Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tähän mennessä kuusi alttiuslokukset munuaissyövän (RCC) on löytänyt genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS). Varata lisää RCC yhteinen riski loci, suoritimme meta-analyysi julkaistiin GWAS (yhteensä 2215 tapausta ja 8566 valvonta Länsi-Euroopan taustalla), jossa syyksi käyttäen 1000 Genomit Project ja UK10K Projektitiedot referenssinä paneelit ja seurataan merkittävin yhdistys signaalit [22 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja 3 indeleitä kahdeksalla genomialuetta] vuonna 383 tapausta ja 2189 tarkastuksia The Cancer Genome Atlas (TCGA). Yhdistetty analyysi tunnisti lupaava alttius lokuksen kartoitus 1q24.1 merkitty laskennallinen SNP rs3845536 (

P

yhdistettiin = 2.30×10

-8). Tarkemmin sanottuna signaali kartat intronin 4

ALDH9A1

geeni (aldehydidehydrogenaasille 9 perheen jäsen A1). Arvioimme lisäksi tämä mahdollinen signaali 2461 tapauksissa ja 5081 tarkastuksia päässä International Agency for Research Cancer (IARC) GWAS RCC tapausten ja kontrollien useista Euroopan alueiden. Toisin kuin aiemmat havainnot ei yhdistys esitetty IARC sarjassa (

P

= 0,94;

P

yhdistettiin = 2.73×10

-5). Vaikka vaihtelu 1q24.1 on potentiaalinen riski lokuksen RCC, tulevaisuuden replikointi analyysejä pyytää perustelemaan havaintomme.

Citation: Henrion MYR, Purdue MP, Scelo G, Broderick P, Frampton M, Ritchie A, et ai. (2015) Common vaihtelu 1q24.1 (

ALDH9A1

) on mahdollinen riskitekijä munuaissyövän. PLoS ONE 10 (3): e0122589. doi: 10,1371 /journal.pone.0122589

Academic Editor: Paolo Peterlongo, IFOM, Fondazione Istituto FIRC di Oncologia Molecolare, ITALIA

vastaanotettu: 26 marraskuu 2014; Hyväksytty: 11 helmikuu 2015; Julkaistu: 31 maaliskuu 2015

Tämä on avoin pääsy artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 julkisuuteen omistautumista

Data Saatavuus: Complete meta-analyysi data (mukaan lukien SNP tunnukset, kertoimet suhdeluvut ja P-arvot Britanniassa ja NCI tutkimukset) ovat saatavilla tukeminen tietoa -kohdasta tämä artikkeli PLoS ONE verkkosivun (S1 aineisto).

Rahoitus: Sorce koordinoi Medical Research Council (MRC) Clinical Trials Unit (CTU) at UCL ja rahoittaa pääasiassa MRC CTU osoitteessa UCL ja Cancer Research UK kanssa opetus- avustusta Bayer. Lisärahoitusta saatiin Cancer Research UK (C1298 /A8362 tukee Bobby Moore Fund). MYRH tukivat Leukemia lymfooma Research. JL rahoittaa RMH /ICR Biomedical Research Centre for Cancer. National Health Service (NHS) rahoitus Royal Marsden Biomedical Research Centre ja Cambridgen yliopiston HealthPartners mainitaan. Rahoitus ETSI joukkue tarjosi Cancer Research UK (C490 /A10124). NCI munuainen GWAS rahoittivat Intramural tutkimusohjelma National Cancer Institute, National Institutes of Health (NIH). Rahoittajat, paitsi MRC CTU, ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Zhaoming Wang työskentelee Leidos Biomedical Research Inc., Yhdysvaltain hallitus urakoitsija. Timothy Eisen on johtava tutkija on Sorce ja on saanut tutkimuksen tukea muodossa Bayer, GlaxoSmithKline, Pfizer ja AstraZeneca, on osallistunut ja on kompensoitu neuvottelukuntia varten GlaxoSmithKline, Aveo ja Astellas ja on tällä hetkellä virkavapaalla yliopistosta Cambridge töihin Chief kliinikon Scientist at AstraZeneca. Sorce, vaikka koordinoi Medical Research Council (MRC) Clinical Trials Unit (CTU) at UCL ja rahoittaa pääasiassa MRC CTU klo UCL ja Cancer Research UK, on ​​rahoitettu osittain opetus apurahan kaupallisesta lähteestä, Bayer. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Maailmanlaajuinen munuaissyövän osuus on noin 2% kaikista Maligniteetti tauti 270000 yksilöiden ja aiheuttaa 116000 syöpään liittyvät kuolemat vuodessa [1]. Aikuisilla 90% munuaisen syövistä ovat munuaiskarsinoomia (RCC) [2].

lisäksi hyvin tunnustettu muokattavissa riskitekijöitä RCC-tupakoinnin ja lihavuuteen liittyviä piirteitä, samoin kuin käänteinen suhde riskin ja alkoholin kulutus on vahvaa näyttöä perinnöllinen geneettinen alttius [3]. Harvinainen ituradan mutaatioita

VHL

(von Hippel-Lindaun oireyhtymä),

MET

(perinnöllinen papillaarinen munuaissyöpä),

BHD

(Birt-Hogg-Duben oireyhtymä) ja

FH

(perinnöllinen leiomyoma- ja RCC oireyhtymä) dramaattisesti lisäävät RCC [4], mutta vaikutus on pieni yleistä kaksinkertaista familiaalinen riski [5]. Todisteita polygeenisiä alttius RCC äskettäin osoittaneet oikeaksi genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS), jotka ovat tunnistaneet riski SNP (yhden emäksen monimuotoisuus) on 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 ja 12q24. 31 [2,6-9].

tunnistamaan muita RCC riski SNP, me laskennallisia yli 10 miljoonaa SNP kahdessa julkaistu GWAS aineistoja, tietojen avulla 1000 Genomes Project [10] ja UK10K projekteja referenssinä ( katso Materiaalit Methods for details). Tämä antoi meille mahdollisuuden toipua tyypittömässä genotyyppejä voitaisiin maksimoida näkymistä identifioida uusia riskejä variantteja RCC. Sitten toteutettiin genominlaajuisia meta-analyysi kahdesta laskennallisen tutkimuksessa.

Tulokset

meta-analyysissä käytimme hyväksemme tietoja kahdesta aiemmin julkaistu GWAS RCC: (i) . UK-GWAS, 1045 RCC tapauksissa genotyyppi on Illumina Omni Express BeadChips kanssa 2699 yksilöitä Wellcome Trust Tapaus ohjaus Consortium 2 (WTCCC2) 1958 kohortti ja 2501 UK Veripalvelu joka oli genotyyppi genotyyppi on Hap1.2M-Duo paneelit toimii valvonta [2]; (Ii) The National Cancer Institute (NCI) GWAS (NCI-GWAS), joka koostuu neljästä Euroopan tapaus-verrokki-sarja, yhteensä 1311 tapausta ja 3424 tarkastuksia, joiden genotyyppi on HumanHap HapMap 500, 610 tai 660W BeadChips [7].

Viestin laadunvalvonta nämä GWAS tarjotaan tietoa yhteensä 2215 tapausta ja 8566 tarkastuksia. Maksimoida tunnistaminen uusien riskien variantteja, me laskennallisia yli 10 miljoonaa SNP käyttäen 1000 Genomit Project ja UK10K tietojen viitteenä. Rikvantiilin-kvantiili (QQ) tontteja kaikkien SNP jälkeiseen imputointi ei ilmennyt aineellista over-hajonta (

λ

= 1,02 ja 1,01 UK-GWAS ja NCI-GWAS vastaavasti; S1 Kuva.).

yhdistäneet tiedot näistä kahdesta GWAS ja käyttää käänteisen varianssi painotettu kiinteiden vaikutusten meta-analyysi malli laskea kertoimet suhde (OR), luottamusväli (CI) ja

P

-arvot kullekin SNP . Tulokset tästä meta-analyysissä, selityksin, joilla on tunnettu riski lokuksen, näkyvät kuvassa. 1. Me ulkopuolelle SNP että (i) suoraan kartoitettu aiemmin julkaistu riski loci (2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 ja 12q24.31; S1 taulukko), (ii) olivat kytkentäepätasapainossa (LD, klo kynnyksellä

r

2 0,8) kanssa SNP näistä loci tai (iii) oli

P

0,01 joko Britanniassa tai NCI aineisto . Levittämisen jälkeen nämä suodattimet, me pidetään 22 SNP ja 3 indeleitä kahdeksalla alueella LD jotka osoittivat todisteita yhdessä RCC riskin

P

1,0 × 10

-6 (S2 taulukko). Validoiminen mahdollisia yhdistysten teimme replikaatio tapausten ja kontrollien saatu yhdistämällä Cancer Genome Atlas (TCGA) Munuaiset Munuaisten Clear cell carcinoma (KIRC) ja Syöpä Genetic merkkiaineet herkkyys (CGEMS) aineistot (383 tapausta ja 2189 tarkastuksia; S3 Taulukko ).

vaakasuora viiva merkitys kynnystaso (

P

= 1.0×10

-6) vaaditaan varianttien otettava eteenpäin replikointi vaiheeseen. RCC riski loci raportoitu aikaisemmissa tutkimuksissa on merkitty.

analyysi Yhdistämällä nämä kolme aineistoja, rs3845536, kartoitus kromosomiin 1q24.1 (165650787 bps; NCBI rakentaa 37), saavutettiin genominlaajuisten merkitys (

P

= 2,30 x 10

-8;

P

het = 0,24,

I

2 = 29%, taulukko 1) ja yhdessä RCC riski. Tämä yhdistys johtui NCI (

P

= 9.40×10

-7) ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa (

P

= 4.61×10

-3) tutkimukset ja ollut nimellisesti merkittävä TCGA tutkimus (

P

= 0,16). Kuitenkin jälkimmäisessä pienempi, tutkimaan vaikutusta on samankokoiset ja samaan suuntaan kuin Yhdistyneessä kuningaskunnassa ja NCI tutkimuksista, se lisäisi yhdistävä signaali meta-analyysissä.

rs3845536 paikantuu intronia 4

ALDH9A1

geeni (aldehydidehydrogenaasille, perhe 9, subfamily a, jäsen 1, MIM 602733, Fig. 2), sisällä 64 kb lohkon LD. Me vahvisti hifi Hyvitysjärjestelmien suoraan genotyyppaamalla rs3845536 satunnaisessa osajoukko UK-GWAS (516 tapausta, r

2 = 0,99 ja 402 ohjaa, r

2 = 0,98, materiaalit ja menetelmät). RCC riskejä rs3845536 genotyyppi on yhteensopiva log-lisäaine malli, OR riskien alleelin homozygoottien ollessa 1,51 (95% CI: 1,29-1,77).

Kuva esittää -log

10

P

-arvot (y-akseli) versus kromosomaalinen kannat (x-akselin suuntaan; NCBI rakentaa 37). Genotyyppi SNP näkyvät kolmioina, jossa laskennallinen SNP ympyröinä. rs3845536 on korostettu käyttämällä suurempaa symboli. Värivoimakkuus on verrannollinen LD kanssa rs3845536: valkoisesta (

r

2 = 0) punaiseksi (

r

2 = 1,0). Vaaleansininen viiva osoittaa geneettinen rekombinaatio hinnat (arviolta 1000 Genomes Vaihe 1 CEU tiedot). Lähellä geenit ja selostukset ovat myös osoittaneet.

ei löytynyt todisteita vuorovaikutukset 1q24.1 ja jokin aiemmin julkaistu riski loci-nimenomaan arvioimme vuorovaikutuksen vaikutukset RCC riski rs3845536 kanssa SNP on 2p21 (rs7579899 ja rs4953346), 2q22.3 (rs12105918), 8q24.1 (rs6470588 ja rs6470589), 11q13.3 (rs7105934), 12p11.23 (rs718314) ja 12q24.31 (rs4765623). Oletusta riippumattoman RCC riskin loci tukivat eivätkä ne merkittävästi vuorovaikutusta termien riskin loci (

i

.

e

.

P

0,05; S4 Taulukko ).

käyttäminen julkisesti saatavilla mRNA ekspressiotietojen, arvioimme mahdollisuuksia

cis

-regulation on

ALDH9A1

tai muu lähellä geenin rs3845536 vaihtelua. Ei ollut tilastollisesti merkitsevä suhdetta genotyyppi rs3845536 tai SNP LD kanssa rs3845536 (r

2 0,8) ja ilmaus

ALDH9A1

ja läheisen selostukset

MGST3

ja

TMCO1

(lauseke tiedot transkriptien LOC440700 ja BC071770, myös alueella, ei ollut saatavilla). Edelleen Haploreg ja RegulomeDb haku ei tuottanut näyttöä rs3845536 tai korreloi SNP paikantaa sisällä transkription säätelyalueen (tuloksia ei ole esitetty). Olemme myös käyttäneet TCGA selkeitä solun tiedot tutkia mutaatioita on

ALDH9A1

,

MGST3

,

LOC440700

ja

TMCO1

munuaisten syöpä [11]. Mikään näistä geeneistä ovat mutaatiostatuksesta taajuuksia RCC 1% (no oli saatavilla transkriptio BC071770).

tarkastella tätä yhdistys olemme käyttäneet tietoja International Agency for Research Cancer (IARC) GWAS RCC joka perustui kahdeksan itsenäistä tapaus-verrokki-sarjan eri Euroopan maissa 41,4% tapauksista peräisin Länsi- ja Pohjois-Euroopassa, ja 58,6% Keski- ja Itä-Euroopassa. Vuonna IARC sarjassa ei ollut näyttöä yhdistyksen välillä rs3845536 ja riski RCC (

P

= 0,94; taulukko 1). Siten kaiken, yhdistys lujuus heikkeni merkittävästi samanaikaisen merkittävä heterogeenisyys sisällyttäminen IARC aineisto

(P

= 2,73 x 10

-5,

P

het = 9,1 x 10

-4, I

2 = 82%; taulukko 1).

keskustelu

Raportoimme vastatunnistetun yhteinen variantti kromosomissa 1q24.1 merkitsemiseksi mahdollisen RCC alttius lokuksen ehdokas. Jos vahvistettu lisätutkimusten on olemassa suuri todennäköisyys, että toiminnallinen perusteella 1q24.1 riski lokus välittyy

ALDH9A1 a priori

koska alue yhdistys on pieni ja rs3845536 on introni on

ALDH9A1

. Vaikka emme noudata yhdistyksen välillä rs3845536 genotyypin ja

ALDH9A1

ilmaisu, hienovarainen suhde kahden, kuten kumulatiivinen pitkän aikavälin vuorovaikutukseen, on edelleen mahdollista.

ALDH geeni-superperheen on dokumentoitu [12] sisältää erilaisia ​​isotsyymien metaboliaan osallistuvia aldehydien tuotettu kemiallisesti erilaisia ​​endogeenisen ja eksogeenisen esiasteita. Aldehydi-välittyvät vaikutukset vaihtelevat homeostatic ja terapeuttinen sytotoksisille, ja genotoksinen ja useat ALDHs ovat sekaantuneet ihmisten sairautta fenotyypit tai patofysiologioiden [12].

ALDH9A1

koodaa γ-trimethylaminobutyraldehyde dehydrogenaasi, joka osallistuu metaboliaan γ-aminobutyraldehyde ja aminoaldehydes peräisin polyamiinit [12]. Korkea

ALDH9A1

ilmaisua nähdään munuaisissa [13], joilla on merkittävää rikastumista dehydrogenaasien lukien

ALDH9A1

RCC [14]. TNF signalointi vakiintuneista rooli RCC kehittämiseen [15] ja on huomattava, että

ALDH9A1

vaikutteita TNF-alfa indusoi proteiinia 3 [16]. Vaikka spekulatiivinen nämä tiedot ovat sopusoinnussa hypoteesin xenobiotic aineenvaihdunta liittyy apoptoosiin ja kasvaimen kehittymisen pelissä rooli RCC oncogenesis. Vaikka meidän havainto lisää todisteita siitä, että

ALDH9A1

on sekaantunut RCC kehittämiseen, tarvitaan lisätutkimuksia sen määrittämiseksi, variantit, jotka ovat toiminnallisesti merkityksellisiä.

kuulustella onko rs3845536 on dalmatialaistäpläisiä riskeistä muiden syöpätyyppejä, tutkimme yhdessä peräsuolen [17] ja keuhkosyövässä [18], akuutti lymfaattinen leukemia [19], multippelimyelooma [20], gliooma [21] ja meningeooma [22] tietojen avulla aiemmin raportoitu GWAS. Kuitenkin meidän tiedot eivät tukeneet tätä oletusta, ja me ei havainnut, mitään näistä syövistä, merkittävä vaikutus rs3845536 genotyyppi (tai korreloivat SNP r

2≥0.8) kasvaimen riski.

Yhteenvetona raportoimme mahdollinen RCC riski alttiutta lokus ehdokkaaksi rs3845536. Tämä havainto syytöksiä geneettinen vaihtelu

ALDH9A1

kehittämisessä RCC. Vastaavia muita GWAS osumia, rs3845536 on yleinen variantti ja antaa kohtalainen riski RCC. Kuitenkin pakottavia meidän havainto on analyysistä UK, NCI ja TCGA tiedot epäonnistumisen vuoksi vahvistaa yhdistyksen IARC sarjan havainto on katsottavaksi tietyllä varauksella tässä vaiheessa ja edelleen replikointi vaaditaan. Toteamme, että koska molemmat vaatimaton koko meidän löytö aineisto ja se, että julkaistut RCC alttiuslokukset at 2p21, 2q22.3, 8q24.21, 11q13.3, 12p11.33 ja 12q24.31 osuus alle 5% on familiaalinen riski lisäriskin vaihtoehdot ovat todennäköisesti tunnistettavissa laajenevalla GWAS analysoi.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

kokoelma verinäytteet ja kliinis-patologisten tietoja kaikista aiheista tehtiin kanssa kirjallinen lupa eettisten hallituksen hyväksynnät Royal Marsden NHS Hospitals Trust (CCR 1552/1922) ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa Monikeskustutkimuksessa tutkimuseettiseltä (07 /MRE01 /10). Yksityiskohtia eettisen hyväksynnän NCI, TCGA ja IARC tutkimukset yksityiskohtaisesti aiemmin [7].

Oppiaineet ja aineistot

GWAS aineistot on aikaisemmin raportoitu [2]. (I) UK-GWAS perustui 1045 RCC tapauksista (mukaan lukien 590 kirkas solukarsinoomat (CCCS), 42 papillaarinen karsinoomat (PC), 33 kromofobista leikettä karsinoomat (CCS) ja 19 sekoitettuja tai muu histologinen alatyyppi) genotyyppi käyttäen Human OmniExpress-12 BeadChips , jossa 856 tapausta MRC Sorce tutkimus ja 189 tapausta kerättiin Institute of Cancer Research (ICR) ja Royal Marsden NHS Hospitals Trust ja 5200 tarkastuksia genotyyppi käyttäen Hap1.2M-Duo Custom array 2699 yksilöitä Wellcome Trust Case Ohjaus Consortium 2 (WTCCC2) 1958 kohortti ja 2501 UK Veripalvelu. (Ii) NCI-GWAS perustui 1453 RCC tapauksissa ja 3599 valvonnan eurooppalaisen taustan genotyyppi käyttäen Illumina HumanHap HapMap 500, 610 tai 660W BeadChips. Tutkimustulokset olivat julkisesti saatavilla 1311 tapauksista (mukaan lukien 534 CCCS, 93 tietokoneet, 86 muita histologisia alatyyppejä) ja 3424 valvonta [7].

Kuten aikaisemmin on kuvattu [2], haimme useita ennalta määriteltyjen laatu ohjaus mittareita tietoihin. Erityisesti käytimme seuraavia kriteereitä voivat soveltaa: yleinen onnistuneesti genotyyppi SNP 97%, ristiriitainen sukupuoli, vieraat havainnot tontin Heterotsygoottisuuden versus puuttuvien, päällekkäisyyttä tai sukulaisuutta arvioitu identiteetin laskeutumisen (IBD) 0,185 tai näyttöä Euroopan ulkopuoliset syntyperää PCA-analyysi käyttäen HapMap vertailunäytteen (S2 Kuva.). SNP poissulkukriteereitä olivat: soita asti 95%; Eri puuttuva genotyyppi hinnat tapausten ja kontrollien välillä on

P

10

-5; MAF 0,01; lähtö Hardy-Weinberg tasapainon valvonnan

P

10

-5. Yleiskatsaus kaikista näytteen poikkeukset annetaan S3 kuvassa. Riittävyys tapaus-verrokki matching arvioitiin tarkastus Q-Q tontit testisuureen ja avulla inflaatiotekijä λ

GC.

Replikointi sarja

Replikaatiota me käytetty, aikaisemmin kuvattua [2], tietoja TCGA ja IARC. Lyhyesti, TCGA RCC kirkas cell tapauksissa (KIRC tutkimus, hakunumero phs000178.v7.p6) genotyypattiin käyttäen Affymetrix genominlaajuisia Human SNP Array 6.0. Sillä valvonta teimme käyttää tietoja terveitä yksilöitä CGEMS rinta- ja eturauhassyövän tutkimus, genotyyppi käyttäen Illumina HumanHap550 ja Vaihe 1A HumanHap300 + Phase 1BHumanHap240 Beadchips vastaavasti. Molemmat tapaukset ja verrokit virallisesti tutkittiin osittain päällekkäisiä NCI GWAS näytteitä. Mikä tahansa TCGA tai CGEMS näytteen havaittiin olevan kaksoiskappale tai liittyvät näyte NCI GWAS poistettiin replikointi aineisto. Sen jälkeen kun enempää tarkistaa sukulaisuuden ja Euroopan syntyperä 383 tapausta ja 2189 tarkastuksia muodostivat TCGA /CGEMS replikointi sarja. Kansainvälinen Agency for Research Cancer (IARC) GWAS koostui 2461 RCC tapauksista (mukaan lukien 1340 CCCS, 95 tietokoneet, 88 muita histologisia alatyyppejä) ja 5081 valvonnan eurooppalaisen taustan kahdeksasta Euroopan tutkimukset) ja on aiemmin kuvattu [7]. Genotyypin tapausten ja kontrollien suoritettiin käyttäen joko Illumina HumanHap300, 550 tai 610 Quad Beadchips. Tiedot ovat peräisin kolmesta paneelit olivat laskennallisia toipua rs3845536 genotyypin.

Tilastolliset ja bioinformatiikan analyysit

R (v3.02) ja SNPTEST (v2.4.1) ohjelmistoa käytettiin analyysiin. Association yksittäisten SNP ja RCC riski arvioitiin Cochran-Armitage trendi testi. Ehdoton logistista regressiota käytettiin laskemiseen syrjäisimmille alueille ja siihen liittyvän 95% CI. Yhdistyneen kuningaskunnan-GWAS ei vaadi covariates sopeuttaa, NCI-GWAS vaadita korjattuna tutkimuskeskuksen ja TCGA-GWAS vaadita säätämällä ensimmäistä pääkomponenttina. Vaiheistus GWAS SNP genotyyppien suoritettiin käyttäen SHAPEIT v2.644. Tyypittömässä SNP imputoitiin käyttäen IMPUTEv2 (v2.3.0) tiedoilla 1000 Genomes Project (vaihe 1 integroitu variantti setti, v3.20101123, julkaistiin IMPUTEv2 verkkosivuilla 9. joulukuuta 2013) ja UK10K (ALSPAC, EGAS00001000090 /EGAD00001000195, ja TwinsUK , EGAS00001000108 /EGAD00001000194, tutkimukset vain) käytettiin viite paneelit. Analyysi laskennalliset tietojen suoritettiin käyttäen SNPTEST v2.4.1 tilille epävarmuuksia SNP ennustaminen. Association meta-analyysit mukaan vain markkereita info tulokset 0,4, laskennallisia puhelun hinnat /SNP 0,9 (UK NCI tutkimukset) ja MAFs 0,005. Meta-analyysit tehtiin R paketti meta v2.4-1 käyttäen genotyyppi todennäköisyyksiä IMPUTEv2 varten tyypittömässä SNP. Heterogeenisuus arvioitiin käyttämällä Cochran n

Q

tilastotieto ja osuus koko aiheuttama variaatio heterogeenisuus arvioitiin käyttämällä

I

2 tilastotieto.

HapMap rekombinaatioaste ( cM /Mb) käytettiin määrittämään LD lohkoja. Rekombinaatioasteen määritelty käyttäen Oxford rekombinaatiota kuormittajat ja pohjalta jakelun CI määritelty Gabriel ja työtoverit [23].

uskollisuus syytöksensä arvioituna välistä yhdenmukaisuutta laskennallisen ja suoraan genotyyppi SNP: t, tutkittiin satunnaisessa osajoukko näytteitä UK-GWAS. Kvantifioimiseksi uskollisuus imputoinnin laskimme Pearsonin korrelaatiokertoimen r

2 väliin suoraan genotyyppi arvojen (laskemalla viittaus alleeleja, kun diskreetti arvot {0, 1, 2}) ja laskennalliset genotyyppien (ottaen todellisia arvoja väli [0,2]).

familiaalinen suhteellinen riski RCC määritettynä variantti laskettiin käyttämällä kaava [24]: jossa yleinen sisarus suhteellinen riski

λ

0 RCC on 2,45 [5].

Kuva. 2 jotka on valmistettu visPIG [25].

Analyysi TCGA tietojen

yhteenliittymät SNP-genotyypin kanssa geeniekspression RCC tutkittiin käyttäen TCGA data generoidaan käyttämällä Agilent 244K Custom G4502A taulukot. Taajuus mutaatioiden saatiin käyttämällä CBioPortal for Cancer Genomics web-palvelimelle.

tukeminen Information

tukeminen on saatavilla osoitteessa

PLoS ONE

verkossa.

URL-osoitteiden

R Core Team (2013). R: Kieli ja ympäristö tilastollisiin tietojenkäsittely. R Foundation for Tilastollinen tietojenkäsittely, Wien, Itävalta. URL https://www.R-project.org/.

Illumina: https://www.illumina.com

dbSNP: http: //www.ncbi.nlm.nih gov /hankkeet /SNP

HapMap: https://www.hapmap.org

1000Genomes: https://www.1000genomes.org

visPIG: http: //vispig.icr.ac.uk

imputoidaan: https://mathgen.stats.ox.ac.uk/impute/impute

SNPTEST: http: //www.stats. ox.ac.uk/~marchini/software/gwas/snptest

cBioPortal for Cancer Genomics: https://www.cbioportal.org

Wellcome Trust Case Ohjaus Consortium: www.wtccc. org.uk

Mendelin perinnöllisyys In Man: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/omim

Cancer Genome Atlas projekti: https://cancergenome.nih.gov

Genevar (Geenien ilmentyminen muutokset): https://www.sanger.ac.uk/resources

Sorce: https://www.ctu.mrc.ac.uk

Syöpä Genetic merkkiaineet herkkyys (

CGEMS

): cgems.cancer.gov

tukeminen Information

S1 Dataset. UK NCI yhdistys testitulokset meta-analyysin tuloksia.

Sarkaineroteltu ASCII tekstitiedosto yhdellä otsikkorivillä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s001

(TXT) B S1 Kuva. Q-Q tontit Cochran-Armitage suuntaus testisuureen assosiaatiota perustuvat meta-analyysi UK-GWAS ja NCI-GWAS pre-syyksi (a-b); post-imputointia (eh) ja harvinainen SNP jälkeisen syyksi (il).

identiteetti viiva näkyy sinisenä katkoviivalla.

doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s002

(TIF)

S2 kuvio. kaksi ensimmäistä pääkomponentit Britannian ja NCI aineistoja, kuten käytetään poistoon näytteitä perustuen syntyperää aikana laadunvalvontaa.

asia ja vertailunäytteet on merkitty harmaa ja musta ristit, jossa HapMap viitaten väestön esitetään lihavoituina värillisiä levyjä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s003

(TIF)

S3 Fig. GWAS tietojen laadun valvontaa.

Tiedot ovat näytteitä, SNP: ja laadunvalvonta (QC), jota käytetään kussakin GWAS.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s004

(TIF) B-S1 Taulukko. Todisteita yhdistyksen aiemmin raportoitu RCC alttiuslokukset.

Jokaisessa lokuksen arvot on annettu aiemmin raportoitu SNP ja johtoon SNP tässä tutkimuksessa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s005

( PDF)

S2 Taulukko. UK NCI meta-analyysi kaikista eri toteutettu läpi replikointi vaiheeseen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s006

(PDF)

S3 Taulukko. UK, NCI TCGA meta-analyysi kaikista eri toteutettu läpi replikointi vaiheeseen.

Näkyy materiaalinumerot ovat variantit saavuttaa

P

kiinteä 5×10

-8.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s007

(PDF)

S4 Taulukko. merkityksen vuorovaikutuksen kannalta rs3845536 aiemmin julkaistuihin riski SNP RCC.

doi: 10,1371 /journal.pone.0122589.s008

(PDF) B

Kiitokset

Kiitos tutkimuksen osallistujat ja heidän perheensä ja tutkimuksen tutkijat ja koordinaattorit työtä rekrytointia. Tämä tutkimus hyödynsi Genotyyppaustulokset vuoden 1958 syntymäkohortti ja National Veripalvelu näytteitä, ystävällisesti saataville Wellcome Trust Case Ohjaus Consortium 2. Täydellinen luettelo tutkijat, jotka ovat osallistuneet sukupolven data on saatavilla osoitteessa http: //www.wtccc.org.uk/. Tulokset julkaistaan ​​täällä ovat kokonaan tai osittain perustuu tuottamien tietojen Cancer Genome Atlas pilottihanke perustettu NCI ja NHGRI. Tietoa TCGA ja tutkijat ja laitokset, jotka muodostavat TCGA tutkimusverkosto löytyy https://cancergenome.nih.gov/. Tämä tutkimus hyödyntää saatavien tietojen UK10K Consortium, johdettu näytteitä ALSPAC ja TwinsUK tutkimuksia. Täydellinen luettelo tutkijat, jotka ovat osallistuneet sukupolven data on saatavilla www.UK10K.org. Rahoitusta UK10K tarjosi Wellcome Trust alla palkinnon WT091310. Lopuksi, me tunnustamme työtä seuraavista Yhdysvaltain yksilöiden Lee E. Moore (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services), Kevin B. Jacobs (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI , National Institutes of Health, Department Health and Human Services; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Jorge R. Toro (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services); Joanne S. Colt (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services); Faith G. Davis (Division of Epidemiology /Biostatistics, School of Public Health, University of Illinois at Chicago); Kendra L. Schwartz (Karmanos Cancer Institute ja osasto Family Medicine, Wayne State University); Christine D. Berg (Division of Cancer Prevention, NCI, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services); Robert L. Grubb III (Division of Urologiset Surgery, Washington University School of Medicine); Michelle A. Hildebrandt (Department of Epidemiology, Division of Cancer Prevention ja Population Sciences, University of Texas MD Anderson Cancer Center), Xia Pu (Department of Epidemiology, Division of Cancer Prevention ja Population Sciences, University of Texas MD Anderson Cancer Center ); Amy Hutchinson (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.); Joseph F. Fraumeni Jr (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services) ja Meredith Yeager (Division of Cancer Epidemiology and Genetics, NCI, National Institutes of Health, Department Health and Human Services; Cancer Genomics Research Laboratory, Leidos Biomedical Research Inc.).

Tekijät haluavat tunnustaa osallistujien ja tutkijoiden seuraavista IARC tutkimukset: EPIC, HUNT2, NCI /IARC Keski-Euroopan tutkimuksen, Ashram, CeRePP, The Leeds kohortin haku tutkimus ja Moskovan tapauskontrollitutkimuksessa. Lisätietoja näistä tutkimuksista voi löytyä oheismateriaalin Purdue et ai, Nature Genetics, 2011