Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Syöpäpotilaat kuljettavat mutaatioita dihydropyrimidiinidehydrogenaasin geeni (

DPYD

) on suuri riski kokea vakavia lääkkeeseen haittavaikutuksia kemoterapian jälkeen fluoropyrimidiinipohjaiseen lääkeaineiden, kuten 5-fluoriurasiili (5-FU) tai kapesitabiini. Esikäsittelyn havaitseminen Tämän heikentyvän pyrimidiinin hajoamista voi estää vakavia, mahdollisesti kuolemaan johtavia sivuvaikutuksia. Kuten tunnettua vahingollisia mutaatioita selittää vain pieni osa lääkettä haittavaikutuksia, me järjestelmällisesti etsittiin uusia

DPYD

vaihtelut liittyvät tehostetun haittavaikutusten varalta.

Menetelmät /Principal Havainnot

Teimme koko geeni lähestymistapa, joka kattaa koko koodaavan alueen ja verrattiin

DPYD

genotyyppi taajuuksilla syöpäpotilaat hyvä (n = 89) ja huono (n = 39) toleranssi on fluoropyrimidiinipohjaisen kemoterapiahoidon. Soveltamalla regressioanalyysimme ja liukuikkuna lähestyy tunnistimme vahvin yhdistys fluoropyrimidiinipohjaiseen liittyviä asteen III ja IV myrkyllisyyttä ei-synonyymi polymorfismi c.496A G (p.Met166Val). Sitten vahvistaneet alustavia tuloksia käyttäen itsenäinen näyte 53 yksilöitä kärsivät lääkkeeseen haitaton. Yhdistetty kerroinsuhde laskettu 92 myrkyllisyyden tapauksissa oli 4,42 [95% CI 2,12-9,23];

p (trendi) B 0,001;

p (korjattu) B = 0,001; johtuva riski oli 56,9%. Vertaamalla kasvain-tyyppinen Hyväksytty sarjaa näytteitä, korrelaatio c.496A G myrkyllisyys oli erityisen läsnä potilailla, joilla on ruokatorven ja rintasyövän, mutta eivät saavuttaneet merkitystä potilailla, joilla peräsuolen syöpää sairastavilla.

Johtopäätös

Tuloksemme osoittavat vakuuttavia todisteita siitä, että ainakin selvä kasvaintyypeissä, yhteinen

DPYD

polymorfismi voimakkaasti edistää esiintyminen fluoropyrimidiini liittyvien lääkkeen haittavaikutuksia. Kantajilla variantti voisi hyötyä yksittäisistä annoksen säätöä fluoropyrimidiini lääkkeen tai vaihtoehtoinen hoitomuotoihin.

Citation: Gross E, Busse B, Riemenschneider M, Neubauer S, Seck K, Klein H-G, et al. (2008) Strong Association of yhteisen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin Gene polymorfismi fluoropyrimidiinipohjaiseen Related myrkyllisyys syöpäpotilailla. PLoS ONE 3 (12): E4003. doi: 10,1371 /journal.pone.0004003

Editor: Jörg Hoheisel, Deutsches Krebsforschungszentrum, Saksa

vastaanotettu: 02 kesäkuu 2008; Hyväksytty: 16 marraskuu 2008; Julkaistu: 23 joulukuu 2008

Copyright: © 2008 Gross et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Kommissionin für klinishce Forschung (KKF) der Technischen Universität München (nro 18-02), jonka Deutsche Krebshilfe eV (DKH nro 107352) ja Saksan kansallisen Genome Research Network (NGFN) (nro 01GS0465). Rahoittajien ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

5-fluorourasiilin (5-FU) ja suun kautta otettava 5-FU aihiolääkkeet edelleen selkäranka kemoterapiaa paikallisesti levinneen ja metastaattinen mahalaukkurajan, peräsuolen ja rintasyöpä [1] – [5], mutta voi johtaa myrkytysoireita. Vaikea ja arvaamaton lääkkeeseen haittavaikutusten syyksi on pääasiassa puutos entsyymin dihydropyrimidiinidehydrogenaasin (DPD). Koska sen toiminta alkuperäisiksi ja nopeutta rajoittavaa entsyymiä hajoamista pyrimidiinien, DPD deaktivoi yli 80% annetusta standardin annoksia 5-FU [6] – [8]. Tehtaan arvonalentuminen pyrimidiinin hajoamisreitit johtaa myrkyllisiä kertyminen lääkkeen ja, todennäköisesti, koskee myös potilaita hoidettiin 5-FU-aihiolääkkeet kuten kapesitabiini [9]. Arvioidaan taajuudella 3-5%: lla potilaista kätkeminen ainakin osittaista DPD puutosta pretherapeutical havaitseminen tämän metabolisen toimintahäiriö voisi estää vakavia ja ei-toivottuja sivuvaikutuksia johtuen fluoropyrimidiiniä huumeita.

Kun luonnehdinta erittäin polymorfisia ihmisen dihydropyrimidiinidehydrogenaasin geenin (

DPYD

, MIM # 274270) [10], nopea geneettinen testaus on tullut toteutettavissa ja lukuisat järjestyksessä poikkeamia on havaittu eri etnisten populaatioissa [11] – [16]. Erityiset

DPYD

variantteja johtaa typistetyn proteiinin selkeä haitallista vaikutusta entsyymin lukien eksoni-14-hyppimistä mutaatio IVS14 + 1g A, joka on pidetty yleisin mutaatio DPD puutosta sairastavien potilaiden [17] . Kuitenkin, kuten katkaisemalla mutaatiot ovat osoittautuneet selittää vain rajallinen määrä vakavia haittavaikutuksia johtuvan DPD: n puutos. [18] – [20]. Lisäksi, vain harvat missensemutaatioita tiedetään suoraan häiritä proteiinien rakenteen, kofaktori sitovia tai elektronin siirto DPD-entsyymin (esim. C.703C T; c.2846A T) [21] – [23]. Tähän asti vaikutus (yleinen) kuin synonyymi polymorfismien on fluoropyrimidiini aiheuttamaa toksisuutta edelleen laajalti epäselvä ja järjestelmällisiä yhdistys tutkimukset ovat siis pakollisia.

Tässä yhteydessä sekvenssimuuntelun c.496A G (p .Met166Val) on luokiteltu joko mutaatio, joka liittyy DPD: n puutos [24], [25], tai sen variantti, johon liittyy normaali DPD aktiivisuus perifeerisen veren soluihin [26]. Tässä esittelemme tiedot osoittavat korkea esiintyvyys c.496G Riskimuodon syöpäpotilailla lisääntynyt toksisten reaktioiden verrattuna potilaisiin, joiden hyvä toleranssi fluoripyrimidiinisyöpälääkkeen sisältävän kemoterapian.

Methods

Tavoitteet

tässä tutkimuksessa olemme arvioitu perusteellisesti riskiä useita geneettisiä variantteja, jotka kattavat koko

DPYD

geeni yhdessä tehostetun myrkyllisyys normaalina fluoropyrimidiinipohjaisen kemoterapiaa.

Osallistujat

Meidän ensimmäinen potilaan näytteestä (n = 128) koostui valkoihoisiin jotka oli diagnosoitu rintasyöpä, ruokatorven ja peräsuolen syöpä vuosina 2003-2006 (taulukko 1) ja jotka saivat hoitoa 5-FU-pohjainen terapiaohjelmlssa ( Taulukko S1, tukevat tiedot) klo Klinikumin rechts der Isar, Technische Universität München; Klinikum Hamburg-Eppendorf ja muissa toimielimissä Saksassa.

replikointi tuloksemme, me mukana ylimääräinen kohortti 53 syöpäpotilasta, jotka olivat itsenäisesti genotyyppi (

DPYD

eksonit 2, 6, 13 ja 14), jonka keskus Human Genetics and Laboratory Medicine, Munich-Martinsried, Saksa, 2005-2007 takia äkillisesti huumeisiin haittavaikutukset (taulukko 1, kohortti 2 ja taulukko S1). Näistä aiheista, 14 oli saanut hoitoja sisältävä suun kautta otettava 5-FU aihiolääke kapesitabiinin (Xeloda, Hoffmann La Roche Pharma, Sveitsi, [27]).

Lisäksi aiemmin analysoitu kohortin 157 terveitä yksilöitä ilman tausta syövän [28] oli huomattavasti suurentaa jopa 607 vapaaehtoista ja genotyyppi varten varianttien c.496A G (rs2297595) ja IVS10-15t c.

Ethics

Kirjallinen suostumus oli saatu kaikkien osallistuvien aiheista ja kun tutkimus oli hyväksynyt paikallisen eettisen komitean.

myrkyllisyys arviointi

Sivuvaikutukset, jotka liittyvät tyypillisesti 5-FU hoidossa, kuten neutropenia, trombosytopenia, mukosiitti, ripuli, pahoinvointi ja oksentelu, neurotoksisuus, sydän- myrkyllisyys, hiustenlähtö ja kämmenten ja jalka-oireyhtymä dokumentoitiin ensimmäisten 3 syklin hoidon. Myrkyllisyyden arviointi perustui National Cancer Institute Common Toxicity Criteria haittavaikutusraporttien suuntaviivat (NCI-CTC AE, versio 3.0) ja tehtiin ilman tietoa -genotyypitystulosten. Ole erillistä hoito-protokollan näytti liittyy erityisesti korkeampi ei-toivottuja myrkyllisiä.

PCR-monistus ja mutaatioanalyysin

DNA valmistettiin jäädytetyt EDTA-verinäytteet käyttäen standarditekniikoita. Koko koodaava alue

DPYD

geeni monistettiin 23 alukeparien vastaa 23 eksonit ja eksoni-introni-rajat [28]. Havaitsemiseksi

DPYD

sekvenssin variantteja tehtiin denaturoivalla HPLC-analyysillä ja sekvensoinnilla, kuten aikaisemmin on kuvattu [29].

Tilastolliset menetelmät

pareittain kytkentäepätasapainossa toimenpiteitä, D ’ ja r

2, laskettiin käyttäen ohjelmistopakettia Haploview [30].

Association between koettu tila (5-FU toleranssi) potilaan näytettä ja genotyyppien testattiin regressioanalyysimme lukien ikä hoito ja sukupuoli kovariantteja. Eri single-merkki yhdistys mallia testattiin: mitään erityisiä perintö mallia (huomioidaan kaikki genotyyppistä vaikutukset), resessiivinen malli, joka on ristiriidassa yksi homotsygootti vastakkain yhdistettyä genotyyppien (molemmat alleelit kuin väistyvä alleelit testattiin) ja suuntaus malli, jossa oletetaan alleelin annos vaikutus. Korjaukset monimuuttujille kunkin mallin katsottiin käyttäen maailmanlaajuinen permutaatio testi (1000 permutaatiot). Lisäksi kahden markkerin liukuikkuna lähestymistapa suoritettiin kaventamaan yhdistävä signaali.

Fisherin testiä käytettiin arvioimaan eroja jakelu polymorfismien suhteen myrkyllisyydestä kasvaimeen tyyppinen pareittain potilaan näytteitä.

osuus riski sivuvaikutuksia 496A G kantajia, jotka voivat johtua G-alleelin (johtuva riski ”altistuneet”) laskettiin seuraavalla kaavalla: johtuva riski% (AR%) = (I

e-I

u) /I

e × 100, jossa ”I

e ’on sivuvaikutusten esiintymisen yhdistetyssä ryhmässä heterotsygoottisten ja homotsygoottisten kantajia G-alleelin ja ”I

u ’on sivuvaikutusten esiintymisen ryhmässä suurten genotyyppi (AA).

tulokset

Ominaisuudet alkuperäisestä potilaan kohortin

Perustuu yhteisistä myrkyllisyyden perusteella suuntaviivat (NCI-CTC AE, versio 3.0), saimme yhteensä 39 syöpää potilailla, joilla luokan III ja IV myrkyllisyyttä käsittelyn jälkeen 5-FU-sisältävä (poly) kemoterapia ( Taulukko S2, olevat tiedot). Kolmekymmentäseitsemän näistä henkilöistä osoitti toipumisen kohtasi jälkeisten haittavaikutusten täydellistä poistamista 5-FU tai vastaavan annoksen vähentämistä. Kahdella potilaalla oli kuolemaan johtava: Yksi 62 vuotta-vuotias potilas (taulukko S2, potilaan # 26) ja peräsuolen syöpä kehittyi vaikea neutropenia, mukosiitti ja ripulin jälkeen 5-FU: n antamisen ja kuoli jälkitilaan myrkyllisen sokkioireyhtymään. Toinen 76 vuotta vanha mies (potilas # 17) on paikallisesti levinnyt adenokarsinooma esophagogastric risteyksessä kuoli ensimmäisen 5-FU /oksaliplatiini sovellus. Hän oli raportoitu vaikea angina pectoris ja kärsi sydänpysähdys. Elvytys välittömästi ole tuottanut tulosta. Vaikka ruumiinavaus ei paljastanut rakenteellisia vahinkoja sepelvaltimoiden tai sydämen lihaksia, kuolemaansa johtui 5-FU aiheuttamien sydämen myrkyllisyys, mahdollisesti sepelvaltimon kouristus. Useimmissa meidän palvelukseen potilaiden (n = 89), mutta 5-FU kemoterapian oli hyvin siedetty eikä aiheuttanut vain lieviä myrkyllisyys (NCI-CTC AE luokittelu I-II).

Association of erillisten polymorfismien tehostetun 5-FU aiheuttamaa toksisuutta

skannaus koko lukukehyksen

DPYD

geenin edellä kuvatun potilaan kohortin tunnistimme 18 eri yhden nukleotidin vaihdon ja yksi romaani lukukehyksen, c .1109delTA (p.Ile370LysfsX4), jakautuvat koko

DPYD

geeni (taulukko 2). Sidos epätasapaino (LD) rakenne perustuu 18 SNP osoittaa huomattavaa alhainen D ’ja r

2 arvot vain kaksi geneettistä alueen maltilliseen LD (Fig. 1). Tämä D ’ja r

2 kuvio voi osoittaa suurta rekombinaatio-rikas DNA väli käsittää täydellisen

DPYD

geenin ehdotettiin ennen [31], [32].

pareittain LD toimenpiteet (r

2) lasketaan ohjelmistopaketin Haploview [ref. 30] on esitetty. Vahvin LD on korostettu.

analyysi

DPYD

genotyyppejä paljasti näyttöä vahvan alleelin-annoksesta riippuvaa yhdessä ulkonäkö myrkyllisyyttä kahdelle kohtalaisen korreloivat variantteja, IVS10-15t c ja c.496A G (r

2 = 0,68;

p (trendi) B 0,001), vaikka säätämisen jälkeen useita testejä (IVS10-15t c:

p (korjattu) B = 0,009, kerroinsuhde (OR) = 3,88 [95% luottamusväli 1,71-8,78]; c.496A G:

p (korjattu) B = 0,002; TAI = 4,58 [1,95-10,75]; taulukko 2). Mitä tulee kahden markkerin liukuikkuna lähestymistapa vahvin yhdistys signaaleja havaittiin niille haplotyypin yhdistelmiä, jotka sisältyvät markkeri c.496A G (esim markkeriyhdistelmä c.496A G ja IVS5 + 18 g a: haplotyypin G /G; taajuus potilailla, joilla on ilman myrkyllisyyttä; 0,256 vs. 0,088;

p

= 0,0003). Tämä viittaa siihen, että yksittäinen markkeri yhdistävä signaali johtuu pääasiassa funktionaalisen SNP c.496A G aiheuttaen ei-synonyymi aminohapposubstituution (p.Met166Val) kanssa erittäin säilyneitä asema ja sisällä säilytetty kolmiulotteinen ympäristö [25], [33].

tutkituissa potilaan kohortin johtuu riski kärsiä vakavia lääkkeeseen haittavaikutuksia johtuen 496G-alleeli oli 56,9%. Lisää kliinistä tukea merkitystä tämän polymorfismin suhteen lisääntynyt toksisuus voi tulla potilaan näytteistä: Yksittäinen tapaus sydänkuoleman koski heterotsygoottinen G-alleelin kantaja (potilaan # 17, taulukko S2) ja kaikki homotsygoottisia kantajia G-alleelin (potilaat # 16, 23, 31) putosi alaryhmässä, jossa lisääntynyt toksisuus. Huomattava matalampi taajuus c.496G-alleeli potilailla, joilla on hyvä sallitaan 5-FU (0,082) oli sama kuin väestöpohjainen kontrolliryhmään (0,081), joka koostuu 607 terveiden yksilöiden (taulukko 2).

uudelleenarviointi yhdistyksen tietojen lisäksi potilaan kohortin

vahvistavat havainnoistamme olemme mukana toisen kohortin 53 potilasta, jotka on kerätty ja analysoitu itsenäisesti (kohortti 2, taulukko 2). Kaikki potilaat olivat reagoineet Vaikeaa lääkkeeseen haittatapahtumia hoidon jälkeen 5 FU- tai kapesitabiini kemoterapian kuuri. C.496A g-molli alleelin esiintymistiheyttä toisen kohortin (0,23) ei osoittanut mitään merkittävää eroa verrattuna alkuperäiseen myrkyllisyyttä ryhmä (0,26). Tässä yhteydessä on mielenkiintoista, että kolme c.496G alleelin kantajia kohdataan vaikea haittavaikutus (pääasiassa ripulin ja käsi-jalka-oireyhtymä) levittämisen jälkeen suullisesti saatavilla 5-FU aihiolääke kapesitabiinia, joka johti lakkaamiseen kemoterapian kaksi yksilöä. Nämä havainnot voivat painottaa vaaraa lääkkeen intoleranssi johtuu DPD osallistumista kemoterapiahoitojen käyttäen kapesitabiinin [9].

analyysi yhdistettynä potilaan näyte myrkyllisyys (alku- ja toinen kohortti, n = 92) tuotti merkittävää annos -riippuvaisella yhdistys

DPYD

markkeri c.496A G (

p (trendi) B 0,001;

p (korjattu) B = 0,001; OR = 4,42 [ ,,,0],2,12-9,23]. lisäksi mitään merkittävää yhteyttä fluoropyrimidiinipohjaiseen liittyviä haittavaikutuksia havaittiin muiden

DPYD

polymorfismien, sukupuoli ja ikä hoidon.

ilmaantuvuus c.496A G kasvaimen tyyppi toisiaan näytesarjaa

Koska selvä DPYD polymorfismien voitaisiin korreloida tietyn tyyppisen kasvaimen, me lisäksi arvioida uudelleen yhdistyksemme tiedot kasvaimen tyyppi Hyväksytty sarjaa potilaista (taulukko 3). Ruokatorven ja syöpäpotilaista heijastuu saatujen tulosten myrkyllisyys ja valvonta tapauksissa koko potilaspopulaatiossa. Ei yhdistys c.496A G tai IVS10-15t c tiiviimmän myrkyllisyys saavutettiin ja peräsuolen syöpä tapauksissa vaikka suuntaus kohti korkeampia esiintyvyys näiden varianttien liittyi sivuvaikutukset fluoripyrimidiinisyöpälääkkeen /platina-hoidon (esim c.496A G taajuus myrkyllisyys verrattuna verrokkiryhmässä: 0,29 vs. 0,17;

p

= 0,378).

Matala taajuus selvä vahingollisia mutaatioita meidän potilasryhmässä

Hyvin kuvattu eksoni-14-hyppimistä mutaatio IVS14 + 1g A, joka liittyy DPD puute ilmeni vain viisi kaikista 92 tapausta myrkyllisiä sivuvaikutuksia. Tämä liitos-sivusto mutaatiota ei havaittu potilailla, joilla hyvä toleranssi on fluoropyrimidiinit. Toinen vielä undescribed Typistävä mutaatio (c.1109delTA) löydettiin potilaalla, joka kärsi kohtalokas myrkyllisyys aikana 1

st syklin 5-FU monoterapia (potilaan # 26, taulukko S2). Aikaisemmin tuntematon lukukehyksen eksonissa 10 johtaa stop-kodoniin asemassa 374. Lopuksi missensemutaatio 2846 A T (p.Asp949Val), jonka oletetaan häiritä rauta-rikki-ryppäiden muodostumista ja siten, elektronin siirron aikana katalyyttinen reaktio entsyymin DPD [21], löydetty vain yksi yksittäinen Vaikeaa enterotoxicity luokan IV (potilaan # 29, taulukko S2).

keskustelu

Sequence vaihtelut

DPYD

geeni on osoitettu vaikuttavan jakautuminen yhteisen syöpälääke 5-FU ja herättämään vakavia lääkkeeseen haittavaikutuksia aikana systeemisen 5-FU-sovellus syöpäpotilailla. Lisäksi koskemattomuutta 5-FU hajoamisen reitti näyttää olevan yhtä tärkeä soveltamista koskevien äskettäin käyttöön fluoropyrimidiini lääkkeitä, jotka solunsisäisesti muunnetaan 5-FU [9], [34], [35]. Siten nämä havainnot takaa järjestelmällistä havaitsemista DPD-puutosta sairastavien potilaiden ennen fluoropyrimidiiniä antoa. Kuitenkin käytännöllinen ja luotettava esikäsittely testi

DYPD

variantteja tai mutaatioita ei ole ollut saatavilla tähän asti, koska suuri geneettinen vaihtelu

DPYD

koodaavan alueen ja harvinainen esiintyminen selvä vahingollisia mutaatioita ainakin valkoihoinen väestö [18], [19]. Tästä syystä useita toiminnallisia menetelmiä on suunniteltu nopeaan ennustamista (osittain) DPD: n puutos, kuten 2-

13C-urasiili hengityksen testi [36], tai määrittämiseksi plasman urasiili /dihydrourasiili suhteet [34], [37 ], [38] on otettu käyttöön sillä välin. Mercier ja kollegat raportoitu aivan äskettäin, että mahdollinen arviointi toiminnallisen DPD tila seurasi vastaava 5-FU annosta räätälöinti johti 2- kertaisesti alentunut esiintyminen Vaikea toksisuus [39]. Kuitenkin nämä menetelmät ole löytänyt laaja soveltaminen kliinisissä rutiini toistaiseksi [40], eikä vähiten siksi tällaisia ​​analyysejä vaativat erityisiä laitteita. Lisäksi välisen korrelaation puuttuminen DPD aktiivisuuden mittausten ja 5-FU toksisuutta oletettiin [41]. On selvää, menetelmät perustuvat geenitestausta kliinisesti merkittäviä SNP tarjoaisi yksinkertaisin tapa tunnistaa potilaat korkeimmalla riski mahdollisesti hengenvaarallisen lääkkeeseen haittatapahtumia.

Mitä kehittämiseen geenitutkimukseen, me suoritti järjestelmällinen analyysi koodaavan geenin alue

DPYD

ja verrattiin esiintyvyys yleisesti SNP välillä syöpäpotilaiden hyvän ja huonon toleranssi on fluoropyrimidiinipohjaisen kemoterapiaa. Havaitsimme merkittävän alleelin-annoksesta riippuvaa yhdistys ei-synonyymi sekvenssin poikkeamaa c.496A G (p.Met166Val) kanssa fenotyypin tehostetun myrkyllisyyden luokan III /IV. Metioniini-valiini vaihto johtuvat c.496A G siirtyminen on jo liitetty haitallisia vaikutuksia DPD puutosta sairastavien potilaiden [24], [25], mutta ristiriitaisia ​​tuloksia on raportoitu sen vaikutus entsyymiaktiivisuuden [26]. Vaikka DPD aktiivisuus mitattiin perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa ehkä liity 5-FU myrkyllisyys mukaan tutkimuksen Di Paolo et al. [41], korkea säilyttäminen mutaatio sivuston evoluution aikana voimakkaasti puhuu sen puolesta, biologista merkitystä tämän aminohapon muutos [33]. Useimmat silmiinpistävän, kantajia c.496A G genotyyppi oli yli 43% yksilöiden vakavia lääkkeeseen haittavaikutuksia tutkimuksessamme. Vastakohtana tälle suuri esiintyvyys, klassisen eksoni-14-hyppimistä mutaatio IVS14 + 1g a kappale (

DPYD * 2A

) esiintyi vain viidellä potilaalla (5,4%) yleinen 92 myrkyllisyyden tapauksissa. Lisäksi toinen vielä undescribed lyhennetty mutaatio, c.1109delTA (p.Ile370LysfsX4), ja oletettu haitallisia missense-mutaation (c.2846A T) havaittiin kussakin kerran tutkittu potilasryhmässä. Niinpä verrattuna muihin viimeaikaisten julkaisujen raportoitu joko marginaalinen ennustavan potentiaalia [19], [20] tai vähentämistä vakavia haittavaikutuksia jopa 27% mahdollinen genotyypitys varten mutaatiot IVS14 + 1g A- ja /tai c.2846A T [40], [15], havaitseminen useammin polymorfismi liittyy kohonnut riski fluoropyrimidiini intoleranssi auttaisi tunnistamaan paljon riskin potilailla. Nämä henkilöt voisivat hyötyä huolellista yksittäisten annoksen muuttaminen 5-FU tai 5-FU aihiolääkkeet.

mahdollinen harhaa Tutkimuksemme on voinut assosioituessa c.496A G tietyllä kasvaimen tyyppi. Tässä yhteydessä ei poikkeamat saatujen tulosten koko potilasryhmässä oli selvää koskien rinta- tai ruokatorven syöpiä. Lisäksi esiintyvyys c.496A G vastaaviin kontrolli tapauksissa ilman lisääntynyt toksisuus ei ylittänyt taajuus mitataan 607 terveillä yksilöillä puhuminen vastaan ​​suhde c.496A G kehittämiseen näiden syöpien. Toisin kuin nämä tulokset, ei merkittävää korrelaatiota c.496A G myrkyllisyys voidaan määrittää ja peräsuolen syövän potilaille vielä, koska sekvenssi poikkeavuus näkyy lisääntymistä (verrattuna terveillä vapaaehtoisilla) toksisuus sekä hallita tapauksissa. Kuitenkin johtuen melko pieni määrä valvonta tapauksissa (n = 15), jotka olivat saatavilla tämän tyyppisen syövän määrä 496G-alleelin kantajia kontrolliryhmässä on saattanut yliarvioida ja sitä lisäarviointia korkeammat tapauksessa numeroita.

Toisaalta, eri saatuja tuloksia peräsuolen syöpäpotilaiden selittäisi ristiriita havaintomme ja niille Schwab et al. [20], joka koskee suurta roolia c.496A G vakavia lääkkeeseen haittavaikutuksia. Tuore tutkimus Schwab et al. joka ehdotti rajallinen rooli geneettisten tekijöiden vaikean 5-FU myrkyllisyys perustuu pääasiassa potilailla, joilla peräsuolen syöpä. Toinen syy eri havaintoja voidaan liittää tyypin potilaiden saamaa hoitoa, kuten Schwab et al. ovat rajoittaneet niiden kliinistä tutkimusta 5-FU monoterapiana. Kun taas vain 19% ruokatorven syöpiä hoidettiin 5-FU +/- foliinihapon tutkimuksessamme, 45% paksusuolen syövän potilaista sai tällaista hoitoa. Vastaavasti vähäisempi yhdessä variantti 496A G havaittiin – vaikkakin matalalla tapauksessa puhelut – 5-FU yksin tai chemoradiation saadaan 496G-alleelifrekvenssien 0,14 (n = 11) verrattuna 0,105 (n = 19) syöpäpotilailla ja ilman vakavia lääkkeeseen haittatapahtumia. Kuitenkin korkea esiintyvyys c.496A G genotyypin varmistui meidän potilaalla on vaikea myrkyllisyyttä koskevat 5-FU /platina tai antrasykliiniä sisältäviä hoitoja (taajuus 496G-alleelien potilailla, joilla on ilman vakavaa myrkyllisyyttä: 0,25 (n = 30) verrattuna 0,08 (n = 51) ja 5-FU /foliinihapon /platina lääkehoitoja, 0,43 (n = 7) versus 0,05 (n = 10) ja FEC hoitoon). Nämä tiedot voi ehdottaa, että vaikutus c.496A G on selvempi, kun läsnä on muita, huumeita.

Koska suhteellisen korkea DPD aktiivisuus on raportoitu c.496A G harjoittajien Johnson et al. [26] emme voi sulkea pois, että vakava c.496A G-liittyvä fenotyyppi johtuu kumulatiivinen vaikutus aiheuttaa myrkyllinen fluoropyrimidiini kataboliitit [42] ja sytotoksisuuden muiden osien polychemotherapy [43]. Siitä huolimatta meidän koskevista tiedoista suuri määrä myrkyllisyys tapauksista (n = 92), verrattavissa tutkimuksen Schwab et al., Osoittavat selvän, kliinisesti merkittäviä yhdistys, joka saavutti suuren merkitystä ruokatorven ja rintasyöpiä.

Mitä tulee monimutkaiset farmakogenominen [44], arviointi eri hoito-ohjelman jälkeen ja kasvaimen tyypit voi johtaa ymmärtämään paremmin roolin geneettisten tekijöiden fluoropyrimidiini liittyvien huume-haitaton tapahtumia. Gene siru analysoi havaitsemiseksi asiaa

DPYD

variantteja kuten aiemmin käyttöön Zhang et al. [45] voisi sitten olla paras valinta tulevassa kliinisessä ympäristössä.

Rajoitukset

Vaikka tämä alustava tutkimus perustuu suhteellisen suuri määrä potilaita, joilla on vaikea myrkyllisyys tapauksessa luvut ovat edelleen rajalliset. Analyysi edelleen tapauksissa myrkyllisiä haittavaikutuksia on nyt täysin vaaditaan ottaen huomioon myös erityiset kasvaimen tyyppi ja hoito-protokollaa.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Käsittelyprotokollat ​​suhteessa syöpätyyppi

doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s001

(0,04 MB DOC) B Taulukko S2.

Potilaat, joilla luokan III-IV myrkyllisyys, täysin analysoitu DPYD geeni

doi: 10,1371 /journal.pone.0004003.s002

(0,10 MB DOC) B

Kiitokset

Olemme kiitollisia Dr. M. Stauch (Praxis für Hämatologie und Onkologie, Kronach), tohtori M. DEWIT (Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Hampuri), Dr. Schäfer (Klinikumin Neuperlach, München) ja tohtori Montemurro (Universitätsklinik Greifswald) josta saimme verinäytteet potilaista, joilla oli lääkkeen haittavaikutuksia. Haluamme kiittää kaikkia potilaita mukana tässä tutkimuksessa. Arvostamme suuresti teknistä apua V. Kellnberger, M. Voggenreiter ja K. Papsdorf.