Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Sen arvioimiseksi, onko T

1 relaksaatioaika kasvaimia voidaan arvioida vastauksena bevasitsumabille antiangiogeenistä terapiaa. Menettely: 12 naaras kantavien nude-hiirten ihon alle SKOV3ip1-LC munasarjojen kasvaimia annettiin bevasitsumabi (6.25ug /g, n = 6) tai PBS: ää (kontrolli, n = 6), hoito kahdesti viikossa kahden viikon ajan. T

1 kartat kasvainten kertyi ennen, kaksi päivää, ja 2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kasvaimen paino arvioitiin MR ja ruumiinavauksessa. Histologisesti mikroverisuonitiheys, proliferaatiota ja apoptoosia suoritettiin.

Tulokset

Bevasitsumabilla hoito johti kasvaimen kasvun inhibition (p 0,04, n = 6), joka vahvistaa terapeuttista tehoa. Kasvain T

1 Relaksaatioajat kasvoi bevasitsumabi käsitellyillä hiirillä 2 päivää ja 2 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta (p 0,05, n = 6). Mikroverisuonitiheys laski 59% ja solujen lisääntymistä (Ki67 +) väheni 50% vuoden bevasitsumabia hoitoryhmässä (p 0,001, n = 6), mutta ei apoptoosin.

Johtopäätökset

Havainnot viittaavat siihen, että lisääntynyt kasvain T

1 rentoutumisen aikaa liittyy vaste bevasitsumabilla hoidon munasarjasyövän mallissa ja voivat toimia varhaisena indikaattorina vasteen.

Citation: Ravoori MK, Nishimura M, Singh SP, Lu C, Han L, Hobbs BP, et al. (2015) Kasvaimen T

1 Rentoutuminen aika arvioineen vastaus Bevasitsumabilla antiangiogeenisestä Therapy in a Hiiri munasarjasyöpä Model. PLoS ONE 10 (6): e0131095. doi: 10,1371 /journal.pone.0131095

Editor: Chryso Kanthou, University of Sheffield, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 18 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 28 toukokuu 2015; Julkaistu: 22 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Ravoori et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat avustusta NIH (CA109298, CA159042, P50CA083639, U54CA151668, CA016672). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Angiogeneesi on prosessi, jossa uusien verisuonten kasvua olemassa olevista alusta ja on ratkaisevan tärkeää syöpäsolujen kasvua. Angiogeenisten alukset ovat yleensä epänormaali, esimerkiksi ne ovat heterogeeninen ja sekavaa rakennetta [1] ja lisääntynyt läpäisevyys. Prosessi säätelee tasapaino proangiogeeninen ja antiangiogeenisten tekijöiden, jotka, kun kytkin kasvainsolujen angiogeeninen fenotyyppi, johtaa kasvaimen kasvun ja etenemiseen. Ajatuksena angiogeneesin hoidossa perustuu siihen ajatukseen, että normalisointi kasvaimen verisuoniston, karsinta epänormaali alusten, ja lukkiutuvat uuden angiogeneesin aiheuttaa kasvain vakauttaminen [2,3]. Verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) perheen proteiineilla ja reseptoreilla on keskeinen asema tässä prosessissa.

bevasitsumabi (Genentech, Inc., South San Francisco, CA), on humanisoitu anti-VEGF-monoklonaalinen IgG1-vasta-aine, joka inhiboi VEGF-reitin. Se oli ensimmäinen hyväksynyt U.S. Food and Drug Administration (FDA) vuonna 2004 edenneen kolorektaalisyövän yhdessä tavanomaisen kemoterapian. Tämän jälkeen se hyväksyttiin edenneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän, munuaissyövän ja glioblastooma [4-12].

Munasarjasyöpä on kaikkein vaarallisin keskuudessa gynecologic pahanlaatuisia kasvaimia ja hoitojen jälkeen kirurgia eivät ole kovin tehokkaita . Therapies kohdistaminen strooman, kuten angiogeneesin inhibiittorit edustavat uusia lähestymistapoja. Munasarjasyövän, prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa on tehty käyttäen Bevasitsumabilla [13-16]. Näistä suurin yksittäinen aine tutkimus, Gynecologic Oncology Group (GOG) 170D tutkimuksessa löytyi 21% vaste potilailla, joilla on uusiutuva munasarjasyöpä; ja, 40% potilaista oli etenemistä vapaasti 6 kuukauden [13]. Hoitojen vastaus olisi avustaja potilaan valinnan tehokkuuden ja välttää turhaa hoitoa ja sen komplikaatioita. Mekanismi bevasitsumabi on sitoa kiertävän VEGF: n, joka estää sen sitoutumisen reseptoreihinsa endoteelisoluissa, ja siten, muuttamatta niiden funktiota ja kasvua. Toiminnallinen muutokset kuten vähentynyt kapillaaripermeabiliteetti sekä morfologisia vähentäminen mikro- verisuonten määrää pitäisi johtaa muuttuneeseen kudokseen ominaisuuksia kuten spin-hila relaksaatioaikavakio (T

1). Magneettikuvaus (MRI) tarjoaa erinomaisen kuvantamisen tarkkuus ja kontrasti ilman ionisoivaa säteilyä. Se perustuu mittaukseen alueellista jakautumista vety-ytimet, kuten painotettu rentoutuminen prosesseja, jotka perustuvat paikallisiin ja molekyyliympäristössä magneettikentässä. T

1 luonnehtii tuotto on pitkittäinen signaalin tasapainoa. T

1-painotettu kuvat ovat yleisesti katsottu kliinisesti, mutta ei yleensä saadaan kvantitatiivisesti. Tässä työssä käytämme kvantitatiivinen T

1 arviointia. Kudokset on luonteenomaisia ​​relaksaatioaika vakioita, jotka voidaan muuttaa fysiologisesti tai sairauden [17-19]. Siten hoito on myös potentiaalia muuttaa T

1. Käyttämällä T

1 ennustamiseksi vaste angiogeenisen terapian on tutkittavana [20, 21]. Onko T

1 Relaksaatioajat kasvaimet voidaan arvioida vaste angiogeenisen hoidon bevasitsumabiin ei tiedetä munasarjasyöpä. Olemme arvioineet T

1-arvo kasvainten voitaisiin arvioida vastauksena bevasitsumabille antiangiogeenisestä hoidon ihmisen munasarjasyövän ksenograftimallissa.

Materiaalit ja menetelmät

Soluviljely

munasarjasyövän solulinja SKOV3ip1-LC peräisin munasarjojen adenokarsinooma viljeltiin RPMI-1640-väliaineessa, jota oli täydennetty 10% FBS: ää ja antibiootteja (50 ug /ml gentamisiinisulfaattia, Cellglo, Medlatech, Inc. Manassas VA) 37 ° C ° C: ssa 5% hiilidioksidia ilmakehään.

Eläimet

Nainen atyymisissä nude-hiirten (NCR-nu) hankittiin National Cancer Institute, Frederick Cancer Research ja Development Center (Frederick, MD ) ja yllä erityisillä patogeenivapaissa olosuhteissa. Eläimiä hoidettiin mukaan ohjearvojen American Association for Accreditation of Laboratory Animal Care ja US Public Health Service valiokunnalle Human Care ja koe-eläinten käytön. Kaikki hiiri tutkimukset hyväksymä ja valvoma University of Texas-M. D. Anderson Institutional Animal Care ja Käytä komitea (protokolla 01-12-01331). Protokolla sisältyi uhrata eläimiä, jotka ovat kuolemaisillaan tai jotka on ylimääräistä kasvaintaakka.

1×10

6 solua injektoidaan subkutaani- 12 naisten nude-hiiriin kyljen lähellä selkärangan lieventää liikkeen myöhempiin MR. Kaksi viikkoa myöhemmin, MR kuvantaminen suoritettiin arvioimaan tuumorin koon ja saada T

1 maps pre-hoitoa. Tämän jälkeen eläimet jaettiin satunnaisesti kahteen ryhmään kuusi kukin. Hoidon ryhmä sai intraperitoneaalisen injektion bevasitsumabi (6.25ug /g 200 mikrolitraa fosfaattipuskuroidussa suolaliuoksessa, PBS) kahdesti viikossa kahden viikon ajan. Kontrolliryhmä sai intraperitoneaalisesti injektoimalla PBS samassa aikataulussa. MR kuvantaminen suoritettiin myös kahden päivän ajan ja kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, hiiret tapettiin, kasvaimen paino rekisteröitiin, ja kudos jaettu formaliinia kiinnittäminen tai jäädytettiin optimaalinen leikkaamiseen lämpötila (MMA) media.

magneettikuvauksessa

MR kuvantaminen tehtiin valmiiksi terapia sitten kaksi päivää ja kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Kaikki MR tutkimukset tehtiin käyttäen 4.7T skanneri (Bruker Biospec, 47/40 USR, Bruker Biospin, Billerica, MA), jossa on 60 mm: n kaltevuus insertin ja tilavuus resonaattori, jossa on 35 mm: n sisähalkaisija. Eläimet nukutettiin 2% isofluoraani ja sijoitetaan pää edellä ja altis on paikannus kelkka. Orthogonal 3-plane scout skannaukset alun perin hankittu vahvistaa eläinten paikannus. Eläinten sijoittaminen ja kasvaimen sijainti varmistettiin käyttämällä aksiaalisen ja koronan T2 painotettu kuvia (toistoaika = 2750 ms, tehokas kaikuajan (TE) = 50 ms, echo juna = 8; näkökentän (FOV) = 4 cm x 3 cm, leikkeen paksuus = 1 mm, kuvamatriisiksi = 128 x128, määrä signaalin keskiarvo = 2). Quantitative T

1 arviointi tehtiin. Nopea spin-kaiun kyllästyminen toipumista sekvenssi (TR = 110-10,000 ms [110ms, 200ms, 400ms, 600 ms, 1,000ms, 2,000ms, 4,000ms, 6,000ms, 10,000ms] TE = 50 ms; echo juna = 8 ; näkökentän (FOV) = 4 cm x 3 cm; Kuva matriisi = 128 x128; määrä signaalin keskiarvo = 1) käytettiin mittaamaan T

1 kasvainkudoksen käyttäen kiinnostavat alueet (ROI: n) koskee koko kasvain. T

2-painotettu kuvia käytettiin aide tunnistamiseen kasvain marginaaleja. Paravision version 4 käytettiin laskemiseen T

1 rentoutuminen arvot eksponentiaalisesti asentamisesta signaalin funktiona TR. Manuaalisesti piirretty alueet koron kunkin T2 painotettu kuva sisältäviä kasvain käytettiin johtaa kasvaimen painoa kuten aiemmin on kuvattu [22]. Lyhyesti, käyttäen Image J ohjelmisto (National Institutes of Health, USA), kunkin kuvan, joka sisältää tuumorin, kehän massa jäljitettiin ja alue piirretty alue laskettiin. Alueet Sitten kerrotaan leikepaksuudella plus ohita saada kasvaimen tilavuus kussakin siivu ja nämä lisätyt määrät. Olettaen kudoksen tiheys 1 g /ml, johtaa paino, tilavuus mm

3 kerrottiin 0,001 g kudosta /mm

3.

immunohistokemia

immunohistokemiallinen värjäys Ki67 ja CD31 suoritettiin. Sillä Ki67-värjäys, formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettu kudosnäytteet leikattiin 5 um: n osia. Sen jälkeen deparaffinization, antigeeni haku suoritettiin kuumentamalla dian höyrykeitintä 10 minuuttia 0,2 M Tris-puskurissa, pH 9,0. CD31 värjättiin [23] Pakastetuilla dioja. Endogeeninen peroksidia estettiin 3% H

2O

2 metanolissa 12 minuutin ajan. Sen jälkeen proteiini lohko normaalia hevosen ja vuohen seerumia, laseja inkuboitiin primaaristen vasta Ki67 (Thermo tieteellinen, Fremont, CA) tai CD31 (PECAM-1, 1: 800 rotan IgG, Pharmingen, San Diego, CA) blokkausliuoksessa yön yli 4 ° C: ssa. Kun oli pesty PBS: llä kolme kertaa, HRP-konjugoitu anti-hiiri-vasta-ainetta (DAKO, Carpinteria, CA) estoliuoksessa lisättiin yhden tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Objektilasit värjättiin DAB alustaan ​​(Phoenix Biotekniikka, Huntsville, AL) ja vasta- värjättiin Gils nro 3 hematoksyliinillä (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Määrittää mikro-aluksen tiheys (MVD), mikro-alusten viiden satunnaisesti valitun 0,159 mm

2 kentät 100X laskettiin. Yksittäinen mikro-alus määriteltiin erillinen klusteri tai vähintään kolme solua värjättiin positiiviseksi CD31. Kun läsnä on ontelon tarvittiin pisteytys niin mikro-alus. Ki67 merkinnät indeksi määritettiin laskemalla vähintään 1000 kasvainsoluja ja indeksi lasketaan prosentteina. TUNEL määritys suoritettiin, kuten on kuvattu [23].

Tilastollinen

vertaamalla ryhmiä, 2 tailed t-testit suoritettiin käyttäen taulukkolaskentaohjelma (Microsoft Office Excel 2003, Microsoft, Seattle, WA) . Pienimmän neliösumman lineaarista regressiota käytettiin arvioimaan laajuuden lineaarista riippuvuutta MR johdettu kasvaimen painoa ja leikattiin kasvain paino. Toistuva ANOVA käytettiin vertaamaan laajuus suhteellinen muutos T

1 relaksaatioaika (esikäsittely seurata skannaa 48 tuntia ja 2 viikkoa) välillä bevasitsumabi ja ohjaus hiirillä. Random sieppaa käytettiin säätämään päättelyn väliselle hiiri heterogeenisyys huomioimalla välistä riippuvuutta kolmen toistuva sisäisen hiiri skannaukset. Kaksipuolisen Wald testaa käyttäen vankka arviointimenetelmää kuvataan Koller ja Stahel [24] sovellettiin kiinteään ominaiset keskimääräinen ero Bevasitsumabi ja valvonnan laajuus suhteellinen muutos T

1 rentoutumisen aikaa molempien seuranta skannausta. Tämä testi ei oleta Gaussin arvioinnin mahdollistava tietojen jopa ei-normaali, vinossa jakeluun. Bonferroni korjausta käytettiin ohjaamaan familywise tyypin I virheprosentti klo 0.05 merkitsevyystaso joukossa kaksi testit erojen laajuus suhteellisen muutoksen kullakin seuranta scan, asiakkuutta merkitys kynnyksen 0,025 jokaisessa testissä. ANOVA toteutettiin käyttäen tilastollista ohjelmistoa R (R Development Core Team, https://www.r-project.org) versio 3.0 käyttämällä

robustlmm

paketti.

Tulokset

tuumorin koko

arvioitiin bevasitsumabi vaikuta kasvaimen kasvua. Bevasitsumabi hoito esti tuumorin kasvua verrattuna kontrolliryhmään, kuten nähdään MR imaging (kuvio 1). Ennen hoidon, ei ollut tilastollisesti merkittävää eroa tuumorin paino kahden ryhmän välillä mitattuna MR kuvia. Kaksi päivää ja kaksi viikkoa hoidon jälkeen, hiiriä hoidettiin bevasitsumabilla oli merkittävästi pienempi kasvaimia kuin ohjaus hiirillä (p 0,04, n = 6) sekä in vivo MR mittaus- ja ex vivo ruumiinavauksessa (kuvio 2). Mitään eroa ei havaittu kasvaimen painot hoitoryhmissä ennalta hoito vs. 2 päivää tai 2 viikkoa aloittamisesta bevasitsumabi hoidon. Kasvaimen painot johdettu in vivo MR kuvantamisen korreloi voimakkaasti kanssa painot leikattiin kasvain (r

2 = 0,99, p 0,001, n = 12, kuva 3).

edustaja aksiaalisen MR kuvia hiirten pre -therapy (A, B) tai kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta (C, D), jossa ajoneuvo (A, C) tai bevasitsumabi (B, D). Aksiaalinen T1 karttoja saman kasvaimia (E, F, G, H). Edustavia aksiaalinen MR kuvia hiirien pre-terapia (E, F) tai kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta (G, H), jossa ajoneuvo (E, G) tai bevasitsumabi (F, H).

kasvaimen paino johdettu MR kuvia ennen ja kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, ja, jonka ruumiinavaus kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. *, P 0,05. Virhe palkit kuvaavat keskihajontaa.

T

1 arvot

T

1 relaksaatioaika oli merkittävästi lisääntynyt bevasitsumabi hoidetussa ryhmässä verrattuna kontrolleihin, molemmat kaksi päivää (2302 ± 567, keskiarvo ± keskihajonta, vs. 1729 ± 209) ja kaksi viikkoa (2146 ± 276 vs. 1847 ± 112) hoidon aloittamisen jälkeen (p 0,05, n = 6, kuva 4). Oli vaihtelua T

1 arvot (S1 kuvio); siksi säätää mahdollisten vinous näissä vertailuissa, kaksipuolista Wald testien avulla vankka arviointimenetelmää kuvataan Koller ja Stahel [24] sovellettiin. Huomattavat erot laajuus T

1 relaksaatioaika muutos näkyivät välillä bevasitsumabi ja hallita ikäluokat jokaisen seuranta scan oikaisun jälkeen moninaisuus. Tilastollisesti vankka päättely arvioi laajuus suhteellinen muutos T

1 relaksaatioaika oli 16,1% (p≤0.011) suurempi keskimäärin bevasitsumabin käsitellyissä hiirissä verrattuna kontrollihiiriin 48 tunnin kuluttua. Tulos säilyy tilastollinen merkittävyys 2 viikon kuluttua, missä T

1 rentoutumisen aikaa kasvoi 14,5% (p-value≤0.021) keskimäärin bevasitsumabin hoidetuissa hiirissä. Ennen hoitoa, T

1 relaksaatioaika oli 1877 ± 60 kasvaimia hiiristä, jotka sittemmin hoidettiin bevasitsumabi. Vertailun vuoksi T

1 arvo ei muuttunut ennen hoidon tasoa (1875 ± 57) kontrolliryhmässä, vaikka tuumorin koon kasvuun.

T1-arvot kasvainten ennalta, 48 tunnin, ja kaksi viikon kuluttua hoidon. *, P 0,05. Virhe palkit kuvaavat keskihajontaa.

Histologia

Alusten keskimääräinen tiheys, leviäminen, ja apoptoosin arvioitiin histologinen biomarkkereita vaikutusten bevasitsumabia kahden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. CD31-värjäys käytetään merkitsemään aluksia. Keskiarvosignaali suonitiheys väheni 59% on bevasitsumabi hoitoryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (p 0,001, n = 6, kuva 5A). Ki67 käytettiin markkerina solujen lisääntymisen. Ki67 merkintöjä indeksi laski 50% vuoden bevasitsumabia hoitoryhmässä (p 0,0001, kuvio 5B) verrattuna kontrolliryhmään. Toisaalta, apoptoottiset indeksi arvioitiin käyttämällä TUNEL värjäystä, ei ollut erilainen näiden kahden ryhmän välillä (kuvio 5C).

A) immunohistokemiallinen värjäys CD31 (vasemmalla) ja mikroverisuonitiheys (oikealla). B) immunohistokemiallinen värjäys Ki67 (vasemmalla) ja Ki67 merkintöjä indeksi (oikealla). C) TUNEL värjäys (vasemmalla) ja apoptoottinen indeksi (oikealla). Virhe palkit kuvaavat keskihajontaa.

Keskustelu

Anti-angiogeenisten hoidon bevasitsumabilla tuloksia hoitovaste potilasalaryhmässä munasarjasyövän. Markkereita vastaus tarvitaan jäsentää ne potilaat, jotka voivat hyötyä hoidon vs. turhaa hoitoa potilaille, jotka olisivat vaarassa komplikaatioiden ilman terapeuttista hyötyä. Anti-angiogeenisten terapia muuttaa toiminta ja morfologia verisuonten sisällä kasvainkudoksessa. Tuloksemme viittaavat siihen, että lisääntynyt T

1 relaksaatioaika kasvainkudoksen tuottaa varhaisia ​​merkkejä vasteen bevasitsumabille anti-angiogeenisen terapian. Tämä on ensimmäinen raportti, että olemme tietoisia siitä, että arvioidaan T

1 relaksaatioaika yhteydessä munasarjakasvain antiangiogeenistä terapia.

histologisen tutkimisen kasvainkudoksen osoittivat laskua mikroverisuonitiheys ja leviämisen estämistä bevasitsumabi hoitoryhmässä. Kasvaimen kasvu inhiboituu myös. Nämä havainnot ovat yhdenmukaisia ​​muuttunut kasvaimen arkkitehtuuri ja toiminnallisia muutoksia kasvaimen kasvua. Sen sijaan apoptoosin ei ole muutettu. Nämä tuloksena ovat yhdenmukaisia ​​tietoihin Rapisarda et al. [25], joka ilmoitti, että mikroverisuonitiheys väheni ja hypoksian indusoima tekijä-1 (HIF-1) riippuvaista geenin ilmentyminen lisääntyi käsittelyn jälkeen U251 (glioblastooma) kasvaimet bevasitsumabiin, mutta apoptoosia ei aiheuttama.

Epänormaali veren ja imusuonten, kuten huono läpäisevyys selektiivisyys johtuu korkeista verisuonten läpäisevyyttä tulos lisääntyneeseen kasvaimen soluvälinesteessä paine (IFP) [26]. Anti-angiogeenisten hoitotuloksen vähenemiseen mikroverisuonitiheys, verisuonten läpäisevyyttä ja soluvälinesteessä paine (IFP) [27]. Potilailla, joilla on peräsuolen syöpä, kokonaiskeskiarvo IFP laski 15,0 mmHg hoidon jälkeen bevasitsumabilla [28]. Tämä voi vaikuttaa nesteen herkkä parametri T

1 [26], koska IFP liittyy nesteen solunulkoiseen-ekstravaskulaariseen tilaan.

Anti-angiogeneesi hoitoa on arvioitu useissa kliinisissä tutkimuksissa dynaamista varjoainetta MR kuvantaminen ja nämä ovat yleisesti osoittaneet väheneminen eteenpäin suuntaava siirto kerroin, k

trans, ja alustava ala käyrän, IAUC, ja joissakin tutkimuksissa, yksisuuntaisen tulva vakion K

i, mutta harvat ovat sidoksissa lisääntyneeseen ilman taudin etenemistä tai eloonjäämiseen [29]. Bevasitsumabin vähentynyt k

trans on havaittu [30], ja vaikka tämä on monimutkainen parametri, havainto ehdottaa vähentynyt läpäisevyys. Tämä näyttää olevan yleinen löydös ja on myös ehdotettu useissa kasvainmuodoista [31-33].

Näin bevasitsumabi hoito on vaikutuksia useisiin verisuonten parametrit vaikutus kasvaimen rakennetta ja käyttäytymistä. Tämä voi vaikuttaa kuvantamisen ominaisuuksiin kasvaimia. Esimerkiksi potilailla, jotka saavat sytotoksista hoitoa bevasitsumabin 2-3 kuukautta, kasvain morfologia muutos CT, myös homogeeninen pieni vaimennus ja terävät rajat paksusuolen maksametastaaseista vastasi vähentynyt jäljellä kasvain [34]. MR on suurempi pehmytkudoksen kontrasti kuin TT. Useimmat kasvaimet, joihin liittyy maksan, joka on pidempi T

1 normaalia maksassa, joten useimmat etäpesäkkeet näyttävät olevan alemman signaalin T

1-painotettu MR. Perus-t

1 painotettu kuvantaminen on laadullinen ja voi vaikuttaa useiden parametrien kuten laitteistojen liittyviä vaikutuksia, kela lastaus ja järjestyksessä parametrien lisäksi käsitys muutos on riippuvainen ikkunointi ja tasoitus kuvien; verrattuna, T

1 relaxometry antaa enemmän kvantitatiivisia tuloksia ja voi johtaa herkkyyden parantamiseen kudosten biokemiallisia ja rakenteellisia muutoksia patologian [35]. T

1 kartoitus arvioi kudoksessa T

1 vaikutuksia, epäpuhtaudet poistetaan kuten protoni tiheys, T

2, ja kela herkkyys jotka vaikuttavat standardin T

1 painotettu imaging [35].

ero T

1 relaksiivisuutta kudoksen mahdollistaa erilaistumisen eri kudosten tyyppejä. Tauti on kudos voi muuttaa T

1 rentoutumisen aikaa, esimerkiksi, se on suurentunut potilailla, joilla on kirroosi verrattuna normaaliin maksan tai krooninen hepatiitti [36], mikä viittaa siihen, että fibrotic arkkitehtoninen muutos maksan pidentää tätä arvoa. T

1 relaksaatioaika on käytetty potilailla johtamiseen vesipitoisuus aivoissa [19] ja lisäsi T

1 relaksaatioaika havaittiin vastaavan lisääntynyt turvotus sydänlihaksessa [37], eli nousi nesteen ekstravaskulaariseen-solunulkoisessa tilassa. Teoriassa vähentämällä interstitiaalinen paine, nesteen määrä ekstravaskulaaritilassa-solunulkoiseen tilaan tulisi vähentyä bevasitsumabiin terapiassa mikä laski T

1 rentoutumisen aikaa. Kuitenkin bevasitsumabi on useita muita vaikutuksia, kuten aluksen karsinta ja normalisointi, ja kuten totesimme, vähentynyt kasvainsoluproliferaation. Totesimme kasvu T

1 relaksaatioaika kahden päivän ja kahden viikon kuluttua hoidon, mikä viittaa siihen, että muut vaikutukset bevasitsumabin kudosten muuttujia kuten veren virtausta, soluihin, arkkitehtuuri, ja lymfahierontaa saattanut vaikuttaa kasvaneen T

1 relaksaatioaika että hukkua teoreettinen lasku T

1 relaksaatioaika odottaa estämällä verisuonten läpäisevyyttä yksin.

T

1 relaksaatioaika on arvioitu ennen hiiren tutkimuksissa asetus kemoterapiaa. McSheehy et ai. arvioi useita kemoterapeuttisia jotka aiheuttavat kutistumista kasvainten ja löysi lasku T

1 rentoutumisen aikaa vaste, mukaan lukien angiogeneesinestäjän PTK /ZK päällä hiiren B16 /BL6 melanooma kasvaimissa [38]. Weidensteiner et ai. samasta ryhmästä totesi myös T: n lasku

1 relaksaatioaika vastauksena mTOR inhibiittorin RIF-1 fibrosarkoomatuumoreiden ja lasku Ki67, mutta ei tarkoita suonitiheys [39]. Vanhemmat tutkimukset ovat havainneet kasvaa tai vähenee T

1 rentoutumisen aikaa hoitoon [40-43]. Erot saattavat johtua terapeuttista, eläinmallissa, ja erilaisia ​​laskentamenetelmiä T

1 rentoutumisen aikaa. Lisäksi lisääntynyt murto kasvain vesipitoisuus johtaa pidempään t

1, ja vaikka korrelaatiot eivät ole kovin vahvoja, nekroosi voi johtaa lyhyempiin T

1 ajateltu johtuvan vapauttaa kompleksoituneen paramagneettisten ionien /proteiinien kehittämiseen kuolion [43,44]. Totesimme eroa kasvaimen koon tai T

1 relaksaatioajat välillä käsiteltyjen ja käsittelemättömien ryhmien pre-terapia, ja ilman hoitoa, T

1 relaksaatioaika ei muuttunut huolimatta laajentumista kasvaimia. Bevasitsumabiin hoito, kasvaimen kasvu estyi; ja näissä kasvaimissa, jo kaksi vuorokautta hoidon T

1 rentoutumisen lisääntyi. Kahden viikon, kasvu oli edelleen estettynä verrattuna ei saaneiden ryhmässä ja T

1 rentoutumisen aikaa vielä lisääntyi. Mekanistisesti lisääntynyt T

1 relaksaatioaika vastaa vähentynyt proliferaatio ja laski tarkoittaa suonitiheys kuten kuviossa 5, mikä viittaa siihen, että enemmän extra-cellular extra-vaskulaaritilaa tulivat saataville nesteen. Rajoituksena tämä paperi on, että solun ulkoisten extra-vaskulaaritilaa ei mitata suoraan, mutta ennen raportit viittaavat myös siihen, että lisääntynyt T

1 viittaa lisääntynyt solunulkoisen tilavuuden [45]. Mahdollinen rajoitus tämä paperi on käytössä ihonalainen kasvaimia. Vaikka potilaalle tehdä malleja käytetään yleisesti, niin ovat ihonalainen malleja [46-49]. Ongelma vatsan alueen kuvantaminen hiiren MR on, että se on altis liikeartefaktin takia hengitystä. Suhteellisen pitkä Hakuajat tarvitaan T

1 kartoitus, halusimme rajoittaa mahdollisuuksia liikeartefakteja häiritsee T

1 laskentaa. Siksi käytimme ihonalaisen malli, jossa kasvain voitaisiin sijoittaa lähelle selkärankaa lieventämiseksi liikettä. Menetelmät T

1 kartoituksesta kliinisesti toteutettavissa ajat ovat lähestytään [50].

Tulevaisuudessa tämä tarjoaa mahdollisuuksia moniparametrisissä kuvantamiseen myös dynaamisen kontrastin kuvantaminen arvioida verisuonten läpäisevyyttä, diffuusio painotettu kuvantaminen arvioida molekyyliliike, ja T

1 kartoitus arvioida T

1-relaksiivisuutta ennustaa vastaus antiangiogeenistä terapiaa. Menetelmät samanaikaista kvantifiointiin suhteellinen protonitiheyttä, T

1, ja T

2 aikaväleillä lähestyttävissä kliiniseen käyttöön [50] viittaavat siihen potentiaalia laajennetun moniparametrisissä määrällisten MR, kuten T

1 rentoutumisen aikaa mittauksia, sovellettava munasarjasyöpäpotilaalle.

Johtopäätös

havainnot viittaavat siihen, että lisääntynyt kasvain T

1 rentoutumisen aikaa liittyy vaste bevasitsumabilla hoidon munasarjasyövän mallissa ja voisi toimia ensimmäinen merkki vasteen.

tukeminen Information

S1 Kuva. Ero T1-kartta arvo päivä 2 tai viikko 2 vs ennalta hoidon yksilöllistä kasvainten hoitoryhmissä kuviosta 4.

doi: 10,1371 /journal.pone.0131095.s001

(TIF) B