-C ( 10200 pg /ml), kuten kuviossa 2 (

P

0,0001). Käyrä osoitti, että korkean tason VEGF-C on huomattavasti liittyy kohonnut kuolleisuusriski. Arvioimaan tekijöitä, jotka vaikuttivat kokonaiselinaika, viisi kliiniset tekijät ja VEGF-C-tason lueteltu taulukossa 4 mukana analyysissä. Univariate analyysi paljasti, että kasvain vaiheen (III ja IV) (

P

0,0001), imusolmuke etäpesäke (

P

0,001), ja suuria määriä VEGF-C (

P

= 0,001) olivat merkitsevästi yhteydessä eloonjäämistä munasarjasyöpäpotilaalle. Näistä kasvain vaiheen (III ja IV) (

P

= 0,006), imusolmuke etäpesäke (

P

= 0,021), ja suuria määriä VEGF-C (

P

= 0,01) pysyi merkitseviä monimuuttujamenetelmin. Tekijöitä tutkittu, VEGF-C-tason oli itsenäinen ennustaja huono potilaan eloonjäämisen.

Keskustelu

metastaattinen leviäminen tuumorisolujen vastaa useimpien syöpä kuolemia. Lymfangiogeneesiä ja jatkuva angiogeneesin ovat tärkeitä askelia syövän etenemiseen. Samanlaisia ​​angiogeneesiin, kasvaimen voi aiheuttaa oman verkon lymphatics jotka yhdistävät ympäröivän imusuonten. Tähän mennessä, kliiniset ja patologiset tulokset osoittavat, että metastaasin tuumorisolujen lymphatics on yleisin reitti alkuperäisten levittämistä monille karsinoomat. Lymfangiogeneesiä kerrottiin osansa munasarjasyövän etenemiseen sekä kliinisesti ja kokeellisissa malleissa [12], [13].

jäsenenä VEGF-perheen, VEGF-C on ensin osoitettu aiheuttavan lymfangiogeneesiä ja edistää etäpesäke eläinkokeissa, ja on myös ilmaistu erilaisissa aikuisen ihmisen kudoksissa, mukaan lukien sydän, istukka, lihas, munasarja, ohutsuoli [14], [15]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että VEGF-C /VEGFR3 merkinantojärjestelmä pidetään tehokkain polku säätelyssä imusuonten. VEGF-C kasvainsolujen erittämiä voivat spesifisesti toimia reseptorin VEGFR-3: n pinnalla imusuonten endoteelisoluissa, mikä aktivoi signalointia järjestelmän kasvaimen imusuonten. Kliinis korrelaatiot ovat osoittaneet, että on olemassa vahva korrelaatio VEGF-C /VEGFR3 signalointi ja imusolmuke etäpesäke erilaisissa ihmisen syövissä [16], [17]. Nakazato T,

et al

. raportoitu, että VEGF-C-ilmentymisen suun okasolusyöpä laukaisee imusuonten, mikä voi johtaa suuri riski kohdunkaulan imusolmuke etäpesäke [18]. Schietroma C

et al

, osoittivat, että VEGF-C positiivinen imusuonten tiheys kasvaa noin pahanlaatuinen melanooma ja liittyy kasvainsolujen invaasion imusolmuke [19]. Viimeaikaiset tutkimukset tunnistettu VEGF-C: n ennustavat tekijät huonon ennusteen mahalaukun adenokarsinooman [20], kolangiokarsinooma [21], rintasyövän [22], ja keuhkosyöpä [23].

Neoplastiset angiogeneesiä ja imusuonten ovat välttämättömiä kasvun kasvainkudoksen sekä ensimmäisen ja metastaasien. Tämä merkitsee sitä, että havaitseminen angiogeenisten ja imusuoniston tekijät saattavat osoittaa läsnä pahanlaatuinen kasvain varhaisessa vaiheessa. Tiedot keskittyy lymfangiogeneesiä munasarjasyövän ovat vähäiset. Kuitenkin Sinn BV,

et al

, osoittivat, että VEGF-C mRNA liittyy aggressiivinen kasvain käyttäytyminen munasarjasyöpä [24]. Vaikka lisääntyminen VEGF-C-mRNA: n havaittiin, suhde seerumin VEGF-C-tasoja ja kasvaimen käyttäytymisen ei ole vielä määritetty kvantitatiivisella in vivo. Tutkimuksessamme olemme analysoitiin seerumin VEGF-kolesterolitason useita munasarjasyöpä näytteitä ELISA-menetelmää ja keskittyen eri alatyyppejä, serous-papillaarinen adenokarsinooma, mucinous adenokarsinooma, endometroid kasvain, kirkas solu munasarjojen kasvain ja muut, jotka eroavat toisistaan ​​huomattavasti useita geneettisen, biologisen, patologinen ja kliiniset piirteet. Tulokset osoittivat, että VEGF-C kohosivat munasarjasyöpää sairastavilla potilailla verrattuna hyvänlaatuinen munasarjojen sairaudet ja terveillä verrokeilla. Näin ollen, jotta arvioitava edelleen kliinistä arvoa VEGF-C, me määritetään ja sitä verrataan diagnostinen käyttökelpoisuus VEGF-C ja CA125 eri seulonta ryhmissä. Seerumin VEGF-kolesterolitason erottaa munasarjasyöpä potilaat normaaleista yksilöistä ja /tai hyvänlaatuinen munasarjojen sairaus potilailla hyvin luotettavasti. Seerumin VEGF-C oli merkitsevästi parempi ennustaja munasarjasyövän kuin CA125 tässä tutkittua populaatiota.

tasot VEGF-C seerumeista 109 munasarjasyöpä potilasta arvioitiin suhteessa kliinis-kasvaimen kuten FIGO vaiheessa, ryhmittely, kasvaimen sijainti, imusolmuke etäpesäke, kasvain resectability, ja selviytyminen potilaista. Lisäksi, seerumin VEGF-C kasvoi merkittävästi FIOGO vaiheessa, imusolmuke etäpesäke, potilaiden selviytymiseen, ja kasvaimen resectablility. Tuloksemme ovat yhtäpitäviä havaintojen kanssa Huang KJ,

et al

[25], joka paljasti merkittävän eron VEGF-C imusolmuke etäpesäke. Kuten edellä on kuvattu, se viittaa siihen, että kohonneet tasot VEGF-C saattaa heijastaa rooli tämän proteiinin stimu- lymfangiogeneesiä ja kasvainsolujen etäpesäkkeiden munasarjojen syövän etenemisessä.

Lopuksi selviytyminen analyysi munasarjasyöpä potilaiden arvioitiin tässä tutkimuksessa perustuu VEGF-C. Aikaisempi tutkimus on osoittanut potentiaalia hyödyllisyys VEGF-C ennustetyövälineenä markkeri syöpäpotilaista [26]. Tutkimuksessamme eloonjäämisaste potilaiden, joilla on korkea VEGF-C taso oli huomattavasti pienempi kuin potilailla, joilla on matala VEGF-C-tason (

P

0,0001). Huomattavaa on, että ennen leikkausta tasot CA125 näillä potilailla ei korreloinut Huonon lopputuloksen (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi jo ennustetekijöiden ennustajan, kuten FIGO vaiheessa ja imusolmuke etäpesäke, seerumin VEGF-C itsenäisesti liittyy ennusteen kaikissa munasarjasyöpäpotilaalle. Siten seerumin VEGF-C voidaan tunnistaa varhaisessa vaiheessa potilaille, jotka ovat sairauden liittyvä kuolema. Tämä saattaa vaikuttaa hoitopäätöksiä.

tulokset viittasivat siihen, että VEGF-C voi olla osallisena etenemistä munasarjasyövän, ja että korkea VEGF-C seerumit voivat liittyä lymfangiogeneesiä kasvain samoin sillä hyökkäyksen imusuonten munasarjasyövän. Koska noninvasive merkki, VEGF-C on potentiaalia kliinisesti nopeuttamiseksi diagnoosi munasarjasyövän ja auttamaan havaitsemiseen imusolmuke etäpesäke naisilla, joille CA125 ei ole käyttökelpoinen. Kaiken lisäksi VEGF-C vianmääritystyökalusta tapauksissa epäillään laajaa munasarjasyöpä saattavat edistää tarkkuus diagnoosin, säästävät intensiivinen endoskooppinen etsiä levitetään pesäkkeitä. Se voisi myös käyttää seurantaa ja niitä potilaita, ja ennustaa potilaiden.

havainto on useita rajoituksia. Ensinnäkin, validointi ennakoivan merkitys VEGF-C vaatii laajoja tutkimuksia homogeenisen väestön. On epätodennäköistä, että kliinis alaryhmiä riittävän suuria voitaisiin yhdistetään yhden ainoan toimielimen. Toiseksi, VEGF-C ei ole spesifinen munasarjasyövän ja ne ovat sekaantuneet sekä kasvain- ja tulehduksen aiheuttama imusuonten. Kolmanneksi, koskien kykyä VEGF-C syrjiä varhaisen munasarjasyövän ja hyvänlaatuisia sairauksia, harvinaisempia histologisia tyyppejä, ja tapaukset, joissa CA125 on alhainen, tarvitaan rekrytoida enemmän kliiniset tapaukset ja tehdä analyysi eron perusteellisesti. Lopuksi, optimaalinen menetelmät arviointia seerumin VEGF-C ei ole vielä standardoitu ja ”normaali” tasot ovat tuntemattomia. Edelleen vahvistukset tarvitaan suuria tutkimuksia paremmin tutkia kliinistä merkitystä seerumin VEGF-C-tason ja määrittää, jos seerumin VEGF-C voi tarjota enemmän hyödyllistä tietoa läsnä varhaisessa vaiheessa munasarjasyöpä, etäinen etäpesäke, ja ennusteen arvioinnissa munasarjasyöpään .