Krooninen sairaus

tiivistelmä

Syöpä kantasolu hypoteesi ehdottaa, että kasvaimet sisältävät pienen populaation syöpäsolut on kyky läpikäydä symmetrinen itseuudistuvien cell jako. Kasvaimissa että tämän mallin mukaan, syövän kantasolut tuottavat erilaisia ​​määriteltyjen lähtöaineiden jotka jakavat rajallisen määrän kertoja ennen terminaalisesti eriyttämällä tai apoptoosin. Koska solujen kasvain kypsä, ne tulevat vähitellen enemmän rajoitettu solutyyppien kanssa, johon ne voivat aiheuttaa. Kuitenkin joissakin kasvaintyypeissä, läsnäolo tiettyjen extra- tai solunsisäisiä signaaleja voivat aiheuttaa sitoutunut syöpää esisolujen palaamisesta multipotentti syövän kantasolujen tilassa. Tässä artikkelissa, me suunnitella uusi matemaattinen malli tutkia dynamiikkaa syövän etenemisen tällaisissa tilanteissa, ja tutkia vaikutukset palautuva syövän kantasolujen fenotyyppiä varten hoitotoimenpiteiden. Huomaamme, että korkeampi erilaistamattomuuden merkittävästi heikentää hoidon suunnattu syövän kantasoluja johtamalla korkeampia vastarintaa. Olemme päätellä, että plastisuus syövän kantasolujen fenotyyppi on tärkeä tekijä ennustetta kasvaimia. Tämä malli on ensimmäinen matemaattinen tutkimus tämän kasvaimen piirre ja edistää kvantitatiivinen ymmärtäminen syöpä.

Citation: Leder K, Holland EY, Michor F (2010) Terapeuttinen seuraukset Plasticity Cancer Stem Cell Fenotyyppikuvaus . PLoS ONE 5 (12): e14366. doi: 10,1371 /journal.pone.0014366

Editor: Sui Huang, University of Calgary, Kanada

vastaanotettu: 23 elokuu 2010; Hyväksytty 24. marraskuuta 2010 Julkaistu: 17 joulukuu 2010

Copyright: © 2010 Leder et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Award Number U54CA143798 National Cancer Institute. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Perinteisesti monia erilaisia ​​solutyyppejä sisällä kasvaimen on katsottu olevan Tuumorigeenisuustutkimuksissa ja hallussaan kyky aiheuttaa syöpiä toissijaisia ​​vastaanottajia. Sitä vastoin syöpä kantasolujen hypoteesi ehdottaa, että vain pieni alapopulaatio kasvainsolujen on, että mahdolliset [1]. Tämä hypoteesi on osoitettu yhdenmukaisia ​​tietoja niinkin erilaisia ​​syövän tyyppejä kroonisen ja akuutin myeloidileukemiat [2], [3], rintasyövän [4], peräsuolen syöpä [5], mesenkymaaliset kasvaimet [6], pään ja kaulan levyepiteelisyöpä kohdunkaulan [7], ja haimasyövän [8]. Tutkimus syövän kantasoluja melanooma, on kuitenkin johtanut kiistaa. Jotkut tutkimukset viittaavat siihen melanoomasoluja, jotka kykenevät siirron taudin ovat erittäin harvinaisia ​​[9], kun taas toiset käyttävät enemmän vakavasti immuunipuutteisilla hiirillä, havaittiin, että solut, jotka ominaisuudet ovat hyvin yleisiä tuumorin sisällä [10]. Vastaavasti taajuus syöpäsolujen positiivisia kantasolun kaltaisia ​​markkereita rintasyövän vaihtelee vaiheessa ja alatyyppi kasvain [11].

Nämä havainnot ovat johtaneet keskusteluihin sovellettavuutta syövän varren solun hypoteesin kaikki kasvaintyypeissä, ja myös kyky ksenotransplantaatio määrityksissä tunnistaa luotettavasti syövän kantasoluja [12], [13]. Differentiaalinen kyky hiiri malleja havaita syövän kantasoluja voidaan selittää kontekstisidonnaisia ​​fenotyyppiä näiden solujen, kuten tukevat todisteet co-injektio kokeilut strooman ja syöpäsolujen [10]. Näissä tutkimuksissa tehokkuutta elinsiirtojen oletettujen syövän kantasoluja oli suurempi, kun strooman solut samanaikaisesti injektoitiin verrattuna injektiota syövän kantasoluja yksin. Nämä tiedot viittaavat siihen, että solujen kyky aloittaa neoplastisen kasvu voi riipu vain vakavuudesta immuunipuutos määrityksen hiirillä, mutta myös microenvironmental yhteydessä näiden solujen [14].

fenotyypin plastisuus kantasolujen on ollut aihe houkutella suurta kiinnostusta. Tutkimukset solujen keskushermostoon, esimerkiksi, ovat osoittaneet, että tietyt solunulkoisia signaaleja voidaan indusoida oligodendrosyyttisoluissa esiastesolujen dedifferentiate osaksi multipotentti hermo kantasoluja [15]. Nämä solunulkoisia signaalit kautta altistuminen naudan sikiön seerumia ja tiettyjen sytokiinien, mukaan lukien joitakin luun muodostumiseen, sekä perus fibroblastikasvutekijä (bFGF), ja aiheuttaa monia puhdistettu oligodendrocyte esiasteita palata tilaan, muistuttaa multipotentti hermo kantasolujen soluihin [15]. Samoin tutkimuksen, jossa kypsä astrosyytit olivat altistuneet transformoiva kasvutekijä α (TGFa) osoittivat, että yksi solunulkoinen tekijä on riittävä indusoimaan erilaistuneet solut on keskushermoston taantua osaksi varsi kaltainen soluvaiheessa [16]. Tämä havaittua plastisuus normaalin kudoksen kantasolujen on vaikutusta kudoksen organisaatio yleensä, ja näkymä jäykän erilaistumisen hierarkioita solut on tarkistettava näiden havaintojen.

Havainnot ovat yhdensuuntaiset havainnoimalla erilaistamattomuuden potentiaalia normaali solut on tehty myös osalta syöpäsoluja. Tuoreessa tutkimuksessa tunnistettujen signalointi sisällä verisuonia kapealla liikkeellepanevana voimana kasvainsolujen hankkia kantasolujen ominaisuuksia. Tässä tutkimuksessa, typpioksidin on osoitettu aktivoivan Notch signaloinnin cGMP ja PKG osajoukko glioomasolut tuloksena hankinnan puolella väestöstä fenotyyppi ja lisääntynyt neuropallo ja kasvainten muodostumisen [17]. Nämä muutokset tapahtui niin vähän kuin kaksi tuntia hoidon ja oli pitkäaikaisia ​​vaikutuksia fenotyyppiin liittyy yleensä kantasolujen luonnetta. Tämä plastisuus kasvain kantasolujen voidaan soveltaa myös nesteen kasvaimiin, koska se oli viime aikoina osoittanut, että leukemia-aloittamista solujen AML potilaalla mutaatioita in nucleophosmin (NPM) voi sijaita CD34 + sekä CD34- fraktio [18].

kyky sitoutunut syövän esiasteita ja dedifferentiate on varsi kaltainen tila on merkittäviä vaikutuksia dynamiikkaa syövän etenemisen ja hoitovaste. Tässä artikkelissa, me suunnitella uusi matemaattinen malli määrällisesti vaikutuksia erilaistamattomuuden korko sairauden lopputulokseen. Kuten kaikki matemaattinen mallintaminen lähestymistapoja, meidän puitteet edustaa abstraktio biologisen järjestelmän ja sellaisena olisi pidettävä lelu malli tutkia useita järjestelmän ominaisuuksiin. Tämä työ on osa kasvavaa kuvaileva matemaattisia tutkimuksia syövän kantasolujen [19], [20], [21], [22], [23], [24].

Methods

vWe suunniteltu yksinkertaisen matemaattisen mallin tutkimiseksi dynamiikan erilaisten solupopulaatioiden aikana kasvaimen etenemistä ja hoitoa. Mallissa tarkastellaan kolmea erilaistumisen vaihetta sekä terveen ja syövän solujen erilaistumisen hierarkioita. Kantasolut asuvat yläosassa hierarkian ja aiheuttavat esisolujen, mikä puolestaan ​​aiheuttaa erilaistuneita soluja (Fig. 1). Merkitään runsaus terveen varsi, kantaisä, ja eriytetty soluissa

x

0,

x

1 ja

x

2, vastaavasti, ja runsaus vastaavan syöpäsolutyyppien by

y

0,

y

1 ja

y

2. Terveet kantasoluja lisääntyvät nopeudella

r

x

ja kuolevat nopeudella

d

0, ja synnyttää terveitä esiasteita nopeudella

x

päivässä; nopeus

x

myös mahdollisuus rajoitettu laajentuminen kantaisä osastossa kautta symmetrinen itseuudistuvien kantasolujen alueet. Esiasteita kuolevat nopeudella

d

1 ja synnyttää terveitä erilaistuneet solut intensiteetillä

b

x

päivässä; Jälkimmäisessä solut kuolevat nopeudella

d

2

. Samoin syövän kantasoluja lisääntyvät nopeudella

r

y

ja aiheuttaa syövän esiasteita nopeudella

y

, mikä puolestaan ​​aiheuttaa eriytetty syöpäsoluja nopeudella

b

y

päivässä. Jälleen nopeus

b

y

sisältyy mahdollisuus eriytetyn solun replikaation. Kuolleisuus päivässä syövän solutyyppejä merkitään

c

0,

c

1 ja

c

2. Vuonna yksinkertaisessa muodossa mallimme, pidämme nämä parametrit olevan vakio, jos ulkoiset tekijät – kuten hallinnon hoito – sovelletaan järjestelmään. Kuitenkin mallia voidaan helposti laajentaa kattamaan monimutkaisempia skenaarioita, kuten vaihtelua mikroympäristössä, osallistuminen immuunijärjestelmää, ja vuorovaikutukset syövän ja strooman soluja. Tällaiset tilanteet voidaan kuvata tarkastelemalla jakelua parametreja, jotka arvot on valittu. Koska arvioiden parametrien ja niiden jakaumat kuitenkin päätimme analysoida malliin sen yksinkertaisempaa jatkuvasti parametriarvoja.

Matemaattinen malli tarkastellaan kolmea tasoa erilaistumisen hierarkian solujen: kantasolujen , progenitorit ja erilaistuneet solut. Nämä solutyypit ovat läsnä järjestelmän terveet solut (vasen), lääke-herkkien syöpäsolujen (keskellä) ja lääkeresistenttejä syöpäsolujen (oikealla). Kantasolut aiheuttaa progenitorisolujen jotka puolestaan ​​aiheuttavat erilaistuneita soluja. Lisäksi syövän esiasteita voi olla kyky dedifferentiate kantasoluja. Määrä erilaistamattomuuden merkitään

γ

. Drug-herkkien syöpäsolujen kantasolut tuottavat lääkeresistenttiä syövän kantasoluja nopeudella

u

kohti solunjakautumisen.

Lisäksi niiden kyky tuottaa eriytetty syöpäsoluja, syövän esiasteita voi taantua joka varsi kaltaiseen tilaan kautta geneettinen, epigeneettiset tai muiden mekanismien [17]. Nopeus, jolla syöpä esisolujen dedifferentiate päivässä merkitään

γ

. Tämä osuus voi olla funktio microenvironmental ehdot näiden solujen ja voi myös vaihdella ajan kuluessa kasvaimia entistä aggressiivinen. Saattaa myös olla samanlainen taipumus terveiden progenitorisolujen taantua kantasolun kaltainen tila [15], [16]; nopeudella erilaistamattomuuden terveiden esiasteita voidaan sisällyttää malliin, mutta laiminlyödään selvyyden vuoksi. Pidämme tuotannon kantasolujen rajoittaa tiheys sekä terveillä ja syövän kantasoluja; Tämän mallinnuksen oletetaan, koska kantasolujen määrä on rajoitettu saatavuus solunulkoisen resursseja sekä paikkatietojen sisäisistä rajoituksista kudosta, ja siksi tuotanto kantasolujen rajoittavat näitä resursseja ja paikkatietojen näkökohtia riippumatta siitä, onko ne tuotettu symmetrinen jako tai erilaistamattomuuden. Tiheys riippuvuus saadaan aikaan toimintoja ja näiden kahden solutyypin. Termit

k

x

ja

k

y

edustaa kantavuus että terve ja syövän kantasolut voivat laajentua, ja termi

ω

edustaa lisääntynyt syrjäyttämisen että syöpäsolut voivat sietää. Tästä tiheyden riippuvuutta vaikutus, että otamme terve eriyttäminen hierarkian järjestelmäämme. Huomaa, että parametrit

k

x

ja

k

y

voidaan skaalata kuvata tilanteita, joilla on laaja välistä kilpailua solujen (pitkälti tiheyden riippuvuus) sekä tilanteita vähän kilpailua.

Sitten perus matemaattinen malli saadaan (1) B

pika kirjoitamme ja sijasta yhtälön (1). Jotta tutkittaisiin dynamiikkaa näiden solujen hoitovaste, merkitään määrien tuotannon syöpäsolujen hoidon aikana, ja. Voimme myös tutkia ylimääräinen tai vaihtoehtoisia vaikutusta jatkohoidosta kuolleisuudessa syöpäsolujen, mikä lisää hinnat hoidon aikana:,, ja. Huomaa, että emme salli terminaalisesti erilaistuneita soluja dedifferentiate aiheuttaa esiasteita; Tämän mallinnuksen oletetaan, koska useimmissa kasvaintyypeissä, terminaalisesti erilaistuneita syöpäsolut ovat postmitoottisia ja siksi kykenemätön dedifferentiating.

Mallissa edellä kuvattujen katsoo dynamiikkaa hoitovasteen ilman mahdollisuutta hankittu resistenssi. Vaikka lääkkeitä, jotka saavat aikaan dramaattinen ensimmäinen vastaus useinkaan myöhemmin johtuen lääkeresistenssin mutaatioita, jotka tekevät lääkkeen tehottomaksi. Kaksi merkittävää esimerkkiä ovat pistemutaatiot BCR-ABL ja EGFR että resistenssiä vastaan ​​pienmolekyylisalpaajien imatinibin /Dasatinibin erlotinibin /gefitinibin [25], [26]. Yhteydessä mallimme, ensimmäinen solu kuljettaa mutaatio voi vain aloittaa pitkäikäisen klooni, jos se on kantasolu, tai vaihtoehtoisesti kantaisä joka dedifferentiates on varsi kaltainen tila. Merkitään nopeutta, jolla mutaatio syntyy solua kohti jako

u

. Todennäköisyys vastus riippuu kokonaismäärästä kantasolujen osastojen ja murto-osa kantasolujen rajapintoja, antama

Huomaa, että kestävä solu voi syntyä jako herkkä syöpä kantasolu tai aikana erilaistamattomuuden tapahtuman herkän syövän kantasolujen. Niin todennäköisyys, että ainakin yksi kestävä solu, joka jatkuu väestöstä on syntynyt ajan

t

annetaan.

Lisäksi yksinkertaista matemaattista mallia yhtälön (1) voi kulutettu sisällyttää erilaistumista hierarkia lääkeaineresistenttien syöpäsoluja. Merkitään runsaasti vastustuskykyisiä varsi, kantasoluihin ja eriytetty syöpäsolujen

z

0,

z

1 ja

z

2, vastaavasti . Sitten dynamiikka, joka sisältää resistentit solut saadaan (2) B-

Tässä kasvun, kuoleman ja erilaistumista hinnat resistenttien syöpäsolujen on merkitty parametrit

r

y

,

z, b

z,

ja

c

0, c

1,

ja

c

2

, vastaavasti.

tulokset

Tarkastelkaamme ensin vaikutuksia erilaistamattomuuden parametri dynamiikkaa hoitovasteen. Kuvio 2a esittää useita eriytetty syöpäsolujen ajan funktiona sen jälkeen, kun hoidon aloittamista. Huomaa, että erilaistamattomuuden parametri

y

on vahva vaikutus kasvaimen hoitovasteen; erityisesti suurempi arvo

γ

vastaa huonompi hoitovaste. Kuvassa 2b, tutkimme vaikutus erilaistamattomuuden korko,

γ

, todennäköisyydestä vastuksen,

R

(

t

), todetaan, että suuremmat arvot

γ

johtaa huomattavasti suurempi riski sairastua vastustuskyvyn.

ruutu a, näytämme runsaus eriytetyn syöpäsolujen ajan jälkeen hoidon aloittamista. Ruudussa b, piirretään todennäköisyys vastus ajan funktiona. Kasvuluvut hoidon aikana ovat ja, ja kuolleisuus ovat

i

= 0,1,2. Muut parametrit ovat

r

x

= 0,005,

r

y

= 0,008,

d

0

= 0,004,

d

1

= 0,008,

d

2

= 0,05,

x

= 100

d

1

, b

x

= 100

d

2

,

y

= 2

x

,

b

y

= 2

b

x

,

k

x

= 1,2 × 10

6,

k

y

= 6 x 10

7,

u

= 5 x 10

-9, ja ω = 0,1. Alkuehdoksi paneelien löydetään simuloimalla järjestelmän (1) käyttäen esikäsittely parametrien arvot ja alkuehto

x

0 (0) = 10

6,

x

1 (0) = 10

8,

x

2 (0) = 10

10,

y

0 (0) = 1, ja

y

1 (0) =

y

2 (0) = 0. simuloida tätä järjestelmää, ennen kuin tunnistus aika

T

eli, kun

y

2 (

T

) ≥10

12, ja sitten simuloida hoidon vaihe ajamalla järjestelmän (1) kanssa alkuehdot

x

0 (

T

),

x

1 (

T

), …,

y

2 (

T

) ja hoidon parametrien arvot.

dynamiikka hoitovaste ilman mutaatioita

Tarkastellaan nyt erityisiä esimerkkejä hoitovasteen kasvaimen määrätyksi tason erilaistamattomuuden parametrin,

γ

. Seuraavassa tutkimme vaikutuksia eri hypoteettisen lääkkeitä, jotka kohdistetaan eri solujen erilaistumista hierarkiassa. Huomaa, että nämä skenaariot kuvaavat idealisoitu hoitoja, jotka aiheuttavat tietyn vaikutukset onto syöpäsoluja; nämä skenaariot ovat esimerkkejä dynamiikkaa järjestelmän aikana lääkehoitoa. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto neljän hoidon strategioita harkita.

Ensimmäinen, olkaamme tutkia hypoteettista lääke, joka vähentää tuotantonopeus sekä kantasoluihin ja erilaistuneita soluja.

Hoito 1

Kuviossa 3 esitetään numeerinen esimerkki tällaisesta tilanteesta. Paneelit Kuvion osoittavat runsaasti eriytetty syöpäsolujen ajan myötä hoitoon (Fig. 3a) sekä todennäköisyys vastuksen kehittyvien hoidon aikana (Fig. 3b). Huomaa, että tämän tyyppinen hoito johtaa määrän vähenemiseen syövän esiasteita ja erilaistuneita soluja, mutta ei kykene heikentävien syövän kantasoluja. Tällaiset toimet saattavat vähentää oireita vain rajoitetun ajan, jonka rajaamisvai- kasvain. Kuitenkin pysyvyys syövän kantasoluja tässä skenaariossa estää kasvaimen poistamiseen ja sallii kehittymistä hankittu resistenssi, mikä tekee hoitovaste lyhytikäisiä.

Kuvassa runsaasti eriytetty syöpäsoluja,

y

2

, ajan jälkeen hoidon aloittamista on paneelin ja todennäköisyys vastuksen,

P

(

t

), koska ajan funktiona paneelin b . Meillä näyttää neljää erilaista hoitoa tyyppejä, jotka vaikuttavat syövän solupopulaatioiden eri tavoin.

Hoito 1

edustaa lääke, joka vaikuttaa vain tuotanto syövän kantasoluihin ja erilaistuneet solut, ja.

Hoito 2

on lääke vaikuttaa kaikkiin syöpäsolutyyppien vaikka ei estämällä syövän kantasoluja huomattavalla määrällä, kun taas, ja ja.

Hoito 3

edustaa lääke, joka vaikuttaa kaikkiin syöpäsolutyyppien ja on merkittävä vaikutus kantasoluja, ja.

Hoito 4

on lääke, joka vähentää ainoastaan ​​kasvuvauhti syövän kantasoluja,. Esikäsittelyssä parametrit ovat samat kuin kuviossa 2, ja molemmissa paneelien asetamme

i

= 0,1,2.

Toisin kuin skenaario edellä, huumeiden voi estää tuotannon kaikkien syöpäsolujen tyyppejä, mutta silti ei täysin poistaa syöpäsolun väestöstä. Tämän asian kuvaamiseksi, harkitse lääke, joka estää kaikkien kolmen syöpäsolutyyppien. Huume, joka herättää tämä vaste näkyy

Treatment 2

kuvassa 3. suorituskyky lääke, jolla nämä ominaisuudet on hieman parempi kuin esimerkiksi tutkittu aikaisemmin; kuitenkin, todennäköisyys, että hankittu resistenssi kehittyy edelleen merkittävä, koska lääke voi heikentävistä syövän kantasolujen populaation. Tämän tyyppinen lääke mahdollistaa vakaan populaatio syövän kantasoluja pysymään jatkuvasti kansoittamaan kantasoluihin ja erilaistuneet solut.

Tarkastellaan nyt huume, joka vähentää kasvuvauhti kaiken syöpäsolutyyppien suuremmassa määrin. Esimerkki tämänkaltaista hoitoa näkyy

Hoito 3

kuviossa 3. huumeiden nostattamaan nämä vaikutukset pystyy taudin hävittämiseksi. Lisäksi todennäköisyys vastus on pieni, koska syövän kantasolujen populaatio ajetaan sukupuuttoon ja siten vähemmän mahdollisuuksia syntyminen mutaatio syntyä. Kun hoito on hävitetty syövän kantasolut, syöpä kantasoluihin ja erilaistuneet solut yhtä kuolla sukupuuttoon koska jälkimmäinen solutyyppejä ei ole (riittävästi) itseuudistuvien kykyjä.

Lopuksi miettikäämme lääke, joka estää syövän kantasoluja vain. Tässä ympäristössä, nopeus ehtyminen koko syöpäsolun väestöstä saattaa olla liian hidas katsottaisiin olevan tehokkaita; esimerkki näkyy

Hoito 4

kuvassa 3. hyöty, lääke on, että mahdollisuus lääkkeille vastustuskykyisten kasvainten on vähentynyt sen jälkeen, on niin vähän kantasoluja. Kuitenkin kasvain rasitus pysyy suhteellisen korkealla tasolla pitkäksi aikaa, koska eriytetty syöpäsolut eivät vaikuta lääkkeen.

Nämä neljä hoitostrategioita edustavat idealisoitu hoitomuotojen; kuitenkin, niiden tutkimus johtaa oivalluksia miten heterogeeninen kasvainsolupopulaatioissa vastata hoitoja, jotka vaikuttavat tietyntyyppisten solujen, ja ehdottaa halutuin alaryhmästä kohdistaa.

dynamiikka hoitovasteen vastustusta

sen sijaan, että otetaan huomioon potilaiden osuus, jotka kehittävät resistenssin, se on myös hyödyllistä tutkia odotettu määrä resistenttien solujen läsnä potilaan tietyn mutaation nopeudella,

u

. Yhteydessä meidän matemaattisen mallin, lääkeresistenttiä syövän kantasolut aloittamaan oman solujen erilaistumista hierarkian (Fig. 1 ja yhtälö (2)). Tämän laajennus matemaattinen malli, voimme tutkia lisäaspektin käsittely: taipumus lääkkeen viivyttävän etenemistä, koska vastus, ts puhkeamista vastustuskyky perustuva rebound syöpäsolun väestöstä. Kuvio 4 osoittaa, kuinka huumeet, jotka kohdistuvat eri parametreja syövän solujen erilaistumisen hierarkia voi olla hyvin erilaisia ​​vaikutuksia kestosta onnistunut hoito ennen puhkeamista vastuksen.

Kuvassa kunnes sairauksien esiintyvyys kasvaa siitä huolimatta, hoito vs. syntyvyyden (paneelit a ja b) ja kuolleisuus (kaistat c ja d) syövän kantasoluja hoidon aikana. Esikäsittelyssä kasvun parametrit ovat samat kuin kuviossa 2, ja myös, ja lopuksi asetamme. Vuonna ruutu a, asetamme

i

= 0,1,2, ja

u

= 5 x 10

-9. Parametri vaihtelee pitkin x-akselia, ja pidämme kolme eri arvoja

γ

. Ruudussa b, asetamme

i

= 0,1,2, ja

γ

= 10

-4. Parametri vaihtelee pitkin x-akselilla ja pidämme kolme eri arvoja

u

. Ruudussa c asetamme

i

= 1,2,

u

= 10

-7, vaihtelevat pitkin x-akselilla ja pitävät kolmea eri

γ

. Paneelissa d, asetamme

i

= 1,2,

γ

= 10

-4, vaihtelevat pitkin x-akselilla ja pitävät kolmea eri

u

.

verrattaessa vaikuttavia lääkkeitä syntyvyyden ja kuolleisuuden syövän kantasoluja, lääkkeet, jotka kohdistuvat tuotantoon syövän kantasolujen johtaa pidemmän aikaa, jolloin hoito on tehokasta ja ennen vastus syntyy. Tämä vaikutus voidaan nähdä vertaamalla paneelien a ja b paneeleilla c ja d kuviossa 4, ja johtuu siitä, että määrän vähentäminen syövän kantasolujen rajapintojen johtaa vähemmän mahdollisuuksia aikayksikköä kohti resistenttien solujen syntyä. Kuvio 4 osoittaa myös, että erilaistamattomuuden voi olla erittäin voimakas vaikutus aika taudin etenemiseen saakka. Erityisesti muutos suuruusluokkaa, että erilaistamattomuuden määrä on noin kaksinkertainen vaikutus verrattuna muutoksen suuruus mutaationopeus. Lopuksi, huomaa että lisääntynyt netto kasvuvauhti kantasolujen viivästyttää rebound kasvaimen väestöstä. Tämä seikka johtuu ylläpito kantasolujen populaation lähellä sen kantokyky, mikä estää resistenttien solupopulaatioiden syntymisen jälkeen pidämme tiheys-riippuvainen kasvudynamiikkaa.

Älkäämme nyt verrata tehokkuutta eri hoitomenetelmistä taas ottaen myös huomioon mahdollisuuden resistenssin (Fig. 5). Tutkimme kahdenlaisia ​​hoitoa: huume, joka aiheuttaa lasku kasvuvauhdin kaikkien syöpäsolutyyppien (Fig. 5 a ja c), ja lääke, joka vain estää kantasoluihin ja erilaistuneet solut (Fig. 5b ja d). Kun tehoa verrattiin näiden kahden lääkkeen lyhyellä aikajänteellä (paneelit A ja B), huomaamme, että lääke, joka inhiboi proliferaatiota kaikissa solutyypeissä on edullinen verrattuna muihin hoitomuoto – eli solujen kokonaismäärä on merkittävästi alempi edellisessä tapauksessa. Kuitenkin pidemmillä aikajänteellä (kaistat c ja d) lääke, joka vain estää kantasoluihin ja erilaistuneet solut on tehokkaammin ehkäistä vastustuskyvyn. Tämä vaikutus johtuu tiheyden riippuvaista kasvua syövän kantasoluja; koska tämä lääke ei estä kantasolujen populaation, jotka kestävät kantasolujen koskaan tullut vakiintunut, koska tiheys rajoitus mekanismi. Jokainen kestävä kantasoluja, jotka syntyvät antamisen aikana tämä hoito on tukahdutettu kasvua, koska kantasolujen populaatio on jo saavuttanut suurimman väkilukuun. Huomaa, että aika on lyhyt (paneelit a ja b) viittaa 500 päivän kuluttua hoidon aloittamisesta, kun taas pitkän aikajänteen (kaistat c ja d) viittaa 5000 päivän ajan hoidon aloittamisesta. Lääke on esitetty paneelien a ja b ei merkittävästi vähennä kantasolujen populaatio, ja siksi kaikki kestävä kantasolujen joka syntyy ei estyä tiheys rajoitus mekanismi ja pystyä luomaan kestävä klooni. Siksi lyhyellä aikavälillä, on edullista estää syövän kantasoluja (paneelit a ja b), kun taas aikana pidemmän aikaa (kaistat c ja d), tämä strategia voi kostautua, koska se mahdollistaa resistenttien kasvain kantasolujen kasvaa.

Paneelit a ja b näyttää kasvainsolujen populaation jälkeen 500 päivää hoidon kahta erilaista hoitoa. Paneelissa A katsomme hoito, joka voidaan kohdistaa kaikenlaisia ​​soluja ja paneeli b pidämme hoito, joka kohdistuu vain kantasoluihin ja erilaistuneita soluja. Kaistat c ja d näyttää kasvainsolujen populaation jälkeen 5000 päivä hoidon kahta erilaista hoitoa. Ruudussa c pidämme hoito, joka voidaan kohdistaa kaikenlaisia ​​soluja ja paneeli d pidämme hoito, joka kohdistuu vain kantasoluihin ja erilaistuneita soluja. Esikäsittelyssä kasvu parametrit ovat samat kuin kuviossa 2 ja kasvuvauhti resistenttien solujen on identtinen kuviossa 4. Kaikissa neljässä paneelit asetamme

u

= 5 x 10

– 9 ja asetamme

i

= 0,1,2. Paneeleissa a ja c asetamme ja, ja ne vaihtelevat (eli lääke vaikutus syövän kantasoluja) vaaka-akselilla. Paneeleissa b ja d, asetamme ja sekä vaihtelevat (eli lääke vaikutus syövän esiasteita) vaaka-akselilla. Paneeleissa a ja b, pystysuora akseli vastaa määrää eriytetyn syöpäsolujen jälkeen 500 päivää hoidon, mukaan lukien resistenttien ja herkkien syöpäsolujen. Vuonna kaistat c ja d, pystyakseli vastaa määrää eriytetyn syöpäsolujen jälkeen 5000 päivää hoidon, mukaan lukien resistentit ja herkät syöpäsoluja.

pienentäminen erilaistamattomuuden korko on edullinen vaikutus riippumatta solutyypin että lääke tavoitteet (Fig. 5). Kuitenkin huomata kuvassa 6d että herkkyys järjestelmän erilaistamattomuuden parametri, laskivat kantaisä syntyvyyden,

y

. Nostamalla tuotannon progenitorisolujen johtaa useampiin näiden solujen ja siten lasku erilaistamattomuuden korko on tehostettava, jotta huomattavaa vaikutusta kantasolujen populaatio.

Panel pitää todennäköisyys ennestään vastus vs. erilaistamattomuuden nopeudella

γ

useita mutaationopeudet. Käytämme samaa esikäsittely kasvuvauhti kuten kuviossa 2 ja sama kasvuvauhti varten resistenttien solujen kuten kuviossa 4, ja kehittyä järjestelmä, kunnes kasvaimen väestön osuu koko 10

12 ja sitten arvioida todennäköisyyttä resistenssin Tuolloin. Paneeli b piirtää vasteen kasvaimen väestöstä on huumeiden, olettaen, että olemassa oleva resistenttien solujen populaatio on läsnä hoidon alussa. Herkät solut on sama kasvuvauhti kuin kuviossa 2, ja kestävä solu on sama kasvuvauhti kuin kuvassa 4.

erilaistamattomuuden lisää riskiä ennestään vastus

monissa tapauksissa hoidon epäonnistuminen johtuu kehityksestä hankittu resistenssi, resistenttien solujen ovat läsnä diagnoosia tehtäessä. Olkaamme siis puhuta ennalta olemassa vastus ja sen vaikutuksia ennustetta syöpäpotilaiden (Fig. 6). Ensin tutkimme todennäköisyys kehittää vastustuskyvyn ennen havaitsemista. Kuva. 6a esittää, että kun erilaistamattomuuden nousee, todennäköisyys olemassa oleviin vastus kasvaa. Tämä vaikutus johtuu koska siellä on enemmän mahdollisuuksia resistenttien syövän kantasoluja syntyä, jos yhä osa progenitorisolujen dedifferentiate tulla syövän kantasoluja, koska pidämme osuutta dedifferentiating progenitorisolujen kokonaisriski resistenssin kantasolujen allas. Kuva. 6b näyttää tuumorisolujen lukumäärän funktiona ajan kuluttua hoidon aloittamisesta olettaen, että pieni määrä resistenttien solujen on läsnä, kun diagnoosi. Huomaa, että aika, kunnes resistenttien solujen aiheuttaa sairautta rebound on voimakkaasti riippuvainen erilaistamattomuuden korko – suurempi tätä vauhtia tulee, sitä nopeammin syöpä solupopulaation kimpoaa laajentumisesta johtuen resistenttien solujen. Tämä havainto on yhdenmukainen tulosten kanssa esitetään kuviossa 4.

onnistuminen sykkivän hoidon riippuu siitä, missä määrin erilaistamattomuuden

Anti-cancer hoito on usein annetaan hoidon pulssien rajoittaa toksisuutta näitä aineita. Etuna hoidon pulssien on se, että korkeampi lääkkeen pitoisuudet voidaan saavuttaa käyttämällä tällaista strategiaa verrattuna jatkuvaan annostusohjeita. Haitta sykkivää hoito on kuitenkin se, että hoidon aikana taukoja, syöpäsolun väestön laajenee eksponentiaalisesti ja johtaa levypalloa sekä lisääntynyt riski hankittu resistenssi. Toistaiseksi vaikutukset erilaistamattomuuden ja progenitorisolujen kantasolun kaltainen tila ei ole tutkittu suhteessa pulssi hoitostrategioita. Meidän matemaattinen malli on hyötyä arvioitaessa vaikutusta pulssi hoidon suhteen elpyminen syövän kantasolun väestön erilaistamattomuuden progenitorisolujen.

Kuva 7 osoittaa, että korkeampi erilaistamattomuuden eli suurempi nopeus

γ

, johtavat suurempiin levypalloa syöpäsolun väestön hoidon aikana taukojen sekä alhaisempi syöpäsolun ehtymisen hoidon aikana. Siten mahdollisuus erilaistamattomuuden syövän esiasteita tekee muuten onnistunut hoito vähemmän tehokas, siihen pisteeseen, että se epäonnistuu, jos kapasiteettia esisoluja erilaistamattomuuden on riittävän suuri. Kuva.