PLoS ONE: Mechanism of Resistance ja Novel tavoitteet välittäjänä kestävyys EGFR ja c-Met tyrosiinikinaasiestäjiksi Non-pienisoluinen keuhkosyöpä
tiivistelmä
tyrosiinikinaasiestäjät (TKI) vastaan EGFR ja c-Met ovat aluksi tehokkaita, kun niitä annetaan erikseen tai yhdessä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla. Kuitenkin yleinen tehokkuudet TKI on rajoitettu johtuen lääkeresistenssin kehittymisen. Siksi on tärkeää valaista mekanismeja EGFR ja c-Met TKI vastarinnan, jotta voitaisiin kehittää entistä tehokkaampia hoitomuotoja. Malli NSCLC solulinjoja H1975 ja H2170 käytettiin tutkimaan yhtäläisyydet ja erot mekanismit EGFR /c-Met TKI vastarintaa. H1975-solut ovat positiivisia T790M EGFR-mutaatio, joka antaa resistenssin nykyisen EGFR-TKI hoitoja, kun taas H2170-solut ovat EGFR villityypin. Aiemmin H2170-solut tehtiin resistenttejä EGFR-TKI erlotinibin ja c-Met: TKI SU11274 altistuminen asteittain kasvavien pitoisuuksien TKI. Vuonna H2170 ja H1975 TKI-resistentit solut, avain Wnt ja mTOR proteiinit havaittiin differentiaalisesti moduloitu. Wnt signalointi anturi, aktiivinen β-kateniinin on yliaktiivista TKI-resistenttejä H2170-soluissa verrattuna vanhempien soluihin. GATA-6, transkriptionaalisen aktivaattorin Wnt, havaittiin myös olevan yliaktiivista resistenttejä H2170-soluissa. Vuonna H2170 erlotinibin resistentit solut, säätelyä aktiivinen GSK3p (p-GSK3p) havaittiin, mikä osoittaa aktivoinnin Wnt ja mTOR reitit, jotka muuten estävät sen aktiivinen muoto. Kuitenkin H1975 soluissa, Wnt modulaattorit kuten aktiivinen β-kateniinin, GATA-6 ja p-GSK3p oli vaimentua. Muita tuloksia MTT solujen elinkelpoisuuden määritykset osoittivat, että H1975 soluproliferaatiota ei merkittävästi vähentynyt, kun Wnt inhibitiota XAV939, mutta yhdistettynä everolimuusihoidon (mTOR-estäjä) ja erlotinibin johtivat synergistisiä solukasvuneston. Niinpä H2170 soluissa ja H1975 solujen samanaikainen estäminen keskeisten Wnt tai mTOR reitin proteiinien lisäksi EGFR ja c-Met saattaa olla lupaava strategia voittamiseksi EGFR ja c-Met TKI vastarintaa pienisoluista keuhkosyöpää.
Citation: Botting GM, Rastogi I Chhabra G, Nlend M, Puri N (2015) Resistenssimekanismi ja Novel tavoitteet Mediating kestävyys EGFR ja c-Met tyrosiinikinaasiestäjiksi in ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 10 (8): e0136155. doi: 10,1371 /journal.pone.0136155
Editor: Srikumar P. Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Yhdysvallat