Krooninen sairaus

tiivistelmä

Perimän epävakautta ja kopioluvun muutoksia syöpään liittyvät yleensä huonoon ennusteeseen; Kuitenkin viimeaikaiset tutkimukset ovat ehdottaneet, että äärimmäistä genomista poikkeavuuksien voi hyödyttää selviytymisen tuloksia potilaissa erityisiä kasvaintyypeille. Tutkimme laajuus perimän epävakaisuuden voimistuvan korkealaatuisesta vakavien munasarjasyöpiä (SOC) käyttäen kahta itsenäistä aineistoja, syntyy Norja (n = 74) ja Australiassa (n = 70), tässä järjestyksessä. Genomin epästabiilisuuden kvantifioitiin Total Aberration Index (TAI), mitta runsauden ja genomista koon kopioluvun muutoksia kasvain. Vuonna Norja kohortin sairastavien potilaiden TAI yli keskimääräisen paljasti merkittävästi pidentynyt kokonaiselinaikaa (p 0,001) ja ilman taudin etenemistä (p 0,05). Australian kohortin potilaalla on edellä mediaani TAI osoitti pitkittyneen kokonaiselinaikaa (p 0,05) ja kohtuullisesti, mutta ei merkittävästi, pitkittynyt ilman taudin etenemistä. Tulokset vahvistettiin yhden ja usean Coxin regressio analyysien TAI jatkuvana muuttujana. Tuloksemme antaa lisää todisteita yhdistyksen välillä korkea genomin epästabiilisuuden ja pidensi elinaikaa korkealaatuisesta SOC potilaiden mahdollisesti häiriintynyt genomin eheyttä voi johtaa lisääntynyt herkkyys kemoterapia-aineiden.

Citation: Baumbusch LO, Helland Å, Wang Y, Liestøl K, Schaner ME, Holm R, et ai. (2013) Korkea Perimän Aberrations vuonna seroosit munasarjasyöpiä ovat yhteydessä hyvään Survival. PLoS ONE 8 (1): e54356. doi: 10,1371 /journal.pone.0054356

Editor: Alexander James Roy Bishop, University of Texas Health Science Center at San Antonio, Yhdysvallat

vastaanotettu: 09 heinäkuu 2012; Hyväksytty 11 joulukuuta 2012 mennessä; Julkaistu: 23 tammikuu 2013

Copyright: © 2013 Baumbusch et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke tukivat avustusta Norja Research Council, National Cancer Institute Norjan ja Howard Hughes Medical Institute. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Lisäksi kirjoittajat kiittää SMD ja Stanfordin Functional Genomics Facility tietojen varastointiin tukea. Australialainen munasarjasyöpä Study tukivat Yhdysvaltain armeijan Medical Research ja Materiaalilaitoksen Esikunta alle DAMD17-01-1-0729, The Cancer neuvosto Victoria, Queensland Cancer Fund, The Cancer neuvosto New South Wales, The Cancer neuvosto South Australia, The Cancer Foundation Länsi-Australian, The Cancer neuvosto Tasmania ja National Health ja Medical Research Council of Australia (NHMRC; ID400413, ID40028). AOCS BRCA genotyypitys tutkimus tukivat Munasarjojen Cancer Research Program Yhdysvaltain puolustusministeriön (W81XWH-08-1-0684 ja W81XWH-08-1-0685), Cancer Australia ja National Breast Cancer Foundation (509303) ja Peter MacCallum Cancer Centre Foundation. Gynaecological Oncology Biopankkiverkosto klo Westmead on jäsenpankin Australasian Biospecimens Network-Oncology, jonka rahoittaa NHMRC (ID310670, ID628903). YW oli tutkija The Norja Research Council. MES tukivat osittain Scholar Award Marsha Rivkin Center for munasarjasyöpä Research.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Vakavien munasarjasyöpiä (SOC) ovat erittäin aggressiivisia mutta usein chemosensitive kasvaimia, ominaista huomattava morfologiset heterogeenisyys, usein genomista poikkeamia, ja perimän epävakaisuuden (ks arviot [1] – [3]). Useimmat potilaat diagnosoidaan myöhäisessä vaiheessa tauti [4], ja lähes puolet naisista (46%) diagnosoitiin SOC kuolee viiden vuoden kuluessa (https://seer.cancer.gov). Kliiniset ja patologiset luokitus menetelmiä, kuten kasvaimen ja laajuus kirurgisen debulking, vieläkään täysin ennustaa taudin etenemistä ja potilaiden hoitotuloksiin.

Microarray-pohjainen geeni-ilmentymisen profilointi kasvaimia on käytetty syrjiä potilaille, joilla on hyvä tai epäsuotuisa ennustetta ja luokittelemaan väyliä uusien hoitostrategioiden epiteelin munasarjasyöpä [5] – [12]. Aiemmat tutkimukset ovat tunnistaneet genomialuetta usein kopioluvun muutos ja kartoitettu mahdollisia kuljettajan geenejä korkealaatuista vakavien, kirkas solu, ja mucinous munasarjojen kasvaimia [13] – [16]. Edelleen, monistettujen geenien, kuten

RAB25

ja

CCNE1

, on liittynyt kliinisten parametrien histologia, sairauden vaiheesta, tulos, tai terapian vasteen [17] – [22]. Vaikka tilanne on jonkin verran, ennustaminen kliinistä tulosta potilaille, joilla SOC edelleen epätarkkoja ja haastava.

Perimän epävakaus on tunnusmerkki pahanlaatuisia kasvaimia, aiheuttaen häiriintynyt genomin eheyttä, numeerinen muutokset ja rakenteelliset muutokset. Eri syöpätyyppien suurempi genomin epästabiilisuuden on liitetty huonoon ennusteeseen, viittaa siihen, että genomin epästabiilisuuden voivat antaa kasvuedun syöpäsolujen [23] – [25]. Kuitenkin vaikutukset häiriintyneestä genomiorganisaatio, mukaan lukien viat säätelyssä mitoosien, kromosomi erottelu, ja kara kokoonpano, voi myös olla epäsuotuisa vaikutus yleinen elinkelpoisuus ja kunto syöpäsolujen [26], [27]. Näin ollen voi olla kriittistä tasoa, jolla epäedullista vaikutuksia perimän epävakaisuuden potilaan selviytymistä ovat suuremmat kuin haitalliset vaikutukset syöpäsolun elinkelpoisuuden. Tätä hypoteesia tukee viimeaikaisten tutkimusten eloonjäämiseen rinta-, munasarja-, ja muut syövät, mikä osoittaa suotuisia vaikutuksia äärimmäisen perimän epävakaisuuden [28], [29]. Useimmissa näistä tutkimuksista perimän epävakaisuuden on vain arvioitu epäsuorasti perusteella geenien ilmentymisen allekirjoituksia.

kyky korjata genomista vahinko on ratkaisevan tärkeää solujen reagoida DNA: ta vaurioittavat aineet. Alleeliset epätasapaino tai mutaatioita keskeisten tarkistuspiste proteiinien johtaa heikentyneeseen DNA: n korjaukseen ja siten ehdottaa lisääntynyt herkkyys DNA: ta vaurioittavat kemoterapeuttisten [30]. Näin ollen, siinä määrin kuin kopioluvun vaihtelu voi olla osoitus maligniteetin toisaalta ja herkkyys hoidon toisella. Kuitenkin mitata suoraan DNA korjaus kapasiteetti solulinjojen tai kliinisissä näytteissä on vaikea suorittaa, koska nykyinen geneettinen määritykset puuttuvat edelleen korkea spesifisyys [31].

Tässä tutkimuksessa käytimme numeerinen mitta genomista epävakaus, jota kutsutaan Total Aberration Index (TAI), tason arvioimiseksi genomisen poikkeavuuksia SOC. Perustuen suurikapasiteettisten DNA kopioluvun data, tutkimme suhdetta selviytymisen ja aste perimän epävakaisuuden kahden itsenäisen aineistoja pääasiassa korkealaatuisesta SOC potilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausuma

Tutkimus lukien potilaat että Norja kohortin hyväksyi aluekomiteoiden Lääketieteen ja Health Research Ethics (REC) lauta (Viitenumero: S-01127). Poikkeuksena kirjallinen suostumus annettiin päässä REC viranomaisilta perustuu potilasryhmien kuolleen ja kaikki käytetyt materiaalit olivat jäljellä materiaali diagnoosin jälkeen. Tutkimuksessa lukien potilaat Australian kohortin hyväksyttiin Tutkijavoimavarojen eettiset komiteat Peter MacCallum Cancer Center, Queensland Institute of Medical Research, University of Melbourne ja kaikkien osallistuvien sairaaloiden. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta Tutkimukseen osallistui.

Potilasjoukko ja kliinis tietojen

Norja kohortti, diagnosoidaan ja hoidetaan osastolla Gynecological Syöpätautien Oslon yliopistossa Hospital The Norja Radiumhospital vuosina 1992 toukokuun helmikuussa 2003 koostui 74 potilaalla diagnosoitiin SOC rutiininomaista patologiaraporteista. Kaikki potilaat saivat ensisijainen leikkaus, jonka jälkeen adjuvantti platinapohjaisen kemoterapian. Yhteenveto kliinis ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 ja yksityiskohtaiset tiedot on esitetty taulukossa S1 (katso myös [32]). Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määriteltiin aikaväli, joka kului diagnoosin ja etenemiseen, joka perustuu ensimmäinen vahvistettu taudin oireita uusiutumisen mukaan naistentautien Cancer InterGroup (gÇig) määritelmät. Kokonaiselossaoloaika määriteltiin aikaväli, joka kului diagnoosin ja kuoleman tahansa syystä [32]. Herkkyys platinapohjaiseen kemoterapiaan määriteltiin ei uusiutumisen kuuden kuukauden kuluessa siitä, kun hoidon.

Toinen kohortti, alunperin analysoidaan Australiassa [33], koostui 70 potilasta diagnosoitu SOC alkaen 1988-2005, joista 56 tapaukset Australiasta (Australian munasarjasyöpä Study (AOCS) ja gynekologinen Oncology Biopankkiverkosto klo Westmead) ja 14 tapausta Japanista. Kaikki potilaat saivat ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian. Yhteenveto kliinis ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 ja lisätietoja on esitetty taulukossa S2 (geneettisiä tietoja voidaan toimittaa mistä AOCS ryhmän pyynnöstä). Tätä kohortin PFS määriteltiin välinen aika, jona diagnoosi ja ensimmäinen vahvistettu merkki taudin etenemisen perustuvan gÇig määritelmiin. Kokonaiselossaoloaika määriteltiin välinen aika, jona histologista diagnoosia ja kuolinpäivä mistä tahansa syystä [34]. Kemoterapia vaste ositettiin perustuu etenemisestä vapaa väli; alle kuusi kuukautta taudin etenemiseen valittiin päätepiste määritellä vastustuskykyisiä tapauksissa johtuen sen kliinistä merkitystä tunnistamisessa platinaa vastarintaa [33].

DNA: n eristämistä ja kopioluvun profilointi

hema- ja eosiini -värjättyjä osia pakastetusta kudoksesta käytettiin arvioitaessa prosentteina kasvainsolujen kudosnäytteistä. Prosenttiosuus kasvainsolujen näytteet Norja kohortin vaihteli 20%: sta 90% ja mediaani 70%. Vuonna Norja kohortin, genomista DNA: ta uutettiin 10-15 sarjanumero jäädytetyt kudosleikkeet (kukin 50 um: n paksuisista) käyttämällä proteinaasi K ruoansulatusta ja fenoli /kloroformilla ABI DNA linko (Nucleic Acid Linko 340A, Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA ) seuraavan standardin protokollia. Kopioi numero profiileja kaikista näytteistä saatiin Stanfordin 42k cDNA aCGH alusta (www.microarray.org/sfgf/jsp/home.jsp; lisätietoja katso materiaalit ja menetelmät S1). Data tallennetaan GEO-tietokantaan hakunumerolla GSE35783.

hema- ja eosiinilla värjätyt leikkeet pakastetusta kudoksesta käytettiin myös arvioimaan tuumorisolujen prosenttiosuuteen, kudosnäytteistä Australian kohortissa. Genomisen DNA: n näytteistä uutettiin koko kasvainkudoksen näytteitä, joilla on vähintään 80% neoplastisia soluja. Näytteissä on vähemmän kuin 80% kokonaisuudessaan kasvainsoluja neula leikkelyn sarja tuumorisektioiden tehtiin rikastamiseksi epiteelisolujen jakeet ennen DNA: n uuttaminen. Australian kohortin, DNA uutettiin käyttäen DNeasy (Qiagen, Hilden, Saksa) mukaan valmistajan protokollaa. Affymetrix 50 k

Xbal

yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) (Affymetrix, Santa Clara, CA, USA) kartoitus paneelit levitettiin saada kopioluvun profiileja (yksityiskohdat katso materiaalit ja menetelmät S1 ja [33]). Tiedot tallennetaan GEO tietokannassa hakunumerolla GSE13813.

segmentointi ja arvio kopioluvun tietojen

segmentin kopioluku data paloittain Constant Fitting (PCF) algoritmi [35] – [37] sovellettiin log2-transformoituja kopioluvun arvot jokaisesta näytteestä. Tietyn määrän raja-arvot, PCF tunnistaa pienimmän neliösumman optimaalinen segmentointia tietoja. Määrä raja-arvot, ja näin bias-varianssi kauppa-off, ohjaa rangaistuksen parametri (tässä tutkimuksessa). Vähiten määrä koettimien segmentin oli asetettu 3. kunkin segmentin vastaava (log2-transformoituja) segmentin keskimääräinen saatiin, keskiarvona log2-transformoituja kopioluvun arvot koettimet segmentissä.

arvioidaan genomin epästabiilisuuden

aste genomisen epävakautta kasvain kvantitoitiin koko poikkeavuus tasolla, käyttäen samanlaista menetelmää kuten on kuvattu aikaisemmin [38]. Antaa kuvaamaan segmentointi saatu PCF tietyn näytteen, jossa on indeksit koettimien kuuluvien i’th segmenttiin. Anna nimeämään segmentin pituus (nukleotidia) ja vastaavan segmentin keskiarvoja. Total Aberration Index (TAI) määritellään sitten

Näin TAI on pohjimmiltaan painotettu summa segmentin keskiarvoja ja edustaa absoluuttista poikkeama normaalista kopiomäärä valtio keskiarvona kaikki genomista käyttötavat (kuva katso Kuva S1 ja esimerkkejä katso kuva 1).

(a.) esimerkkejä päässä Norja ja (b.) Australian kohortissa. Log2-transformoidut kopio numerot kromosomien 1-23 on esitetty. Mediaani oli 0,135 varten Norja ja 0,242 Australian kohortin.

Survival analyysi

Kaplan-Meier estimaattori ja log-rank-testiä käytettiin saamiseksi eloonjäämiskäyrien ja vertailla eloonjäämisluvut potilailla, joilla TAI ala- ja yläpuolella mediaani. Tutkia suhdetta selviytymisen ja TAI jatkuvana muuttujana, Coxin suhteellisen vaaran mallit sovitettiin TAI kuin ennustaja. Analyysit suoritettiin erikseen Norja ja Australian kohortti.

Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen tilastollista järjestelmää R (v 2.12.2).

mutaatio testaus

Kattava germ- rivi testaus Australian kohortin valmistui sertifioitu diagnostisten patologian laboratoriossa sekvensointi ja multiplex ligaation riippuva anturi vahvistus [39].

tulokset

Frequency kromosomipoikkeavuuksien

analyysi kopioluvun datan serous munasarjasyöpiä paljasti, että poikkeavuuksia että Norja ja Australian kohortteja olivat suurin piirtein yhtäpitävät (kuva 2 ja kuva 3), jossa yleisimmät voitot esiintyvät kromosomissa aseiden 1Q, 3Q, 8q, ja 20q, ja yleisin hävikki kromosomissa aseiden 4q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, ja koko X-kromosomin (kuvio 2). Australian kohortin lisäkappaletta määrä voitot havaittiin 1 p ja tappiot 17 p ja 22q (kuva 2b). Poikkeavuus kuviot ovat myös yhteneväiset korkealla resoluutiolla paneelit tai sekvenointitulosten, raportoitu muualla [7], [40].

taajuudet kopioluvun muutoksia seroosinen munasarjasyöpiä kahden itsenäisen kohortteja Norjasta ja Australiasta havainnollistetaan. Alueet, joilla kopioluku voittoja on merkitty punaisella ja alueilla, joissa kopioluvun tappiot on merkitty vihreällä, vastaavasti. (A) taajuus kopioluvun muutoksia 74 seroosinen munasarjojen kasvaimia Norja kohortin määritettiin käyttämällä 42k cDNA taulukot. Useat korkean taajuuden huiput ovat näkyvissä, mukaan lukien vahvistukset alueet kromosomissa aseiden 1Q, 3Q, 8q, ja 20q, ja tappiot kromosomissa aseiden 4q, 5q, 6 p, 8 p, 13, 16q, 18q, ja koko X kromosomi. (B) taajuus kromosomipoikkeavuuksien 70 munasarjakasvain näytteitä Australian kohortin mitattuna 50 k SNP Affymetrix taulukot. Kaikki korkean taajuuden huiput Norja kohortin tunnistetaan myös Australian kohortissa, vaikka joitakin muita huippuja näkyvät Australian data, esim. voitot 1 p ja tappiot kromosomi aseita 17 s ja 22q. Kaksi aineistoja osoittavat korkea johdonmukaisuuden poikkeavuus malli eroista huolimatta väestön ja analyysi alustoilla (katso myös kuva 3).

Yhteensä 2923 genomista loci välimatkan 1Mb toisistaan ​​määriteltiin, ja keskimääräinen arvioitu log kopioluku löydettiin kussakin loci ja kummankin tutkimuksen ikäryhmät. Tuloksena sarja 2923 paria keskiarvot on esitetty kuvassa, mikä viittaa siihen huomattavia yhtenevämmiksi tutkimuksen ikäryhmät.

Survival analyysi

Kuva 4 esittää analyysiä ilman taudin etenemistä ja kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla tAI suurempi tai pienempi kuin mediaani Norja kohortin (mediaani = 0,135) ja Australian kohortti (mediaani = 0,242), tässä järjestyksessä. Vuonna Norja kohortin ryhmässä TAI mediaanin yläpuolella oli selvästi lisääntynyt ilman taudin etenemistä (p = 0,024) ja kokonaiseloonjääminen (p 0,001). Australian kohortin sairastavien potilaiden TAI mediaanin yläpuolella oli huomattavasti kasvanut eloonjäämisen (p = 0,030), kun taas ilman taudin etenemistä oli kohtalaisen, mutta ei merkittävästi, pitkittynyt. Nämä tulokset vahvistettiin univariate Cox analyysi käyttäen TAI jatkuvana muuttujana (taulukko 2). Vuonna Coxin monimuuttuja-analyysi, joka sisälsi myös muuttujat ikä, vaihe, ja laatu; kuitenkin, TAI oli ainoa merkittävä muuttuja sekä Norja ja Australian kohortteja, mikä viittaa siihen, että TAI on itsenäinen ennustaja kliinisen tuloksen (tuloksia ei ole esitetty).

Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien havainnollistaa ilman taudin etenemistä (PFS ) ja yleinen (OS) aika (kk) serous munasarjasyöpiä potilaalla on Total Aberration Index (TAI) ylä- ja alapuolella mediaani on Norja kohortin (yllä) ja Australian kohortti (alla). Testitulokset perustuvat log-rank testejä. Huomaa, että korkea TAI aiheuttaa merkittävän selviytymisen etu, sekä suhteessa ilman taudin etenemistä ja yleisen eloonjäämisen Norja kohortissa, sekä eloonjäämiseen Australian kohortissa.

perimän epävakaisuuden suhteessa kliinis ominaisuuksien ja mutaatiostatus

kliinis ominaisuudet ikä, vaihe, laatu, kemoterapia vastaus (kerrostunut perustuu etenemisestä vapaan välein), ja eteneminen analysoitiin suhteessa eroja perimän epävakaisuuden (taulukko 1). Potilaat Norja kohortin kanssa TAI mediaanin yläpuolella osoitti merkitsevästi (p = 0,043) suurempi herkkyys kemoterapia verrattuna potilaisiin, joiden TAI mediaanin alapuolella. Mikään muu kliinis kriteerit olivat merkitsevästi erilainen korkea tai matala TAI ryhmiä Norja kohortissa. Australian kohortin mikään tutkittujen kliinis ominaisuudet aiheuttivat merkittäviä eroja suhteessa eroja perimän epävakaisuuden.

Koska ituradan mutaatio joko

BRCA1

tai

BRCA2

SOC potilailla liittyy suotuisa kliininen tulos [39], [41], [42], ja että nämä geenit ovat mukana genomin eheyttä, testasimme TAI oli surrogaattimarkkerina kantajuuden. Sillä 35 potilasta Australian kohortin kanssa käytettävissä

BRCA1

ja

BRCA2

mutaatiostatus ituradan taudinkantajavaiheen ei merkittävästi liittynyt laajuus perimän epävakaisuuden (Fisherin testi). Keskimäärin TAI oli 0,28 (SD = 0,06) potilailla, joilla ituradan mutaatio

BRCA1

(n = 6), 0,27 (0,05) potilailla, joilla mutaatio

BRCA2

(n = 2), 0,22 (0,03) potilailla, joilla luokkiin varianttien BRCA-geenien (n = 3), ja 0,25 (0,05) potilailla, joilla villityypin

BRCA

geenejä (n = 24).

keskustelu

tutkineet yhdistyksen välillä genomin epästabiilisuuden ja selviytymistä pääasiassa korkealaatuisesta SOC kahdessa itsenäisessä tutkimuksessa kohortteja Norjasta ja Australiasta ja totesi, että potilailla, joilla on korkea perimän epävakaisuuden mitattuna TAI oli suotuisamman kehityksen . Tulokset vahvistettiin yhden ja usean Cox analyysissä otettiin TAI sisällytettiin jatkuvana muuttujana. Poikkeavuus kuvioita kaksi ikäluokat, määräytyy kahden eri geenin keskipisteenä alustat, olivat erittäin yhdenmukaisia ​​ja yhdenmukaisia ​​ilmoittamien muiden [14], [15], [20] sekä tietojen Cancer Genome Atlas hanke [7] .

Vain harvat julkaisut ovat tutkineet suhdetta monimutkainen uudelleenjärjestelyjä ja eloonjäämisen munasarjasyöpä. Aiemmassa tutkimuksessa on pääasiassa keskittynyt rintasyöpään mutta myös harkitsee munasarjakasvainten, edellyttäen jonkin verran näyttöä, että korkea uudelleenjärjestelystä kasvaimet voivat johtaa parempaan kliiniseen tulokseen [28]. Kuitenkin tässä tutkimuksessa perimän epävakaisuuden perustui keskimäärin ilmaus 70 geenejä, jotka korreloivat ”laitteiden toimivuuden aneuploidia”.

Esitetty Tutkimus perustuu analyysiin korkean resoluution DNA kopioluvun tiedot ja sovelluksen vankan ja helposti tulkittavaa mitta perimän epävakaisuuden (TAI). TAI arvioi poikkeama arvioidusta kopioluvun käyrän nolla-linjan (Kuva S1), ja näin ollen edustaa numeerinen mitta runsautta ja genomista koon kopioluvun muutoksia kasvain. Heikompilaatuinen munasarjakasvaimia yleensä jatkaa muutaman genomista poikkeamia [43]; kuitenkin pieni määrä lyhyitä poikkeavuuksia elintärkeitä geenejä voi olla välttämätöntä aloittamisen kasvainten kehittymiseen ja etenemiseen. Tällaisia ​​lyhyitä poikkeamia on alhainen vaikutus TAI tehdä indeksi vähemmän sopivia tutkimiseen ensiaskeleet kasvaimen kehitystä, vaan pikemminkin kvantifioimiseksi laajalle levinnyt genomista epäjärjestyksestä, jotka voivat ilmetä myöhemmin syövän etenemisen. Nykyisessä työssä, pohdimme kehittynyt munasarjasyöpä, jonka tarkoituksena on tutkia, miten tärkeää on laaja poikkeavuuksien eloonjäämiseen ja tätä tarkoitusta varten TAI näkyy sopiva tapa saada numeerinen kvantitatiivinen käytettäväksi tilastolliseen analyysiin.

genomin epästabiilisuuden aiheuttaa häiriintynyt mitoosien, erottelu, ja kara (katso arviot [44] – [46]). Munasarjasyövän, kuten muissakin syöpätyyppeihin, genomin epästabiilisuuden ja kopioluvun muutoksia on yhteydessä huonoon ennusteeseen. Kuitenkin viime aikoina julkaisuja ovat todenneet, että korkea perimän epävakaisuuden voi hyödyttää selviytymiselle ja ennusteen potilaiden joissakin kasvaintyypeissä [28] – [30]. Lisäksi nouseva taajuus genomin epästabiilisuuden on ehdotettu strategiaksi tappaa syöpäsoluja [26].

Näin ollen on mahdollista, että alkuperäisen kasvun etu syöpäsolujen, joka perustuu transformoivan vaikutuksen genomin epästabiilisuuden, tulee net haittaa syöpäsolut, kun hyvin organisoitu sääntelyjärjestelmä on tuhoutunut. Mahdollisuus DNA korjaukseen voidaan vähentää, mikä johtaa lisääntynyt herkkyys DNA: ta vaurioittavat aineet, kuten kemoterapeuttiset lääkkeet, kuten sisplatiini (ks tarkastelun [47]). Kuitenkin useimmat potilaat hoidetaan yleensä adjuvanttihoitoa mikä vaikeuttaa onko havaitun yhdistyksen perimän epävakaisuuden potilaan selviytyminen johtuu luonnostaan ​​vähemmän sopivaksi syöpäsolujen tai kyvyttömyys kasvainsolujen korjaamaan DNA aiheuttamista vahingoista kemoterapeuttisten. Siten se on mielenkiintoinen havainto, että Norja kohortin potilaiden korkea perimän epävakaisuuden osoitti merkitsevästi parempi vaste platinapohjaiseen kemoterapiaan.

SOC potilaalla on ituradan mutaatioita

BRCA1

ja

BRCA2

ovat herkempiä kemoterapiaa ja parantuneen selviytymisen [39], [41], [42]. Lisäksi vieläkin suurempi osa munasarjasyöpä potilailla on somaattisten poikkeamia

BRCA

geenejä tai

BRCA

-pathway, luonnehtii fenotyyppi nimeltään

BRCA

-ness [ ,,,0],48]. Useat potilaat (n = 35) Australian kohortin analysoitiin ituradan

BRCA

-mutations. Ei merkittävää eroa TAI-indeksin välillä havaittiin

BRCA

-mutated näytteitä ja muut, päätelmä on sopusoinnussa TCGA analyysi BRCA1 /2-mutaation ja ploidia suuressa sarjassa SOC [39] [41], [42]. Ituradan tila saa edustaa murto koko homologisen rekombinaation häiriöstä, joka havaitaan koko kohortin siksi on vaikea yhdistää homologisen rekombinaation puutteen kanssa laajuudesta genomista poikkeavuus kasvaimissa [7].

tarkka määrittely negatiivisten ja positiivisten vaikutusten perimän epävakaisuuden syöpäsoluihin on mahdollisesti suuri merkitys kasvain luokitusta, selviytyminen ennustaminen, ja yksilöllinen hoito [49]. Kuitenkin mekanismit perimän epävakaisuuden muuttamassa alkuperäistä edullisia vaikutuksia syöpäsolujen selviytymisen osaksi epäedullinen tulos ei vielä tunneta, samoin, miten nämä mekanismit on mahdollinen vaikutus huumeiden tehokkuutta. Lisätutkimukset, mukaan lukien muut syöpätyyppeihin, ovat tarpeen vahvistaa ja tarkentaa esitteli havainnot ennen biologista ja kliinistä merkitystä perimän epävakaisuuden voidaan määrittää.

tukeminen Information

Materiaalit ja menetelmät S1.

Kopioi numero profilointia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s001

(PDF) B Kuva S1.

malli Total Aberration Index algoritmia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s002

(PDF) B Taulukko S1.

Muita kliiniset tiedot Norja kohortin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s003

(XLSX) B Taulukko S2.

Muita kliiniset tiedot Australian kohortin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s004

(XLSX) B Abstract S1.

tiivistelmä saksaksi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s005

(PDF) B Abstract S2.

tiivistelmä Norja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0054356.s006

(PDF) B

Kiitokset

Haluamme kiittää Hilde Johnsen, Vu Phuong, ja Ellen Hellesylt teknistä tukea. Lisäksi haluamme ilmaista kiitos Jahn M. Nesland arvostettua kasvainsolun prosenttiosuus Norja kohortissa.

Kirjoittajat kiitollisena tunnustavat Australian munasarjasyöpä Study (AOCS) ryhmä, mukaan lukien osuudet AOCS sairaanhoitajien , tutkimusapulaiset, ja potilaat, jotka osallistuivat AOCS (täysi AOCS ryhmä on listattu https://www.aocstudy.org).