Krooninen sairaus

tiivistelmä

glukoosin säätelemä proteiini 78 (GRP78), joka on Endoplasmakalvosto kaperoni-, ylös- sääntely toimii tehokkaana mekanismi edistää pahanlaatuisiksi kolorektaalisyövän (CRC) ja suojaavat CRC soluja apoptoosia vastaan. Äskettäin analyysi GRP78 polymorfismien on jo todennut, että GRP78 rs391957 polymorfismi voisi ennustaa kliinistä tulosta CRC potilailla. Näin ollen testasimme GRP78 polymorfismit liittyvät riskiä CRC. Tässä tutkimuksessa havaitsimme kaksi GRP78 polymorfismien (rs391957 (C T) ja rs430397 (G A)) on 414 CRC tapauksissa ja 502 sairaala-pohjainen syöpää vapaa terveiden verrokkien Lounais Kiinassa käyttäen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmentti pituus polymorfismi tekniikkaa. Verrattuna CC genotyyppi, kantajia CT ja TT-genotyyppien rs391957 polymorfismi oli korkeampi riski CRC (riskisuhde (OR) = 1,39, 95%: n luottamusväli (CI) = 1,06-1,83 CT genotyypin ja OR = 2,10, 95% CI = 1,06-4,14 ​​TT-genotyyppi, vastaavasti). CRC tapauksissa variantti T alleeli merkitsevästi yhteydessä kasvaimen invaasio vaiheessa (P = 0,030), mutta ei asemaa imusolmukkeiden etäpesäkkeiden (P = 0,052). Verrattuna GG genotyypin kantajia GA ja AA-genotyypin rs430397 polymorfismi oli korkeampi riski CRC (OR = 1,63, 95% CI = 1,23-2,15 GA genotyypin ja OR = 2,92, 95% CI = 1,23-6,94 AA genotyyppi , vastaavasti). Rs430397 polymorfismi ei liittyy kliinis ominaisuudet CRC. Nämä tiedot ovat ensimmäisiä todisteita siitä, että GRP78 rs391957 ja rs430397 polymorfismien voisi toimia markkereita ennustaa riskiä CRC.

Citation: Zhang D, Zhou B, Li Y, Wang M, Wang C, Zhou Z, et al. (2013) polymorfismit glukoosin säätelemä proteiini 78 ja paksusuolisyövän riskin: Case-Control Study in Lounais-Kiinassa. PLoS ONE 8 (6): e66791. doi: 10,1371 /journal.pone.0066791

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia

vastaanotettu: 15 tammikuu 2013; Hyväksytty: 12 toukokuu 2013; Julkaistu: 20 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Zhang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustuksia Erinomainen Väitöskirja Foundation opetusministeriön Kiinassa (nro 2007B66). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmassa, noin 10% kaikista syöpätapauksista. Lähes 60% CRC tapauksia esiintyy kehittyneissä maissa [1]. Kuitenkin ilmaantuvuus CRC kasvaa useimmissa kehitysmaissa, kun taas suuntaukset ovat joko ennallaan tai laskussa useimmissa kehittyneissä maissa [2]. Kehitysmaana Kiina on kokenut kaksin neljä- kertainen nousu ilmaantuvuus CRC viime vuosikymmeninä [3]. Lisäksi kiinalaiset Hans on merkitsevästi enemmän CRC kuin muiden etnisten ryhmien Aasiassa [4]. Patogeneesissä CRC ei täysin tunneta, mutta se on varmasti monivaiheinen syöpää menetelmä, jossa geneettiset ja epigeneettisiä muutoksia kertyy peräkkäin [5]. Geenipolymorfismien kuten geneettistä vaihtelua on tutkittu jo yli 35 eri geenejä, ja useita geenejä, yhdessä CRC noudatetaan [6], [7].

glukoosin säätelemä proteiini 78 (GRP78), myös jäljempänä immunoglobuliinin raskasketjun sitova proteiini, on jäsen lämpöshokkiproteiini 70 perhe, joka ilmentyy konstitutiivisesti ja asuu pääasiassa endoplasmakalvostossa (ER) [8], [9]. Suurena ER chaperone, GRP78 helpottaa proteiinin laskostumista ja kokoonpano, translokoituu syntetisoituneeseen polypeptidejä poikki ER kalvo estää välituotteita kokoamiseen, tavoitteet väärin laskostuneet proteiinit proteasomin hajoamista, sitoo Ca

2+ ja toimii anturi ER stressin [ ,,,0],10] – [12]. Lisäksi yli-ilmentyminen GRP78 voidaan dramaattisesti indusoida ER stressin kuten glukoosin poisto, häiritseminen Ca

2 + homeostaasiin, oksidatiivisen stressin ja hypoksia, ja sitten laukaisee laskostumattoman proteiinivaste (UPR). UPR on monimutkainen ja monitahoinen signaalin transduktion Cascade ja voidaan rajoittaa kertyminen unfolded proteiineja, edistää rajoittamalla vahinkoja soluissa altistuvat ER stressiä ja suojella soluja vastaan ​​kuolema [9], [12] – [15].

Syöpäsolut kohtaavat usein hypoksia ja glukoosin poisto, mikä edellyttäen ER stressin yliekspressioon GRP78. Äskettäin yliekspressio GRP78 on todettu, että useissa syövissä, kuten aivojen syöpä, rintasyöpä, keuhkosyöpä, eturauhassyöpä, mahasyövän ja CRC. Lisäksi GRP78 on osoitettu liittyvän kehittymistä ja etenemistä syöpien. [16] – [23]. Oli todisteita osoittamaan, että GRP78 polymorfismit, yksin tai yhdistelmänä, oli vaikutusta ekspression GRP78 [24], [25]. Aiemmat raportit todettiin, että GRP78 rs430397 polymorfismi liittyi riskiin ja ennusteen hepatocelluar syöpä (HCC) ja ennusteen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [26], [27]. Samalla se oli myös tiedossa, että GRP78 rs391957 polymorfismi voisi toimia mahdollisena ennustetekijöitä tekijä mahalaukun ja paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [28]. Äskettäinen tutkimus osoitti GRP78 rs391957 polymorfismi liittyi riski HCC, mutta tulos jäi contradictive [29]. Tällä hetkellä tiedetään vähän suhdetta GRP78 polymorfismien ja alttius CRC, etenkin Kiinan Han väestö. Siksi me arveltu, että GRP78 polymorfismit saattavat myös vaikuttaa riskiä CRC.

Sen hypoteesin testaamiseksi teimme tapauskontrollitutkimuksessa kiinalaisessa Han väestö tutkia GRP78 polymorfismien liittyivät riskiin ja kliinis ominaisuudet CRC.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

yhteensä 414 CRC tapauksissa ja 502 syöpää vapaa ohjaimet rekrytoitiin tähän tapauskontrollitutkimuksessa. Potilaat valittiin peräkkäin tammikuusta 2009 elokuuhun 2009 laitoksella Ruoansulatuskanavan Surgery, West Kiina sairaalan Sichuanin yliopistossa. Kaikki tapaukset olivat äskettäin diagnosoitu, hoitamaton ensisijainen CRC, joka tunnistettiin preoperative kolonoskopia ja CT, intraoperative etsintä ja postoperatiivista patologinen tutkimus. Peräsuolen syöpä pidettiin kasvain sijaitsevat 15 cm: n etäisyydellä peräaukon, ja ei-peräsuolen paksusuolen syövän pidettiin kasvain ulkopuolisilla 15 cm: n etäisyydellä peräaukon. Potilaat, joilla on muita syöpää ja aiemmat sädehoidon ja kemoterapia jätettiin pois. Kaikki valitut tapaukset suostunut osallistumaan. Sairaala perustuvan valvonnan valittiin satunnaisesti samassa sairaalassa rutiinikäytössä terveystarkastukset, jotka olivat syöpää vapaa terveet yksilöt tunnistetaan kolonoskopia ja CT. Kontrolliryhmä sovitettu tapauksessa ryhmä sukupuolen ja iän. Kaikki osallistujat eivät liittyneet Kiinan Hans Lounais Kiinassa. Kirjallinen tietoon perustuva suostumus, verinäytteet ja kliiniset tiedot kerättiin kaikista osallistujista protokollien mukaisesti hyväksymän eettisen komitean West Kiina sairaalan Sichuanin yliopiston.

DNA Extraction ja genotyypin

Perimän DNA uutettiin kokoverestä jokaisen osallistujan tavanomaisilla fenoli /kloroformilla menettelyä. Pitoisuus ja puhtaus DNA mitattiin spektrofotometrillä. Eristetty DNA liuotettiin TE-puskuriin ja säilytettiin jääkaapissa -20 ° C: ssa ennen analyysiä. Kaksi GRP78 polymorfismit (rs391957 (C T) ja rs430397 (G A)) genotyypattiin käyttäen polymeraasiketjureaktiota (PCR) -restriction fragmentti pituus polymorfismi tekniikkaa. Lyhyesti, eteen- ja taaksepäin-alukkeita käytettiin PCR-monistukseen, ja sitten monistetut tuotteet pilkottiin restriktioendonukleaaseilla. Lisäksi pituudet PCR-tuotteiden ja pilkotut fragmentit määritettiin elektroforeesilla 1,5% agaroosigeelillä ja 3% agaroosigeelissä, erikseen. Genotyyppiin GRP78 rs391957 polymorfismi, PCR-alukkeet olivat 5′-atctctcctgcgacttctga-3 ’(eteenpäin) ja 5′-gatggaggaagggagaacaa-3′ (taaksepäin), ja koko monistettujen tuotteiden oli 167 bp. PCR-tuotteet digestoitiin sitten restriktioendonukleaasilla MboII. Muunnos T-alleeli oli MboII restriktiokohta ja kaksi vyöhykettä (134 bp ja 32 bp) syntyi jälkeen ruoansulatusta, kun taas villin C-alleelin puuttui restriktiokohtia ja yhden kaistan (167 emäsparia) saatiin. Genotyyppiin GRP78 rs430397 polymorfismi, PCR-alukkeet olivat 5’-aattcaggacattgcatcta-3 ’(eteenpäin) ja 5′-tggacagcagcaccatac-3’ (taaksepäin), ja koko monistettujen tuotteiden oli 271 bp. PCR-tuotteet digestoitiin sitten restriktioendonukleaasilla Hin1III. Variantti alleelin puuttui Hin1III restriktiokohtia ja yhden kaistan (271 emäsparia) saatiin, kun taas villin G-alleelin oli restriktiokohta ja kaksi vyöhykettä (218 bp ja 52 bp) syntyi jälkeen ruoansulatusta. Lisäksi -genotyypitystulosten todensi suoralla DNA-sekvensoinnilla satunnaisessa 5% näytteistä laadunvalvontaan. Genotyyppi vastaavuutta oli 100%.

Tilastollinen analyysi

laskelmat tehon ja otoskoko meidän tapaus-verrokki suunnittelu tehtiin käyttämällä PS ohjelmaa ohjelmistoa. Tulokset osoittivat, että määrä palvelukseen näytteitä voisi tarjota riittävä tilastollinen voima. Poikkeama Hardy-Weinberg tasapainotilan jokaisen polymorfismin testattiin Khin neliö testi keskuudessa valvontaa. Erot demografisia ominaisuuksia (esim. Sukupuoli ja ikä) välillä CRC tapausten ja kontrollien verrattiin käyttämällä chi-neliö ja t testejä. Liitot genotyyppien jakauma GRP78 polymorfismien kanssa kliinis ominaisuudet CRC tapauksia arvioitiin käyttämällä chi-neliö testi. Riskiestimaattien laskettiin yhteistyössä hallitseva ja hallitseva geneettinen mallit yleisimpien homotsygoottinen genotyyppi kuin tarkoite luokka. Vaikutukset genotyypit GRP78 polymorfismien vaarasta CRC olivat edustettuina kertoimet suhteet (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) käyttäen ehdoton logistinen regressiomalli oikaistu sukupuolen ja iän mukaan. Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja P 0,05 pidettiin merkittävänä. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen PASW Statistics 18 (SPSS Inc., Chicago, IL).

Tulokset

arvioidusta alleelin syrjäisimpien alueiden 1,38 ja 1,60, meidän tutkimus 414 CRC tapauksia ja 502 verrokkiin edellyttäen tilastollista voimaa 0,80 ja 0,95 nimellispaineessa tyypin I virheprosentti 0,05, vastaavasti, mikä osoittaa, että näytteet voisivat tarjota riittävästi virtaa tunnistamisessa yhdistyksen riski CRC kahdella GRP78 polymorfismit. Havaitut genotyypit frekvenssijakauma kahden GRP78 polymorfismien valvonta ei näytä merkittävä poikkeama Hardy-Weinberg tasapaino (tuloksia ei ole esitetty).

Ominaisuudet Study Population

demografiset ja kliiniset ominaisuudet tutkimuksen osallistujat yhteenveto taulukossa 1. keski-ikä oli 59,0 (± 13,2) vuotta ja 58,2 (± 9,1) vuotta tapausten ja kontrollien vastaavasti. Suurin osa tapauksista ja valvonta oli miehiä, ja tapauksissa sukupuolten suhde (mies /nainen) oli 1.39:1 kun suhde oli 1.5:1 kontrolleissa. Ei ollut merkittävää eroa tapausten ja kontrollien suhteen iän (p = 0,295) ja sukupuoli (P = 0,592), mikä osoittaa, että vastaavat kaksi ryhmää oli onnistunut. Suurin osa CRC asioista koski NCCN vaiheen II ja III (288/412, 69,9%). Kasvaimet useimpien CRC tapauksista sijaitsivat peräsuolen (310/414, 74,9%).

Association of kliinis Ominaisuudet CRC asiat kanssa Kaksi GRP78 polymorfismit

Association analyysien välillä genotyypit jakautuminen kahden GRP78 polymorfismien ja kliinis ominaisuudet CRC tapauksista on esitetty taulukossa 2. jakautuminen variantin-alleelin kuljettavien genotyyppien (CT + TT) tai CC homotsygoottinen genotyyppi GRP78 rs391957 polymorfismi liittyi merkittävästi kasvaimen invaasio vaiheessa ( T1, T2, T3 ja T4 vaihe) CRC tapauksissa (P = 0,030). Potilailla, joilla variantti T-alleelin, 9,0%, 10,1%, 24,9% ja 56,0% oli T1, T2, T3 ja T4 vaiheessa vastaavasti taas 7,6%, 16,1%, 14,8% ja 61,5%: lla potilaista, joilla CC homotsygoottinen genotyyppi oli T1, T2, T3 ja T4 vaiheessa vastaavasti. Oli suurempi suuntaus, että muunnos T-alleelin kantajia oli vähemmän osuus imusolmukkeiden etäpesäkkeiden (37,6%) verrattuna kantaja-sertin homotsygoottinen genotyyppi (47,1%), vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,052). Samaan aikaan genotyypit jakelu GRP78 rs391957 polymorfismi ei liittynyt muita kliinis tietoja, kuten TNM, etäpesäkkeiden, kasvainpaikkaa, kasvaimen erilaistumiseen ja kasvaimen kasvua kuviota CRC tapauksissa (P 0,05). Lisäksi ei myöskään ole yhdistyksen välillä jakelu muunnos-alleeli-kantaa genotyyppien (GA + AA) tai GG homotsygoottinen genotyyppi GRP78 rs430397 polymorfismin ja kaikki kliinis ominaisuudet CRC tapauksissa (P 0,05).

genotyypit Two GRP78 polymorfismit liittyi suurentunut CRC

Logistinen regressioanalyysisarjoissa genotyyppien kahden GRP78 polymorfismien molemmat osoittivat merkittäviä eroja CRC tapausten ja kontrollien taulukossa 3. verrattuna CC homotsygoottinen genotyyppi GRP78 rs391957 polymorfismi, CT heterotsygoottinen (säätää tai = 1,39, 95% CI = 1,06-1,83, p = 0,018) ja TT homotsygoottisia (säätää tai = 2,10, 95% CI = 1,06-4,14, p = 0,033 ) genotyypit olivat molemmat merkittävästi yhteydessä suurempi riski CRC. Yleinen variantti T-alleelin kantajia (CT + TT) oli myös huomattavasti suurempi riski CRC verrattuna CC homotsygoottinen harjoittajat (säätää tai = 1,45, 95% CI = 1,11-1,89, p = 0,006), mikä viittaa siihen, että muunnos T alleelin GRP78 rs391957 polymorfismi voi olla haitallisia alleeli. Lisäksi samanlainen suuntaus suurempi riski CRC havaittiin analyyseissä genotyyppien GRP78 rs430397 polymorfismin. Verrattuna GG homotsygoottinen genotyyppi, GA heterotsygoottinen (säätää tai = 1,63, 95% CI = 1,23-2,15, p = 0,001) ja AA homotsygoottisia (säätää tai = 2,92, 95% CI = 1,23-6,94, p = 0,015) genotyypit molemmat merkitsevästi yhteydessä suurempi riski CRC. Yleinen vaihtoehto A alleelin kantajia (GA + AA) oli myös huomattavasti suurempi riski CRC verrattuna GG homotsygoottinen harjoittajat (säätää tai = 1,70, 95% CI = 1,29-2,23, P 0,001), joten vaihtoehto A alleeli GRP78 rs430397 polymorfismi voi olla haitallisia alleeli samoin.

keskustelu

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus, joka on tutkinut GRP78 rs391957 ja rs430397 polymorfismit liittyvät riski CRC. Tässä sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa, huomasimme, että CT heterotsygoottinen, TT homotsygoottinen ja yhdistetty (CT + TT) genotyypin GRP78 rs391957 polymorfismin ja GA heterotsygoottinen, AA homotsygoottinen ja yhdistetty (GA + AA) genotyypin GRP78 rs430397 polymorfismin molemmat merkitsevästi liittyy korkeampi riski CRC kiinalaisessa Han väestö, mikä viittaa siihen, että nämä kaksi GRP78 polymorfismien todennäköisesti olemaan mahdollisia rooleja kehittämisessä CRC.

Yhdysvalloissa uusien tapausten ja peräsuolen syövän osuus oli noin 40 % tapauksista, joissa CRC [30]. Olemme kuitenkin havainneet, että 75% CRC tapahtui peräsuolessa meidän tapauksissa, mikä oli ristiriidassa peräsuolen syövän osuus oli 40-50% kokonaispituudeltaan Han väestöstä. Tuloksemme oli samanlainen kuin edellisessä tutkimuksessa noin Lounais Kiinan väestön Wang

et al.

Jossa 77% CRC oli peräsuolen syöpiä niiden tapauksessa [31]. Yksi mahdollinen selitys on syövän olisi aluekohtaisia. Koska laajalla alueella ja suuri väestö Kiinassa, elämäntapa ja taloudellinen kehitys ovat erilaisia ​​eri alueilla, eri sairauksia varten eri syöpiä. Tästä syystä nyt, että tutkimuksessa keskityttiin Lounais Han väestö Kiinassa, suuri osa peräsuolen syövän meidän tapauksissa, mikä voisi ilmaista epidemiologisen tilanteen CRC Lounais Han väestöstä oli luultavasti erilainen osuus peräsuolen syövän yleinen Han väestöstä . Toisaalta, kuten Lounais-Kiinassa on taloudellisesti alikehittynyt alue, suurin osa ihmisistä Lounais-Kiinassa ei ole varaa seulontakäytäntö CRC. Siksi useimmat diagnosoitujen tapausten esitettiin oireenmukaista sairauksia. Vaikka peräsuolen syöpä voi olla selvempi kuin ei-peräsuolen paksusuolen syövän, potilailla, joilla peräsuolen syöpä on suurempi mahdollisuus saada tutkimuksen ja hoidon kuin ne, joilla on ei-peräsuolen paksusuolen syöpä. Tämä saattaa olla yksi syy korkeaan osuus peräsuolen syövän meidän tapauksissa. Siitä huolimatta kaikki Tämän ehdottomasti osuudet peräsuolen syöpä ja ei-peräsuolen syöpä Lounais Han väestö tarvitsee lisätutkimuksia suurissa ja usean keskuksia tutkimuksia. Lisäksi suhde naaraiden kanssa CRC tutkimuksessamme oli 1.39:1, joka oli myös samanlainen kuin 1.36:1 edellisessä tutkimuksessa noin Lounais Kiinan väestön Wang

et al.

[31] . Vaikka suhde CRC oli korkeampi kuin Yhdysvalloissa, joka on yleensä hyvin tasapainottavat Miesten ja naisten välillä, me katsotaan, että sukupuolten annos tulisi myös olla aluekohtainen eroavaisuuksien vuoksi riskikäyttäytymisen ja etnisten ryhmien. Edellisessä tutkimuksessa, joka osoitti alhaisempia havaittu naisten keskuudessa verrattuna miehillä voi liittyä eroihin riskikäyttäytyminen liittyy peräsuolen syöpä, kuten tupakointi, ja erilaiset vaikutukset lihavuuden miehillä ja naisilla, totesi myös sitä [32]. Siten korkeampi suhde naaraiden kanssa CRC voisi olla edustaja sukupuolen suhteen Lounais Kiinan väestön.

On selvää, että yliekspressio GRP78 esiintyy erilaisissa ihmisen syövissä ja syöpäsolulinjoissa, korreloi maligniteetti, etäpesäke ja huono ennuste [13]. Kohonnut ilmentyminen GRP78 kasvoi WHO patologisen luokalle astrosytooma, joka voimakkaasti ennusti potilaiden ennusteeseen [16]. Ilmentyminen GRP78 oli säädellään ylöspäin eturauhassyövän soluissa verrattuna hyvänlaatuinen kudosta, ja potilaat, joilla on korkeampi ilmaus GRP78 oli lähes kaksinkertainen riski kuolla eturauhassyöpään verrattuna heikkoja ilme [20]. GRP78 oli hyvin ilmaistu mahasyövän ja näytti olevan riippumaton selviytymisen ennustaja [21]. Eräs edellinen tutkimus kertoo, että yli-ilmentyminen GRP78 näytti korreloivan histologinen vakavuus normaalista paksusuolen kudoksen paksusuolen adenooma paksusuolen syöpä, joka osoitti, että yli-ilmentyminen GRP78 voisi olla merkkiaine pahanlaatuisiin CRC [22]. Lisäksi toinen tutkimus osoitti, että knockdovvn GRP78 inhiboivat CRC-solujen ja lisäsi apoptoosin CRC soluissa in vitro, mikä osoitti, että ilmentyminen GRP78 saattaa lisätä leviämisen CRC-solujen ja suojella niitä apoptoosin [23].

Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että polymorfismien promoottori geenin todennäköisesti parantaa tai heikentää ilmentymistä geenin [33] – [35]. Rs391957 polymorfismi sijaitsee promoottori GRP78 geenin [24]. On huomattava, että rs391957 polymorfismi muuttunut ilmentyminen GRP78 soluissa eri olosuhteissa. Erityisesti normaaleissa soluissa, variantti T-alleelin kantajia oli pienempi pohjapinta promoottorin aktiivisuutta kuin CC homotsygoottinen harjoittajille. Kuitenkin soluissa edellyttäen ER stressin, variantti T-alleelin kantajia oli merkittävästi korkeammat ilmaus GRP78 kuin CC homotsygoottista harjoittajille [25]. Siten variantti T-alleelin GRP78 rs391957 polymorfismin luultavasti parantaa ilmentymistä GRP78 erilaisissa syövissä vaikuttamatta kehittymistä ja etenemistä syöpiä. Nämä havainnot ovat sopusoinnussa edellisessä tutkimuksessa, joka osoitti, että CRC potilaiden kanssa TT heterotsygoottinen tai TT homotsygoottinen genotyypit oli huomattavasti suurempi riski kasvaimen uusiutumisen verrattuna potilailla, joilla CC homotsygoottinen genotyyppi [27]. Myöhemmin meidän nykyinen tutkimus on samanlaisia ​​havaintoja, jotka osoittivat, että muunnos T-alleelin kantajia oli suurempi riski CRC verrattuna villin C-alleelin kantajia. Yhdessä nämä tiedot saadaan alustavaa tukea että muunnos T alleelin GRP78 rs391957 polymorfismi voi olla sekä altis markkeri ja ennustetyövälineenä merkkiaine CRC, ja on tärkeä tehtävä kehityksessä ja etenemiseen CRC vuoksi parantaa ilmaus GRP78. Jotkin tulokset ovat edelleen contradictive. Uusin tutkimus osoitti, että C-alleelin GRP78 rs391957 polymorfismi liittyi suurentunut HCC ja C-alleelin kantajia oli korkeammat mRNA ja proteiini ilmentymistä GRP78 HCC [29]. Mahdollinen selitys on, että ehdot ER stressi ovat erilaisia ​​eri syöpätyyppien. Niinpä yhä lisätutkimukset ovat tarpeen löytää ja vahvistaa roolit GRP78 rs391957 polymorfismin.

Olemme myös havainneet, että muunnos T alleelin GRP78 rs391957 polymorfismi liittyy paikallista kasvaimen invaasio CRC. Kuitenkin johtuen takautuva suunnitteluun ja suhteellisia lukuja tapauksista mukana, lisäksi tuleva biomarkkereiden upotettu kliinisissä tutkimuksissa ja solujen ja kudosten kokeita tarvitaan vahvistamaan tuloksemme ja tunnistaa mikä rooli rs391957 polymorfismi pelaa etenemistä CRC. Tutkimuksessamme T4 vaihe oli useimmissa tapauksissa. Kasvain vaihe liittyy usein puute seulonta, lääketieteellisen hoidon saatavuuden ja niin edelleen. Siten tuloksemme voi paljastaa, että on olemassa puute seulontaan CRC Lounais Kiinan väestön. Potilaat, joilla on CRC voineet saada nopea diagnoosi, niin että suurin osa heistä olivat vaiheissa saadessaan asianmukaista hoitoa. On välttämätöntä, että Lounais Kiinan kiinnittää enemmän huomiota seulontakäytäntö CRC. Lisäksi, edellinen tutkimus osoitti korkeamman ilmentymisen GRP78 lisänneet imusolmuke etäpesäke mahasyöpäpotilaista [21]. Sen sijaan löysimme CRC potilaalla on variantti T-alleelin edistää korkeamman ilmentymisen GRP78 saattaa olla vähemmän mahdollisuus imusolmuke etäpesäke. Rajoitukset meidän pienen otoksen koon on todennäköisesti syy. Vaihtoehtoisesti roolit GRP78 vuonna vaikuttavat tilan imusolmuke etäpesäke ovat erilaiset erilaisissa syövissä.

variantti T-alleelin frekvenssi on noin 29% Aasian väestöstä, 36% Euroopan väestöstä, 29% USA: ssa ja vain 9% Afrikkalainen väestöstä. Näin ollen se seikka, että useimmat populaatiot samanlaiset mittasuhteet T harjoittajien entisestään korostanut havaintomme ja tarvetta jatkotutkimuksiin. Kuitenkin etnisyys on suuri merkitys polymorfismi analyysi, ja meidän havaintoja myös tutkimuksia muiden etnisten väestöryhmien vahvistaa sitä tulevaisuudessa.

polymorfismien intronin geenin ovat saaneet vähemmän huomiota, vaan ne alkavat tunnustetaan niiden potentiaali panosta ja etenemisen sairauksia, kuten syöpiä [36]. On liitos tehostajana ja liitos hiljentäminen sivustoja koko intronit geenien. Sekvenssimuutosten tahansa näistä introni-sivustot voivat johtaa muutoksen silmukoinnin pre-mRNA: n, joka edistää maligni kehittyminen [37]. Rs430397 polymorfismi on juuri sijaitsee ylävirtaan introni /eksoni rajan viidennen intronin GRP78 geenin [36]. Aikaisempi tutkimus on ensinnäkin osoittanut, että vaihtoehto A alleelin GRP78 rs430397 polymorfismi liittyi suurempi riski ja huonon ennusteen maksasolusyövän [26]. Toinen tutkimus on myös osoittanut, että AA: homotsygoottinen kantajia oli korkeampi RNA ja proteiini ilmentymä GRP78 verrattuna GG homotsygoottinen harjoittajien kudoksissa, ja että AA harjoittajat oli huonon ennusteen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [28]. Mekanismi GRP78 rs430397 polymorfismin vaikuttavat kehittymistä ja etenemistä syöpä on epäselvä. Yksi hypoteesi on, että tämä alleeli vaihtelu introni luultavasti muuttaa silmukoinnin pre-mRNA, mikä vaikuttaa ilmaus GRP78 muuttamalla translaation tehokkuutta tai mRNA vakaus [36]. Tuloksena Tutkimuksemme osoitti, että vaihtoehto A alleelin kantajia oli suurempi riski CRC verrattuna CC homotsygoottinen harjoittajien on tarjonnut epäsuoria todisteita tukemaan hypoteesia. Näin ollen variantin alleelin ehkä parantaa ilmentymistä GRP78, mutta edelleen toiminto tutkimuksessa tarvitaan selittämään tarkkaa mekanismia. Lisäksi vaihtoehto A alleelin GRP78 rs430397 polymorfismi voi olla altis merkkiaine CRC, mutta onko vaihtoehto A alleeli ennustetta CRC ei ole vielä tiedossa.

On ollut noin 200 tunnettua polymorfismit sisällä grp78- geeni [36]. Perustuen aiempien tutkimusten polymorfismit rs391957 ja rs3216733 olivat täysin sidoksissa [25], ja polymorfioita rs391957, rs17840761 ja rs12009 olivat kytkentäepätasapainossa kun haplotyyppien niistä ei liittynyt CRC [28]. Lisäksi polymorfismit rs17840761 ja rs12009 ei ole liittynyt CRC [28]. Lisäksi se ei todettu muita polymorfismit ja rs430397 polymorfismin olivat kytkentäepätasapainossa.

Johtopäätös

oli merkitseviä välillä riskiä CRC ja GRP78 rs391957 ja rs430397 polymorfismit. Sekä variantti T alleelin rs391957 polymorfismin ja vaihtoehto A alleelin rs430397 polymorfismi liittyi suurempi riski CRC Lounais Kiinan Han väestö, vaikka onko muunnos T alleelin rs391957 polymorfismi vaikuttaa paikallinen syövän leviämisen vaiheiden ja tilan imusolmuke etäpesäke tarpeisiin voidaan edelleen testata mahdollisille suuremman mittakaavan tutkimuksia tulevaisuudessa. Nämä alustavat havainnot ehdottivat, että GRP78 polymorfismit voivat antaa vihjeitä ennustaa alttiutta CRC. Mutta tarkat mekanismit välisen suhteen GRP78 polymorfismien ja CRC myös lisätutkimuksia.

Kiitokset

Kiitämme Xueping Zhang, Su Peng ja Yaling Zhang heidän avustaan ​​keräämisessä verinäytteestä, Keling Chen ja Zhaoying Lu heidän laboratorio apua.