Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

familiaalinen komponentti osuuden arvioidaan olevan noin 10% munasarjasyöpä. Kuitenkin periytymistapa munasarjasyövän edelleen huonosti. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia perintö malli, joka parhaiten sopii havaitut lähetyskuvion munasarjasyövän keskuudessa 7669 jäsentä 1919 sukutaulujen todeta läpi probands päässä Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry at Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, New York.

Menetelmät /Principal havainnot

Käyttämällä tilastollinen analyysi geneettisen epidemiologian ohjelma, suoritimme monimutkainen erottelua analyyseja munasarjasyövän mielialan tilan sovittamalla eri geneettinen hypoteesi-pohjainen regressiivinen multivariate logistisia malleja. Arvioimme todennäköisyys satunnaista, suuria geeni, ympäristö-, yleinen, ja kuusi erilaista mendelististä malleja. Kuhunkin arveltu mallissa myös arvioitu alttiusalleelin taajuus, siirto todennäköisyydet alttiusalleelin, lähtötilanteen alttius ja arvioihin familiaalinen -alueella. Vertailut mallien suoritettiin käyttäen joko enintään uskottavuusosamäärä kun kyseessä on hierarkkinen mallia, tai Akaike tietoja kriteeri kuin sisäkkäisiä malleja. Kun arvioidaan satunnaista malli ilman familiaalinen yhdistys, malli sekä vanhemman-jälkeläisten ja sukulaisparia sukulaisparia jäljellä yhdistys ei hylätä. Samoin Mendelin hallitseva malli, joka sisältyy familiaalinen jäljellä yhdistys edellyttäen parhaiten istuva varten perintöosasta munasarjasyöpä. Arvioitu tauti alleelin taajuus hallitseva malli oli 0,21.

Johtopäätökset /merkitys

Tämä raportti tukee geneettinen rooli alttius munasarjasyöpään, jolla on merkittävä autosomaalinen hallitseva osatekijä. Tämä malli ei sulje pois mahdollisuutta polygeenisiä perintö yhdistetyt vaikutukset useita pienen penetraation alttiusalleelien eristämällä vallitsevana.

Citation: Tayo BO, DiCioccio RA, Liang Y, Trevisan M, Cooper RS, Lele S, et al . (2009) Complex erottelu analyysi Sukutaulut päässä Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry paljastaa Todisteita Mendelin Dominant Perintö. PLoS ONE 4 (6): e5939. doi: 10,1371 /journal.pone.0005939

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 9. maaliskuuta, 2009; Hyväksytty: 19. toukokuuta 2009; Julkaistu: 17 kesäkuu 2009

Copyright: © 2009 Tayo et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain NCI Cancer Center Support Grant Roswell Park Cancer Institute (CA016156); Cancer Research Institute munasarjasyöpä työryhmän Grant (KO); ja Hilton-Ludwig Cancer etäpesäke aloite Ludwig Institute for Cancer Research (KO). Osa tuloksista paperin saatiin käyttämällä ohjelmistopaketin S.A.G.E., joka tukee Yhdysvaltain Public Health Service Resource Grant (RR03655) National Center for Research Resources. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

perustettu geneettisiä riskitekijöitä munasarjan epiteelin syövän (EOC) ovat läsnä ollessa perinnöllinen mutaation yksi neljästä munasarjasyöpä altistavia geenejä, BRCA1, BRCA2, MSH2 tai MLH1 [1] – [6]. Kuitenkin kaikki perheet, joilla on ollut munasarjasyöpä on kantajia tahansa näistä geeneistä ja niissä mutaatio-positiivisia perheitä, keskimäärin vain puolet riskiryhmään naiset ovat kantajia. Yrittäessään ymmärtää rooli geneettisten tekijöiden etiologiassa munasarjasyöpä, useita tutkimuksia on tehty eri ihmispopulaatioiden [1], [5], [7] – [18]. Nämä tutkimukset vaihtelivat geneettisestä epidemiologisen ja erottelu analyysit [8], [14], että tutkia mutaatiot erityisiä geenejä molekyyligenetiikan [10], [11], [13], [17], riskien ja selviytymisen analyysit [5], [12], [18] perheiden ja sukutauluihin vaikutusalueella sukulaisia. Huolimatta näistä tutkimuksista, perytyvyysmallin herkkyyden munasarjasyöpään ei ole täysin ymmärretty. Tuoreessa tutkimuksessa, jäseniä 283 epiteelin munasarjasyövän perheitä Yhdistyneen kuningaskunnan (UK) ja Yhdysvallat (US) seulottiin koodaussekvenssin muutoksia ja suuria genomisia muutoksia (uudelleenjärjestelyjä ja poistot) BRCA1 ja BRCA2-geenien [19] . Niistä vahingollisia mutaatioita tunnistettu perheet, 37% ja 9% havaittiin BRCA1 ja BRCA2-geenien vastaavasti. Lisäksi seulonta MSH2 ja MLH1 mutaatioiden 77 tapausta familiaalinen munasarjasyöpä, joka on aiemmin testattu negatiiviseksi BRCA1 ja BRCA2 mutaatiot, paljasti 2 tapauksia MSH2 mutaatioita ja mikään kanssa MLH1 mutaatio [20]. Vaikka nämä tulokset osoittavat, että BRCA1, BRCA2 ja MSH2 ovat tärkeitä alttiusgeenit munasarjasyöpä, on myös selvää, että muita alttius geeni (t) voi olla olemassa.

Erottelu analyysi on usein lähtökohtana perheen perustuvia geneettisen tutkimukset monimutkaisten ihmisen sairauksia [21]. Se auttaa arvioimaan mahdollinen geneettinen tila erottelua sairauden tarkastelemalla asianomaisten hypoteesi perustuvia matemaattisia malleja. Yksi etu eriytyminen analyysi on, että se ei ehdottomasti edellyttävät saatavuutta geneettisten merkkiaineiden TET. Havainnot segregaatio analyysejä käytetään usein muotoilla räätälöity tutkimushypoteeseja sairaudesta tutkittavana, ja /tai päättämään tutkintatoimeen vaivaa tauti. Tutkimus siis suorittaa arvioida tyyppisiä familiaalinen riippuvuuden munasarjasyöpä, tutkimaan mahdollisia todisteita lähetyksen suurten geeni (t) munasarjasyöpä; ja määrittää paras tila lähetyksen tällaisten suurten geeni (t) meidän tietoja 1919 sukutaulujen päässä Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry (GRFOCR). Tämä tutkimus oli tarkoitettu antamaan tietoja luonteesta geneettinen rooli näennäinen familiaalinen rakenteessa munasarjasyövän herkkyys tässä tutkimuspopulaatiossa.

Tulokset

Ominaisuudet GRFOCR jäsenten

taulukossa 1 esitetään jakauma suhdetyypit ja kokonaismäärä koehenkilöistä mukana tässä tutkimuksessa. Niistä 7669 yksilöiden ryhmää datan, 6213 oli naisia ​​ja 1456 urosta. Niistä 6213 naaraita, 3802 vaikutti ja 2253 ennallaan, kun taas koettu tilan 158 naisilla oli tuntematon. Yksilöiden tuntematon mielialan tilan jäivät tietojen luomaan suhteita sisällä sukutaulujen, mutta ei käytetty analyysissä koska niiden fenotyyppi arvot asetetaan puuttuvat. Kaiken kaikkiaan data koostuu 15336 vanhemman jälkeläinen paria, 4825 erilaista sukulaisparia pareja jaoteltuina sisar-sisko (n = 2900), sisar-veli n = 1543), veli-veli (n = 382), ja puoli sukulaisparia (n = 8) paria (taulukko 1). Vuonna toisen ja kolmannen asteen sukulainen luokkia oli 9742 grandparental, 2709 hyväntahtoinen ja 4 serkku paria. Sukupolvien lukumäärä per sukupuu vaihtelee 2 ja 5 sukupolvea (kuvio 1), jotka näyttävät muodostavat suuren valikoiman määrä ydinperheiden kohti sukupuu ja jakelua perintö vektorin bitit nähdään data (kuva 2). Niistä suhde parit oli 1062 vanhempi /jälkeläinen, 935 sisar /sisar, 2 puoli sib, 161 grandparental ja 272 hyväntahtoinen yhtäpitävät munasarjasyöpä (taulukko 2).

BRCA1-, BRCA2, MSH2 ja MLH1 mutaatio asema osajoukko GRFOCR jäsenten äskettäin raportoitu [19], [22]. 137 GRFOCR perheitä, taajuus BRCA1 ja BRCA2 mutaatiot oli 39%. 77 näistä perheistä negatiivisia varten BRCA1 tai BRCA2-mutaatio, taajuus MSH2 tai MLH1-mutaatio oli 2,6% ja 0%, tässä järjestyksessä. Nämä tulokset vahvistavat, että BRCA1, BRCA2, MSH2 ja MLH1 mutaatiot eivät täysin huomioon familiaalinen alttius munasarjasyöpään.

segregaatio analyysit osoittavat todisteita familiaalinen siirto suuren geenin EOC

parametriestimaatit ja testisuureen monimutkainen erottelu analyysit on esitetty taulukossa 3. Kaikki analyysit rajoitu naisilla asettamalla penetrance (todennäköisyys, että yksilö on vaikuttanut) uroksilla nolla. Jotta voidaan ottaa huomioon läsnäolo muiden syöpätyyppien kohteisiin, me sisällytetty mallimme ylimääräisiä kovariaattina, mutta koska siellä oli vain muutama yksilöiden muunlaiselle syöpien, sisällyttäminen tai poissulkeminen kovariaattina ei ollut vaikutusta mallien (data ei esitetty). Tämä kovariaattina myöhemmin pudonnut analyysien tässä tutkimuksessa.

Määritä tukea perhe- tai jäljellä yhdistys tietojen ensinnäkin vertasimme kolme satunnaista mallia, joilla kullakin on eri tyyppistä familiaalinen yhdistyksen – vanhempi -offspring, sisarus tai molemmat vanhempien jälkeläisiä ja sisarus. Mallin sekä vanhemman-jälkeläisten ja sisarusten jäljellä yhdistys asennettu tietojen parempi kuin kumpikaan kahdesta muusta (tuloksia ei esitetä). Toiseksi verrataan sitten satunnaista malli ilman jäljellä yhdistys parametri (malli 1) kanssa satunnaista malli, joka sisälsi sekä jälkeläisten sisarusluovuttajia jäljellä yhdistys (malli 2). Malli familiaalinen yhdistyksen merkittävästi sovitettu datan parempi kuin ilman (malli 2 vs. 1), mikä tuki olemassaolon familiaalinen yhdistyksen tiedot ja perustelut arviointiin familiaalinen yhdistyksen parametrien myöhemmissä malleissa.

Seuraavaksi testasimme hypoteesin ei ole suuria geeni vertaamalla satunnaista malli 2 (satunnaista kanssa FA) kanssa yleisten tai täydellinen malli (malli 12). Satunnaista Mallia jyrkästi (), mikä antaa tukea olemassa suuri geenin. Hypoteesi suuren geenin vain testattiin vertaamalla malli 3 ja malli 12. Jälleen hypoteesi suuren geenin vain hylättiin (). Tutkia mahdollisen leviämisen suuria geeni, hypoteesi ”tyyppikohtaista siirto” arvioitiin vertaamalla ympäristön malli (malli 10), jossa siirto parametrit rajoittavat yhtä alleelifrekvensseiltään, yleisen mallin (malli 12) siirto- ja alleeli taajuusparametrit arvioitiin. Tämä hypoteesi on tyyppikohtaista siirto hylättiin (Model 10 vs. 12:). Hylkääminen ympäristön malli on osoitus lähetyksen suurten geenin tyypille ominaisia.

vahvistaa näyttöä eriytymistä suurten geeni (t), hypoteesi Mendelin siirto on jättää hylättävä lisäksi hylkääminen molemmat hypoteesit ”ei merkittävää vaikutusta” ja ”ei lähetystä merkittäviä vaikutuksia” [23], [24]. Koska kaksi viimeistä kriteerit täyttyvät, hypoteesi ”Mendelin siirto” oli siis testataan vertaamalla kaikki erityyppiset Mendelin malleja (mallit 4-9) yleisen mallin. Hallitseva Mendelin (malli 5) ei voida hylätä (), jolloin saadaan todiste välittämiseen tärkeimpien geenin alttiusalleelin taajuudella 0,21.

EOC erottelee Mendelin määräävässä muoti

edelleen määrittää, onko lähetys todennäköisyydet suurten geenin tietojen mukaiseksi Mendelin tilassa, vertasimme malli, jossa vain arvioitiin (malli 11) kanssa Mendelin hallitseva malli. Akaike Information Criterion (AIC) arvot osoittavat, että hallitseva malli on parempi istuva malli (Malli 5 (AIC = 5627,23) vs. Malli 11 (AIC = 5760,38)). Koska BRCA1, BRCA2, MSH2 ja MLH1 mutaatiot tiedetään liittyvän kohonnut munasarjasyövän ja lähetetään autosomaalinen hallitseva tavalla, tutkimme jos havaitun todisteita hallitseva perintö johtui yhden tai useampia loci. Käyttäen hallitseva Mendelin malli, meillä on asennettu useita polygeenisiä sekamalleja parametrin varten vaihteleva määrä loci. AIC-arvo hallitseva Mendelin mallia olettaen kolme polygeenisiä loci oli pienin (6413,02) verrattuna muihin malleihin olettaen kaksi (AIC = 6441,18) tai neljä (AIC = 6424,61) polygeeniset loci. Näin ollen ei ole todennäköistä, että havaittu tila koostuu polygeenisiä perintö yhdistetyt vaikutukset useita pienen penetraation alttiusalleelien eristämällä vallitsevana. Tulokset Tämän tutkimuksen siten tuottaa näyttöä geneettisestä etiologinen munasarjasyövän näyttämällä tukea Mendelin hallitseva tila erottelu alttius epiteeli- munasarjasyöpään.

Keskustelu

Esitämme tässä tuloksia monimutkaisista eriytyminen analyysi munasarjasyövän alttiuteen. Analysoimme 1919 sukutaulujen johdettu Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry (aiemmin nimitystä Familial munasarjasyöpä Registry) on Roswell Park Cancer Institute (RPCI), Buffalo, New York, USA. Kukin sukutaulu varmistettiin kautta vaikutti proband ja koska mukaanottokriteerinä keskusteltu yksityiskohtaisesti alla materiaalit ja menetelmät edellä, meidän näyte oli hieman rikastettua kanssa sairastavilla henkilöillä mahdollisesti enemmän kuin olisi nähty valitsemattomat näytteissä. Tässä tutkimuksessa olemme rajoitettu analyysi naisten sukupuu jäsenille koska munasarjasyöpä ei esiinny miehillä. Tämän saavuttamiseksi rajoittavia analyysi, käsittelimme kaikki miehillä ennallaan ja aseta penetrance herkkyyttä munasarjasyöpään nollana miehillä. Arvioida hypoteesi ei familiaalinen yhdistyksen vertasimme todennäköisyys satunnaista mallin ilman familiaalinen komponentteja siihen, jossa parametrit sekä vanhempien jälkeläisiä ja sukulaisparia sib arvioitiin. Koska analyysit rajoitu vain naisilla, emo-jälkeläisten ja sukulaisparia sukulaisparia parametrit tulkitaan äiti-tytär ja sisko-sisko, vastaavasti. Malli familiaalinen -alueella parametreja paremmin sopivaksi kuin se vastine että ei sisältänyt familiaalinen yhdistys komponentteja. Paremmin asentaminen mallin Näin säädettyjen todisteita familiaalinen yhdistyksen alttiutta munasarjasyöpään.

Tutkimme myös periytymistapa munasarjasyöpään herkkyys; oliko satunnaista, ympäristö- tai mendelististä. Vaikka havaittua yhdistäminen koettu tilan mittauspisteiden familiaalinen yhdistys ja on sopusoinnussa perintönä perusteella, meidän piti arvioida kaikki asiaa koskevat mahdolliset geneettiset mallit varmistua todennäköisin periytymistapa. Arvioimme tauti alleelin taajuus rinnalla herkkyys ja lähetyksen parametrit riippuen erityisistä oletus malleja. Koska kaikki hypoteesin perustuvia malleja olivat hierarkkinen ympäristössä, koska ne olivat pesi yleisin malli, me perustuu meidän tilastollinen päättely on uskottavuusosamäärä. Tuloksemme osoittavat, että (i) satunnaista malli erottelu suuren geenin familiaalinen -alueella on hylättävä verrattuna yleiseen familiaalinen komponentti (ii) hypoteesi Mendelin siirto on hyväksyttävä hyväksi yleisen lähetyksen, ja (iii ) hypoteesin ei ole lähetyksen suuren geenin, on hylättävä verrattuna yleiseen lähetyksen. Osoitimme, että sekä satunnaista ja ympäristön (ei lähetystä malli) hylättiin p-arvoja huomattavasti vähemmän kuin 0,001, kun taas autosomaalinen dominantti Mendelin mallia ei voida hylätä vastaan ​​eniten yleinen malli (taulukko 3).

aiemmassa tutkimuksessa, eriytyminen analyysi 112 korkean riskin munasarjasyövän perheitä havaittu, että BRCA1 /2 mutaatiot osuus oli vain noin puolet familiaalinen munasarjasyöpä (5). Oli kuitenkin vain vähän todisteita siitä, että muut suuret korkean penetrance munasarjasyöpään alttiusgeenit selittää jäljellä familiaalinen munasarjasyöpä [5]. Vaikka ei-BRCA1 /2 riski munasarjojen ja rintasyövät voidaan lähettää eri tiloissa, erottelun analyysi 858 perheiden iällä rintasyövän raportoitu jäljellä oleva vallitsevasti perinnöllinen riski sairastua rintasyöpään lisäksi riskiä johdettu mutaatioista BRCA1 /2. [25]. Vuonna GRFOCR, BRCA1 /2 mutaatiot löydettiin 39% 137 perheiden testattu ja MSH2 mutaatioita löydettiin 2,6% 77 perheiden testattu [19]. Rajoitettu määrä perheitä testattujen poissuljettua tutkimalla mahdollinen vaikutus BRCA1 /2 mutaatioiden havaittu hallitseva Mendelin tila erottelua munasarjasyövän nykyisessä tutkimuksessa 1919 GRFOCR perheitä. Tästä rajoituksesta huolimatta, tutkimukset käyttäen GRFOCR todistettava määräävä tila erottelu alttiutta munasarjasyövän ja mahdollisuus munasarjasyöpä altistavia geenejä lisäksi BRCA1, BRCA2 ja MSH2.

Materiaalit ja menetelmät

etiikka lausunto

Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry: Perhe ja lääketieteen historian ja Biosample Resource (CIC 95-27) protokolla on tarkistettu ja hyväksytty Roswell Park Cancer Institute IRB Board.

Tutkittavat ja ominaisuudet perheenjäsenten.

Tutkittavat tätä tutkimusta varten peräisin Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry (aiemmin nimitystä Familial munasarjasyöpä Registry). Gilda Radner Familial munasarjasyöpä Registry (GRFOCR) on itsenäinen tarkoitetun rekisterin perheiden kahden tai useamman munasarjasyövän tapauksissa veren sukulaisia. Se perustettiin vuonna 1981 Roswell Park Cancer Institute tohtori M. Steven Piver tutkia esiintyvyys familiaalinen munasarjasyöpä [26] – [29]. Ensisijainen tehtävä rekisterin on saada perhe syövän vapaaehtoisesti osallistuneet kaikkialla Yhdysvalloissa munasarjasyöpä potilaat, viitaten ja asianomaisten lääkärit, koskee naisia, ja potilaat on Roswell Park Cancer Institute (RPCI) Gynecologic Oncology osasto. Tavoitteet rekisterin ovat (i) hankitaan yksityiskohtainen sukuhistorioistaan ​​henkilöitä, jotka ovat ilmeisesti peräisin perheet kahden tai useamman asian munasarjasyövän tai oireyhtymä mahdollisesti liittyvät munasarjasyövän; (Ii) dokumentointia läpi potilastiedot ja kautta patologi katsaus kudosten syövän esiintymisen; (Iii) keräystä, käsittelyä ja varastointia biologiset näytteet, mahdollisuuksien mukaan Rekisterieditorissa osallistujat; ja (iv) mikä tieto ja biologisten näytteiden tutkimukseen käytettävissä alle Institutional Review Board hyväksyi tutkimussuunnitelmissa.

rekrytointi aiheista.

Registry osallistujia rekrytoidaan kautta probands tai indeksin henkilöt, jotka täyttävät ainakin yhden seuraavista kriteereistä: (i) suvussa kahden tai useamman asian munasarjasyövän; (Ii) suvussa yksi tapaus munasarjasyövän ja kahdessa tapauksessa syöpään muihin sivustoihin; (Iii) suvussa ainakin yhden nainen, jossa on kaksi tai useampia primäärisiä kasvaimia yksi perusvärit on munasarjasyöpä; (Iv) suvussa kahden tai useamman syöpätapausta ainakin yhdessä tapauksessa on munasarjasyöpä, ja muut syövän pidetään varhain alkava (≤45 vuotias). Tapaamisen lisäksi ainakin yhden edellisen kriteerit, jokainen osallistuja on allekirjoitettava suostumuslomake. Yksilöt kykene antamaan suostumustaan ​​seurauksena henkinen, älyllinen tai kognitiivisia häiriöitä jätetään kuitenkin niin saattaa näkyä rekisterissä keräämällä suvussa tietoja, mutta ilman biojätteen-näytteitä niistä. Aiheet Tämän tutkimuksen koostui 7669 aikuisten jäsenten 1919 eri sukutaulujen päässä GRFOCR. Perheet mukana tässä tutkimuksessa muodostuu 1412 perheiden varmistettu kaksi tai useampi tapaus munasarjasyövän; 17 perheet yhdessä tapauksessa munasarjasyöpä ja kaksi syöpätapausta muilla toimipaikoilla; ja 490 perheiden ryhmään ne, joilla on vähintään yksi naispuolinen, joissa on enemmän kuin yksi ensisijainen kasvaimia yksi perusvärit on munasarjasyöpä tai joissa on enemmän kuin yksi syövän tapauksessa, jossa ainakin yhdessä tapauksessa on munasarjasyöpä ja muut syövän katsotaan varhaisen alkamisen.

Tietojen keruu.

Data kerätään sukuhistoriaasi Forms valmiiksi aiheita. Lisäksi koehenkilöt antaa lupa päästää potilastiedot ja arkistointia kudoksissa (jos saatavilla). Sekä valmistunut sukuhistoriaasi muoto ja noudetaan potilastiedot tarkistetaan selvittämään tukikelpoisuuden ennen aiheet ovat tulleet rekisterin. Tiedot kerätään henkilöistä, jotka eivät täytä kriteereillä aikaan kokoelma ei tule merkintää rekisterin, ja joko tuhotaan, sijoitetaan inaktiivisessa lukittuna tiedosto, tai palauttaa henkilöitä pyydettäessä. Sen jälkeen tulevat virallisesti rekisteriä yksilöt varustettu epidemiologisissa kyselylomakkeen keräämistä varten yksityiskohtaisia ​​epidemiologista tietoa ja verenluovutusta muodossa biosample kokoelma. Lupa kutsua sukulaisten pyydetään myös Rekisterieditorissa osallistujille ja kirjeen johdannossa lähetetään sukulaisten, joille lupaa kutsua myönnetään. Kutsutut sukulaisia, jotka hyväksyvät osallistua myös pyydetään allekirjoittamaan suostumus lomake, jonka jälkeen heitä pyydetään suorittamaan vapaaehtoisesti kaikki tarvittavat tiedot ja biosample keruu muotoja.

Rakentaminen sukutaulujen.

kerättyjen tietojen perusteella kautta sukuhistoriaasi Form perustimme perheen ja sukutaulu suhde jokaisen aihe. Sukutaulut Tässä tutkimuksessa käytetyt rakennettiin sukulaisten selville kautta probands tietokoneella koodeja kirjoitettu ja toteutettu SAS [30] makroja ja tuloksena perustettu sukupuu suhteita tarkastettiin ja korjattiin mahdolliset virheet MADELINE [31] ohjelmistopaketti. Tarvittaessa nuken yksilöt lisättiin perheitä varten yhdistää sukulaisten sisällä sukutaulujen ja mielialan tilan tällaisen nuken henkilöt asetettiin puuttuvat ja siten niitä ei ole käytetty analyyseissa. Kaikkiaan 7669 todellisia sukutaulujen jäsentä ja 6647 yhdistävät nuken henkilöä mukana tässä tutkimuksessa.

Tilastollinen analyysi.

Tässä tutkimuksessa käytetyt tiedot sisältyvät tiedot (i) sukupuoli, (ii ) munasarjasyöpä mielialan tilan määritellään vaikuttaa, ennallaan tai tuntematon; (Iii) tiedot koettu tilaa muun syöpämuodon kuten rinta-, haima- ja kohtu /kohdun limakalvon, määritellään myös vaikuttaa, ennallaan tai tuntematon; ja (iv) perhe /sukutaulu suhteita. Arvio jakaumien suhdetyypit ja munasarjasyövän mielialan tilan joukossa suhteet paria suoritettiin käyttäen tilastollista analyysiä Genetic Epidemiology (SAGE) -ohjelma PEDINFO, versio 5.2 [32]. Vaikka analyysit pakko naisten sukupuu jäsenille, miespuolisten sukulaisten oli mukana määriteltäessä sukupuu suhteita.

osuus proband toteamiseen, toteaminen korjausta sovellettiin kaikkiin eriytymisen analyyseja ilmastointi kunkin sukupuu: n todennäköisyys on koettu tila proband.

segregaatio Analysis.

Tutkiakseen tila familiaalinen lähetyksen alttiutta munasarjasyöpä, suoritimme kompleksi eriytyminen analyysi käyttäen suurimman uskottavuuden menetelmää arvioida parametrit kussakin hypoteesin perustuvia matemaattisia malleja tutkitaan. Koska läsnäolo BRCA1 tai BRCA2-mutaatio asema ei sulje pois muita alttius geeni (t), jotka voivat edistää tautien penetrance, mutaatio positiivisista potilaista oli siis ei kuulu tähän analyysiin. SEGREG ohjelma SAGE, versio 5.2 [32] Linux-käyttöjärjestelmä käytettiin sopivaksi kunkin mallin. Jokaista mallia, oletimme, että läsnäolo (tai puuttuminen) oletetun sairauden alleelin vaikuttaa alttiuteen munasarjasyöpä, ja sitten sovelsi regressiivinen monimuuttuja logistinen malli binary piirre, kuten ovat kuvanneet Karunaratne ja Elston [33]. Tämän lähestymistavan ansiosta voimme sisällyttää käytettävissä covariates kiinnostusta asennettu malleissa. Varustetuissa malleissa oletetaan, että ehdoksi fenotyyppi ja pääasiallisten henkilöä, joka kuuluu kahteen ydin- perheissä likelihoods näiden kahden ydin- perheet ovat riippumattomia. Siksi marginaalinen todennäköisyys (tai alttius) että sukutaulu jäsenellä on tietty fenotyyppi on sama kaikille jäsenille, joilla on samat arvot minkään covariates mallissa. Tämä alttius antama kumulatiivinen logistinen funktio aswhere

y

i

on koettu tila fenotyypin

i: nnen

yksittäisten;

θ

(i) B on logit on alttius

i: nnen

yksittäisiä joka määritellään aswhere

β

on lähtötilanteessa parametri;

g

on piilevä geneettinen ”tyyppi” [34] tai ”ousiotype” [35]; ja

X

on kovariaatin vektori. Alle suuri lokuksen malli kahden alleelin, A ja B, A: n ollessa alttiusalleelin, kolme tyyppiä vastaavat genotyypin g = AA, AB tai BB mukaisesti lähetetyn mendelististä tilaan. Vastaava perustason parametrit herkistyvät sitten Lähetys parametrit edustettuina kussakin mallissa ovat ehdollisia todennäköisyyksiä että vanhemman tietyn genotyypin lähettää alttiusalleelin A jälkeläisten [36], [37]. Lähetys parametrit ja alleelin taajuusparametri, että alttiusalleelin arvioidaan rinnalla kolme lähtötason parametrit alttius kunkin mallin mukaan määritetyn oletukseen. Esimerkiksi jos oletetaan, että Mendelin perintö, lähetys parametrit pakko. Seuraavat satunnaista, ympäristö- ja geneettiset mallit katsottiin arvioinnissa tyyppi familiaalinen yhdistyksen ja mahdolliset todisteet lähetyksen suurta vaikutusta.

Laajakuva ole suuria geeni mallia. Tässä mallissa sekä familiaalinen yhdistys (FA) (eli isä-äiti (FM), äiti-jälkeläisiä (MD), isä-jälkeläinen (FO) tai sisaruksen (SS)), ja siirto suurten geenin (MG) (ts) ei oleteta. On vain yksi perustason parametri (eli), joka tulkitaan luonnollinen logaritmi kertoimella herkkyys vs. ei-alttius munasarjasyöpään puuttuessa muista tekijöistä.

Sporadic malli familiaalinen -alueella. Tämä malli sisältää arvion parametrit familiaalinen yhdistyksen (emo-jälkeläisiä (PO) ja sisarus) ilman lähetyksen suuren geenin. Kolme erilaista mallia – ensin vain vanhemman jälkeläinen parametri, toinen vain sisarus parametri, ja kolmas sekä vanhemman-jälkeläisten ja sisarusten parametrit sovitettiin.

Major geeni ilman familiaalinen yhdistys mallia. Tämä malli olettaa välittämistä suuren geeni mutta ei familiaalinen -alueella. Tässä alttiusalleelin taajuus arvioidaan samalla kun lähetysparametreihin rajoittavat sen Mendelin tilaan.

Mendelin codominant malli familiaalinen -alueella. Tämä edellyttää siirto suuren geenin ja familiaalinen -alueella. Tässä ja kaikissa mendelististä mallit testataan tässä tutkimuksessa, lähetysparametreja rajoitti sen Mendelin tilassa. Alleeli taajuus, familiaalinen tai jäljellä yhdistysten ja perustason alttius, arvioitiin tässä ja muissa Mendelin testatuista malleista.

Mendelin hallitseva malli, joka on samanlainen codominant mallia edellä, paitsi että lähtötilanteen alttius parametrit genotyyppejä AA ja AB rajoittavat yhtä suuri kuin

mendelististä resessiivinen mallia, jossa lähtötilanteen herkkyys parametrit genotyyppien AB ja BB rajoittavat keskenään yhtä suuret kuin

mendelististä lisäaine mallia, jossa lähtötilanteen alttiutta parametri genotyypin AB rajoittavat olevan välituotteen kuin AA ja BB kuten.

Mendelin laskussa malli sisältää oletus alenevassa alttius kanssa suurin ja pienin herkkyys parametrit pakotetaan genotyypit AA ja BB vastaavasti kuin.

Mendelin lisääminen malli on käänteinen edellä pienenee malli perustason alttius parametrit rajoittavat kuin

Ympäristön mallia, jossa ei siirto alttiusalleelin oletetaan. Tämä on ei-Mendelin lähetyksen malli, jossa kaikki lähetyksen todennäköisyys on asetettu yhtä suuri alleelin taajuus, mutta kaikki kolme alttius parametrit arvioidaan. Tämä malli olettaa, että havaitut familiaalinen yhdistys ja eriytyminen ovat molemmat johtuvat puhtaasti ei-tarttuvien ympäristövaikutuksia eikä merkittäviä geeniä.

Tau AB vapaa malli, jossa siirto parametrit genotyyppien AA ja BB on pakko 1 ja 0, tässä järjestyksessä, kun taas parametri AB arvioidaan sisällä 0-1 suuruusluokkaa kuin.

Yleinen tasa-mendelististä malli, jossa kaikki parametrit arvioidaan. Tämän seurauksena kaikki muut mallit ovat sisäkkäin yleisessä tai täydellinen malli ja siten yleistä mallia käytetään perustason verrata muissa malleissa tässä tutkimuksessa.

Edellä malleissa 3-11 jossa suuret geeni oletetaan, myös olettaa, että genotyypin taajuudet ovat Hardy-Weinberg mittasuhteet (eli). Lisäksi, koska toteaminen oli kautta probands, me korjataan toteamista bias kussakin mallissa ilmastointi todennäköisyyttä jokaisen sukupuu on koettu tilan proband.

testaamiseksi eri hypoteeseja edustaa malleja, käytimme uskottavuusosamäärä (LRT). Koska mallit ovat hierarkkisia, testasimme jokaisen alamalli vastaan ​​yleinen malli käyttämällä testin tilastollinen lasketaan miinus kaksi kertaa erotus luonnollinen log todennäköisyyttä yleisen mallin ja että erityiset submodel. Tämä tilasto on asymptoottisesti jaetaan chi-neliö jakelun kanssa vapausasteen erotusta määrän muuttujien molemmissa malleissa. Tätä testiä käytettäessä merkittävästi chi-neliö osoittaa, että alamalli testattuja voidaan hylätä annettuun alfa taso, mikä tarkoittaa oletettu malli ei sovi tietoja. Vertailun kuin sisäkkäisiä malleja kuten satunnaisia ​​malleja tai Mendelin malleja, käytimme Akaike Information Criterion (AIC) arvot [38] valita parhaiten parsimonious malli data. AIC tahansa mallia määritellään [-2ln (L) +2 (määrä parametreja arvioitiin mallissa)]. Malli pienimmän AIC arvioidaan parhaiten istuva malli data.