Krooninen sairaus

tiivistelmä

Uusimmat työt ovat osoittaneet kaksinkertainen rooli transformoivan kasvutekijän (-): se estää syövän terveissä soluissa ja voimistaa kasvaimen etenemiseen aikana myöhäisessä vaiheessa kasvaimien, vastaavasti; Siksi se on kutsutaan ”Jekyll ja Hyde” syövän tai vaihtoehtoisesti ”erinomainen renki mutta huono isäntä”. On edelleen epäselvää, kuinka tämä molekyyli voi olla kaksi vastakkaista käyttäytymistä. Tässä työssä, ehdotamme – monen mittakaavan matemaattisen mallin molekyyli-, solu- ja kudosten mittakaavoissa. Multi skalaari käyttäytymistä ja – kuvataan kolmella kytketty mallia rakentaneet yhdessä jota voidaan: n noin liittyä erillisiä mikroskooppisia, mesoskooppisissa, ja makroskooppisen vaaka, vastaavasti. Ensin mallinnetaan dynamiikkaa – klo yksisoluiset tason ottamalla huomioon solun sisäinen ja ulkoinen tasapaino sekä autokriininen ja parakriininen käyttäytymistä -. Sitten käytämme keskimäärin arviot – ensimmäisestä mallista ymmärtää sen dynamiikan malli kanavan rintojen kudosta. Vaikka solujen mallia ja kudoksen malli kuvaamaan ilmiöitä eri aikajänteellä, niiden kumulatiivinen dynamiikka selittää muutoksia roolin – Eteneminen terveistä ennalta kasvainten syöpään. Arvioimme eri parametrien avulla käytettävissä geeniekspressiota aineistoja. Huolimatta siitä, että meidän malli ei kuvata nimenomaisesti kudosta geometria, se antaa määrälliset päättely lavalla ja etenemistä rintasyövän kudosinvaasio jota voitaisiin verrata epidemiologista tietoa kirjallisuudessa. Lopulta viime mallissa, tutkimme hyökkäys rintasyövän luuytimessä markkinaraon ja myöhemmin disregulation luun uudelleenmuodostuksen prosesseja. Luun malli tarjoaa tehokkaan kuvauksen luun dynamiikkaa terveillä ja alkuvaiheessa syöpä olosuhteissa ja tarjoaa evoluution ekologinen näkökulma dynamiikan välistä kilpailua syövän ja terveitä soluja.

Citation: Ascolani G, Lio P ( 2014) Modeling

TGF-β

alkuvaiheessa Cancer Tissue Dynamics. PLoS ONE 9 (2): e88533. doi: 10,1371 /journal.pone.0088533

Editor: Neil A. Bhowmick, Cedars Sinai Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 lokakuu 2013; Hyväksytty: 06 tammikuu 2014; Julkaistu: 20 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Ascolani, Lio. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Saimme rahoitusta EU FP7-Health-F5-2012 alle apurahan no. 305280 (MIMOmics). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

täydellinen systeemistä ymmärrystä syövän prosessin hyötyvät tutkivat solu- kudoksen vuorovaikutusta. Voimme havaita, mitä tapahtuu enemmän tai vähemmän kaikki asteikot, mistä taudin koko organismin alas molekyylitasolla syövän, ja meillä on hyvä määrä kokeellista tietoa kaikilla tasoilla biologisen organisaation. Kuitenkin laittamalla asioita yhdessä saadakseen todellinen ymmärtäminen on paljon vaikeampaa ja paljon vähemmän kehittyneitä. Eräs tapa rakentaa multi pienoismallin on käyttää proteiineja, jotka ovat: 1) mutaatiostatuksesta kuljettajat, eli mutaation yhden liittyvien geenien aiheuttaa muutoksen fenotyyppiin, 2) voivat olla vuorovaikutuksessa proteiineja, joilla on solun sisäinen ja ulkoinen vaikutus; siten, joihin monisoluisten ilmiöitä. Täällä aloitamme huomioon, että kudosmallinnus on puuttuva linkki perustutkimuksen ja kliinisen käytännön ja pyrimme käyttäen mallintamisen lähestymistapaa kuroa solun kudokseen mittakaavassa terveys ja sairaus (syöpä) dynamiikkaa. Keskeinen pelaaja tämän monen mittakaavan prosessi on – perheen sytokiinien että valvonta lukuisia soluvasteita, mukaan lukien proliferaatio, erilaistuminen, apoptoosi ja muuttoliike. – Tuotetaan aina inaktiivisena sytokiini, joka ei voi sitoa sen reseptoriin ja toiminta ellei latentti kompleksi on jotenkin aktivoitu. Asetus sisältää monimutkaisen valvonta – toiminnon, millä varmistetaan, että sen voimakas vaikutus tuotetaan sopivissa paikoissa ja ajat. – Vuorovaikutuksessa solun tukirangan, epiteelin kadheriinin (E-cad) ja integriinit tuottaa monen asteikko mechanobiological vaikutuksia kudosten [1]. Syöpä on monen mittakaavassa, monitekijäinen ja monivaiheinen prosessi [2], [3]. Syöpäsolut läpi ketjun mutaatioita, joista osa muuttaa fenotyyppi, jotta saadaan kyky metastaaseja, ja ovat jatkuvasti alttiina signaaleja, jotka indusoivat apoptoosia. Hankinta antiapoptoottisten ominaisuuksien syöpäsoluja on tärkeää etäpesäke, ja viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että – edistää selviytymistä tietyntyyppisten syöpäsolujen [4], [5]. – Molemmat inhiboi ja helpottaa kasvaimen etenemiseen aikana varhain ja myöhään tuumorigeenisyyden, vastaavasti. Kuitenkin, se on edelleen verhottuja miten – toistaa sekä vastakkaisia ​​rooleja [6] – [8]. Perustuvat hoidot – vaikuttavat lupaavilta [9]. Kasvainten synnyssä on monessa suhteessa prosessin säätelemätön solujen kehittyminen, joka ajaa pahanlaatuisia soluja hankkia useita fenotyypin tunnusmerkkejä syövän, kuten kyky kasvaa itsenäisesti, piittaamatta sytostaatit signaaleja, välittämättä apoptoottiset signaalit, stimuloiva angiogeneesiä, tunkeutuvat, metastasoiva ja tulossa kuolematon. Seuraavassa osiossa esittelemme roolia – rintasyövän.

Euroopan Duktaalinen Riippuvat yksikkö ja rintasyöpä

Päätelaite ductal lobulaarinen yksikkö on periaatteellista ja histopatologisia yksikkö rinnasta, ja se on todettu alkuperäisistä tiloista yleisin rintojen maligniteetti. Duktaalikarsinooma vastaa tiettyä vaihetta syövän kehityksen rintarauhasen parenkyymin, kuvio (1). Viimeaikaiset työt osoittivat, että – on runsaasti ilmaistaan ​​erittäin metastaattinen rintasyöpä soluja ja edistää niiden selviytymistä. Erityisesti – autokriinisen signalointi, tietyissä rintasyöpiä, edistää solujen eloonjäämistä eston kautta apoptoottisten signaloinnin [10]. Tärkeimpiä tekijöitä on ”kudos identiteetti” ovat kadheriinit ja integriinit, jotka ovat adheesiomolekyylien säätelevät solu-solu- ja solu-matriisi vuorovaikutuksia. Solut, jotka sisältävät tietyn kadheriinin alatyypin taipumus keskittyä yhteen ilman muita tyyppejä, sekä soluviljelmässä ja kehityksen aikana. In vitro ja in vivo tutkimukset ovat osoittaneet, että on olemassa välisen ylikuulumisen integriinien ja kadheriineja soluadheesioon ja liikkuvuuteen.

maitorauhasen kanava on muodostettu epiteelisoluihin. Normaali ductal solut () ovat säännöllisesti järjestetty yhden 2-ulotteinen kerros. Tissue väärinkäytöksiä näkyvät läsnäollessa hyvänlaatuinen ductal soluja, mutta solut silti olla pinnalla. Kun epiteelisolujen laadittava aggressiivinen fenotyyppi (), ne alkavat ositusta.

Integriinien avainasemassa aktivoinnissa piilevä monimutkainen -. Sitoutumisen integriinien piilevän kompleksi indusoi konformationaalisen muutoksen, joka tuottaa aktiivisen -, joka sitoutuu sen reseptoriin. Todisteet nyt viittaa ratkaiseva rooli solun supistuminen aktivointi – kautta muutamia eri integriinien. Ehjä aktiinisytoskeletonin tarvitaan – aktivointi näiden integriinien; aktivointi vähentää suuresti solujen käsittely aktiini polymerointi estäjä sytokalasiini. Lisäksi solujen käsittely estäjien solun supistuminen, vähentää suuresti integriini-välitteisen – aktivointi, kun taas aineita, jotka stimuloivat solun supistuminen, kuten trombiinin, angiotensiini-II ja endoteliini-1 parantaa – aktivointi integriinien [1].

rintasyövässä ilmaus E-cad on tunnusmerkki hyvin eriytetyn epiteelin, jonka tehtävänä on ylläpitää solu-liittymissä, mikä rajoitti poikkeavan solun proliferaatio ja migraatio. Menetys E-cad n kautta geneettinen inaktivointi – tai kautta epigeneettisellä hiljentäminen on yhteinen piirre systeemisesti invasiivisia karsinoomia. Alassäädetty E-cad ilmentymistä tarvitaan seuraus rintasyövän soluja. Rintasyöpä soluilla tyypillistä mallia levitys 1) alaspäin säätäminen E-cad ilmentymistä tai vaikutusta; 2) erotetaan solu-solu liittymissä; 3) tunkeutuvat ympäröiviin kudoksiin; ja 4) intravasating verisuonistossa tai imunestejärjestelmän [11]. Viimeaikaiset teokset osoittavat, että alas-säännelty E-cad ilmentymisen indusoima – oli riittävä estämään rintarauhasen epiteelisolujen erilaistumisen ja sen sijaan, tuotti tiheä ja pyöreämpiä kulttuurien koki metastaattinen kasvain [12] [13].

Täällä mallinnetaan molekyyli- ja solutason mekanismeihin, jotka ovat – kapasiteetti tukahduttamaan kasvaimen kehittymisen normaaleissa soluissa, ja kääntäen, helpottaa syövän etenemiseen ja lisätä määrää pahanlaatuisia soluja. Multi pienoismalli keskittyy – aktivointi vaatimus, sen autokriinisen ominaisuudet -, sen edistämisessä solun supistuminen ja aktivoitua solun supistuminen [6]. Ensin mallinnetaan yksittäisen solun ja sitten solupopulaatio tutkimalla autokriinisen ja paracrine of – yleisessä epiteelikudoksessa. Me tutkimme suhde pitoisuus – ja sen reseptorit suhteessa vaiheessa syöpä. Tästä näkökulmasta mallinnetaan varhainen hyökkäyksen harvoista pahanlaatuisten solujen tervettä kudosta ja eri roolia autokriinisiä ja parakriinisiä – eritystä. Autokriinisen ja paracrine käyttäytymistä tutkitaan valossa evoluutioekologian periaate pahanlaatuisten ja terveen solun kilpailua. On tunnettua, että luukudoksen on edullinen kapealla rintasyövän kolonisaatiota; esitämme malli roolin – luun hyökkäys ja muuttaminen luun kudoksen uudelleen dynamiikkaa.

Yhteenvetona tässä esittelemme joukon mittakaavassa tiettyjä matemaattisia malleja, jotka tekevät monen mittakaavan käyttäytymistä – antaa meille kuvaamaan varhaisen rintasyövän kehityksen ja alkuperäisten kunnon metastasisation prosessia käyttämällä tason kuvauksen tuttuja biologien kannustamiseksi kokeiluihin ja hypoteesien testaus.

tulokset

kehitys ja leviäminen syövän, vaikka aiheuttama kuljettaja mutaatiot tuottavat vaihtelut geenien ilmentyminen ja signalointi ongelmaisia, sisältää solun tukirangan biomekaaniset muutokset, jotka moduloivat solun dynamiikka kudoksen tasolla. Kehittäminen kudoksen matemaattisen mallin edellyttää huomioon ottaen – autokriininen ja parakriininen käyttäytymistä soluja. Siksi olemme keskittyneet rajapinnassa solunsisäisen ja solunulkoisen osastoja. Koska eri aikaan dynamiikkaa reaktiot solunsisäisiä reittejä taso ja solun dynamiikka kudosten tasoilla, mieluummin rakentaa erillisiä malleja yhdistettynä ajan keskiarvoja nopeimmin dynamiikkaa. Sen jälkeen kehittämää mallia Laise et al. [14], olemme keskittyneet autocriny ja paracriny käyttäytymistä ja -. Seuraavaksi olemme harkinneet kudoksen malli kuvaamaan vaikutuksia – cellular populaatiot ominaista eri kuljettajan mutaatioita. Lopuksi katsomme luun kapealla malli, jonka avulla voimme kuvata vaikutuksia kasvainsolujen on BMU (Basic Monisoluista Unit) remontin aikana. Jokainen näistä malleista on kuvattu eri näkökohtia – tietyllä mittakaavassa ja ne löyhästi käyttämällä keskimäärin määriä – siten matkia välistä vuorovaikutusta eri mittakaavoissa; Tämä antaa meille mahdollisuuden harkita kunkin mallin kuin ”sub-malli”, joka on osa laajempaa monen pienoismalli. Tästä eteenpäin, kun viitataan usean pienoismalli, käytämme yhden aikavälin mallia, ja me määritä toisin puhuttaessa yksi asteikon mallista. Kuvaava dynaaminen kasvaimia edellyttää tietämystä lukuisista vapausasteen, jotka eivät usein ole kokeellisesti saatavilla, ja monimutkainen malli kykenee oikein analysoida kaikki tiedot, hakea tarvittavat tiedot nykytilasta ja simuloida sen tulevan kehityksen. Tässä ehdotamme malli selittää alkuvaiheessa kasvaimen ja sen kehitys luukudoksen perustuvan tuotannon ja aistiminen – sekä paracrine ja autokriininen prosesseja.

solunsisäistä sukupolven – vuot

tässä työssä me seurata mallia Laise et al. ja [15], [16] että täydellisyyden vuoksi, me uudelleen ehdottaa ja mukauttaa rakenteeseen ja tavoitteet monen kolmiulotteinen malli, että omaksua sekä solunsisäinen /solu- ja solu /kudosten rajapinnat. Ne pidetään yksinkertainen biokemiallinen malli, joka nimenomaan kuvata keskeiset piirteet Smad reitin. Ensimmäiset kolme yhtälöt malliin, katso järjestelmän yhtälöt (1), osuus väliseen vuorovaikutukseen – () ja inaktiivisen membraanireseptoriin (). Onnistuneen kohtaaminen, reseptori muuttuu aktiiviseen muotoonsa tässä merkitään. Todellisuudessa eri isomuotoja – ja sen reseptorin olemassa. In [14], kirjoittajat yksinkertaistaa mallia asetus tarkastelemalla vain yhden reseptorin tyyppi, joka voi toimia sen aktiivinen (sidottu -) tai ei-aktiivinen konfiguraatio. Aktivoitu reseptori pystyy fosforyloida -Smad proteiinit () sytoplasmassa, jolloin muodostuu uusi laji, fosforyloitu Smad-proteiinia, tässä merkitty. Kun fosforyloituu, The Smad proteiinit päätä kohti tumaan. Translokaatiota Smad proteiinien tumaan () on tarpeen aktivoida transkriptionaalista aktiivisuutta. Tämä on monimutkainen prosessi, mahdollisesti järjestetään Cascade sääntelyn jaksoissa. Huomaa, että sytoplasmaattinen on muuntunut ydin- nopeudella määritelty valvontaan liittyvä parametri. Läsnäolo fosforyloitu Smad tumassa on puolestaan ​​liittyy kasvuun geenin ilmentymisen [17]. Tuma on myös rikastaa fosfaatit () kohdistaminen fosforyloitu Smad [16]. Defosforyloitumista ydin- Smad proteiineja tuloksia kuin fosforyloidun ydinvoiman Smad elementtejä. Malli koostuu kahdeksasta muuttujia vastaavasti,,,,, ja. Tähän liittyvä pitoisuudet totella seuraaviin sarja tavallisten differentiaaliyhtälöiden: (1) B

missä merkintä edustaa osittaisderivaatta suhteen riippuvan muuttujan osoittaa vaihtelua ajan seuraava suure oikealla. Viimeisen yhtälön järjestelmän (1), mittaa mRNA määrä ja siten olettaa mielivaltaisina yksikköinä. Kaikki muut pitoisuudet sen sijaan ilmaistu nmol. Huomaa, että pitoisuus pysyy muuttumattomana koko ajan dynaaminen kehitys. Asymptoottisesti, järjestelmä sallii perheen vakaa kiintopisteitä. Vuodesta koetulosten [16], lopulta – määrä sekä aktivoida reseptorit määrä mennä nollaan, ja näin ollen on vain yksi kiinteä piste, joka tyydytti tällaiset olosuhteet. Analogisesti mallin mukaan erittely, meillä on. Määrät, ja lähentyvät sen sijaan paikallaan ratkaisuja, toiminta alkuehdon ja kineettisen parametrien. The – polku on erityisesti vähennetään rajallinen määrä mielekkäitä kemiallisia reaktioita, jotka ovat oletettavasti osallisena signaalin lähetystä solun pinnalta, kuten laukaisee -, solun tumassa. Tekemä analyysi kirjoittajat vuonna [14] on pyritty erityisesti tarkastaa out-of-tasapainon dynamiikkaa järjestelmän, kuten vetämänä ulkopuolisia -. Esittämä malli Laise et al. että epiteelin-mesenkymaalitransitioon ennustaa pitoisuus mRNA liittyy geenin, kuvaa tilannetta tulokset in vitro kokeissa perustettu [16] ja toistetaan oikea häiriöttömät vakaan tilan luonteenomaisia ​​pitoisuudet sytoplasmaattinen Smad proteiinien ja sitoutumaton reseptoreihin, joka on huolellisesti arvioinut Schmierer ja yhteistyökumppaneita.

ongelman rakentaa malli, jossa otetaan huomioon vaikutukset – reitin signalointi ja kasvaimen sääntelyä eri mittakaavoissa, hyväksymme tämän solunsisäisen mallia lähtö- kohta. Meidän multi asteikon lähestymistapa, esittelemme kaksi uudelleen mukauttaminen edellisen solunsisäisen mallia. Ensinnäkin, olemme tehneet mallin järjestys vähentämistä koskevat Smad ja pitoisuudet määräämällä vakiona ajan, jonka avulla voimme yksinkertaistaa solunsisäisiä prosesseja huomioimatta vaikutuksen Smad signalointiryöpyn reaktiot, katso yhtälöt (1) in katkoviivan ruutuun jotta keskittyä – polku, katso yhtälöt (1) on jatkuva viiva ruutuun. Perustelut näin ei tehdä, kuten edellä [14], johtuu suuren määrän verrattuna sekä integroiminen uudelleen joka sallii meidän miettiä vaihtelu Smad sytoplasmassa vähäinen. Toiseksi, on kuvaus prosesseja, jotka tapahtuvat paitsi eri mittakaavoissa, mutta myös eri aikajänteellä, vaan tuomalla lähdetermit (ja pesuallas ehdot tarvittaessa) synteesiin sekä – ja sen reseptoreihin, jotta voidaan siirtyä kiinteän pisteen siten jäljellä olevien määrien kello solunsisäisiä mittakaavassa, ovat kaikki erilaisia ​​nollasta. Tämä on paljon järkevämpää pitkään ja jatkuvasti käynnissä olevien prosessien; Positiiviset määrät, kuten pitoisuudet, lähestyy nollaa merkitsee prosessien pysähtynyt korjaamattomasti vaikuttaa järjestelmän ollenkaan mittakaavoissa.

Cellular Model

cellular malli on ensimmäinen kolmesta malleja, joissa puhumme solunsisäisen /solurajapinta ja otettava huomioon dynaamiset vaikutukset – pienessä laastari soluja. Tämän mallin ongelma korjataan tuotanto- ja sisäistäminen – yhdessä sitoutumista autokriinistä tai parakriinistä – reseptoreihin kalvoilla ottamatta huomioon yksityiskohtainen paikkatietojen luovuttamisesta soluja. Vaikka autokriininen ja parakriininen signalointi ovat täysin erillisiä muotoja vaihtamiseksi kemikaaleja, on mahdotonta erottaa toisistaan ​​kaksi, kun ne tapahtuvat samanaikaisesti. On totta, että solu voi aistia paikallista paikkatietojen epähomogeenisyydestä kemikaalien ja heterogeenisyys ja kantoja muiden solujen se on yhteydessä; näin ollen, solu voi säädellä itse erittämään kemiallisten yhdisteiden pitkin edullista suuntiin siten, että kemikaalit tulee todennäköisesti seuraa autokriininen reitti tai paracrine yksi. Kuitenkin nämä solujen käyttäytymistä ja tämä yksityiskohtaisuus ovat tuntemattomia ja ole käytettävissä – signalointi.

Toisaalta on tärkeää korostaa, että, jos kaikki solut ovat samanlaisia ​​käyttäytymistä suhteessa – eritystä /imeytymistä, ja ne ovat jakautuneet homogeenisesti, niin keskimääräinen paracrine signaloinnin ja muista soluista kumoavat toisensa. Siinä tapauksessa ehdotuksen mukaan paracrine signalointi sisäänpäin ja kohti naapuri solut eivät kumoa koska solujen eri fenotyyppejä eivät käyttäydy samalla tavalla. Voittamiseksi vaikeuksia ehdotamme jakaa tilassa, jossa solut sijoitetaan hyväksymällä ”solu-keskeinen” näkökulmasta. Siksi jokaisen solun, pidämme pallomainen tilavuus, joka sisältää sekä keskitetty solun itse. Pinta solukalvon jakaa tämän tilavuuden välillä solunsisäisen osan ja ulkoisen osan. Viimeksi mainittu on jaettu ekstrasellulaarisen alueen, joka on lähimpänä naapurustossa vain pinnan ympäri solukalvon, jossa – tuotetaan solun vapautuu ja voi sitoutua reseptoreihin tiettyyn soluun keskellä tilavuuden, ja diffuuseissa alue edustaa kauimpana osa pallomaisen tilavuuden solusta, jossa – ei pääse reseptoreihin solun pinnalla tahansa solu. Kahden lähimmän solua, kaukaisin osiin vastaavien diffusiivisen alueet ovat aineettomia rajoja, jossa kaksi ”solu-keskeinen” spatiaalinen alajaostoja liittyä yhteen. Lisäksi laajennamme edellisen määritelmän tarkastelemalla diffuuseissa alueella kunkin solun paikka, jossa kaikki surround ”solu-keskeinen” tilat liittyä yhteen; siksi diffusiivisen alue on yhteinen alue välillä solu ja kaikki sen lähin naapuri soluja. The – tuotavan on diffuuseissa alueella menettää mahdollisuuden sitoutua soluihin ja myös menettää mitään riippuvuutta solu, joilta se on tuotettu. Toisin sanoen, – solujen tuottaman, joka ei sido autocrinely, virtaa ennen osaksi diffuuseissa alueelle ja sitten virtaa takaisin kohti kaikki solut naapurustossa erotuksetta, niin että se voi sitoa parakriinisellä tavalla.

osa viemä liitto kaikkien ulkoisten osien riippuu tilavuudesta solujen ja etäisyydet niiden kalvoja. Tämä solujen välinen tila on täytetty soluväliaineen (ECM), kuitumaisen mesh mikä antaa sille ominainen käyttäytyminen huokoisen tietovälineen. ECM on vastuussa vähensi diffuusion aktiivisen -. Tämän seurauksena – on diffuuseissa alueella ei voi helposti diffundoitua kohti soluja, ja – läheisyydessä solujen helpommin kuljetetaan kohti reseptoreita solun pinnalla. Prolongated aika diffuusio vastaa myös hajonta -. Tukokset huokoiseen median käyttöön epälineaarinen diffuusio yhtälö. Liiallinen huokosittomuus voi kieltää diffuusio molekyylien median kautta, tai se pakottaa molekyylit seurata erittäin mutkaisia ​​polkuja. Välttää liiallista komplikaatioita diffuusio – johtuen monimutkaisen geometrian tuottaman luovuttamisesta kuitumaisen mesh, voimme ottaa huomioon keskimäärin konformationaalinen ominaisuudet ECM on diffuuseissa alueella ja käyttää tehokasta diffuusiokerroin, joka voidaan kokeellisesti mitattuja . Lisäksi compartmental kuvaus ECM alueena on heikentynyt diffuusion myös toistaa funktion varastoida kasvaa tekijöistä.

käyttäminen ensimmäisen Fick laki [18], vuo molekyylien – rajan yhtenäisen kohtisuorassa pintaa on antama jossa tehokas diffuusiokerroin sisältää huokoisuus ECM, ja tiheys – ilmaistaan ​​määrä molekyylien yli diffuuseissa alueen tilavuus. Discretizing ensimmäinen Fick: n lakia ja kertomalla molemmin puolin yhtälön ortogonaalisella pinta halkoo – aikana diffuusio solunulkoisen alueen ja diffusiivisella alueella, saamme missä on etäisyys kahden kiinnittyneitä soluja, joiden naapureina kalvot ohitettu E- cad. Määrä molekyylien karkaaminen läpi kohtisuorassa pinnan aikayksikköä kohti voidaan myös ilmaista kannalta paracrine korko ja siten myös – paracrine nopeus on yhtä.

Haluamme huomauttaa, että käyttöönotto diffuuseissa alue tekee mahdolliseksi matkia paracriny solujen välillä, mutta samaan aikaan, olemme täysin huomiotta sijoittelun suhteen solujen välillä. Tällainen lähentäminen ei ole täysin sopiva kuvaamaan vaihtoa – kahden tiettyihin soluihin. On kuitenkin perusteltua, kun kuvaamista keskimäärin tehokkaan vaihdon – eri ryhmien /tyyppisiä soluja.

jälkeen – sitoutuu reseptoreihin, sarja reaktioita, joihin liittyy Smad proteiinit seurata niiden sisäistämisen. Jotta Yksinkertaisuuden vuoksi teemme mallin järjestys alennuksen solunsisäistä ehdotetun mallin [14] harkitsemalla fosforyloimattomat Smad proteiinien sytoplasmassa vakiona, katso viimeinen yhtälö jatkuva viiva ruutuun ja ensimmäinen yhtälö katko- rivi laatikko järjestelmän yhtälöt (1).

Koska tärkeyttä – eri osa solun elinkaaren hajoaminen – solunsisäisessä osastossa ei voida jättää huomiotta erityisesti terveissä soluissa, joissa yli -accumulation of – voi tuottaa suuren disregulation. Siksi katsomme, että terveet solut ubiquitinate osan -, kun taas mutatoitunut solut eivät suorita tällaista toimintaa. Joukko osittaisdifferentiaaliyhtälöiden matkapuhelinverkon malli ovat: (2) B

(3) B

(4) B

(5) B

Järjestelmä yhtälöiden (2-5) määrittelee kehitystä aikaan – tuotetun (), sen reseptoria solukalvon (), sisäistetyn – () ja – että diffuuseissa alueella (), katso taulukko (1). Vaikka – että diffuuseissa alueella edustaa kokonaismäärä – että kaikki solut lähimmän naapuruston paracrinely vaihtaa, muut muuttujat on tarkoitettu keskiarvoina ympäri alapopulaatioiden solujen saman fenotyypin. Siksi määrät, ja riippuu fenotyyppi ilmaiseman indeksin (ja). Kiinnostuksen kohteena olevan alueen sisällä kudos, jossa kasvain alkaa kehittyä myös jaettiin osa-solujen populaatiot,, tunnistetaan fenotyypin indeksi, joka menee 0 maksimiarvoon. Fenotyyppi indeksi liittyy soluun aggressiivisuus ja herkkyys oli – niin, että vastaa terveitä soluja ja lisääntyy, sitä enemmän solut ovat aggressiivisia ja tarvitsevat enemmän – voidakseen vastata sen signaalin.

yhtälössä (2), ensimmäiset kaksi termiä kuvaavat synteesiä – erittyvää ulkoisen alueella, jossa se on aktivoitu, ja sitoutumisen välillä – ja sen reseptori. Kolmas termi otetaan huomioon keskimäärin arvot – siirretään yhden solun fenotyyppi kohti kuin diffusiivisen alueelle ja keskimääräinen – solua kohden saatujen diffuuseissa alueella. Vastaavasti, yhtälö (3) kuvataan synteesi – reseptoreihin, jotka on siirretty solukalvon ja sitoutuu kanssa – läsnä solunulkoinen alue. The – sitoutuu sen reseptoriin sytoplasmassa kalvo, ja se on hintoihin. Sisällä soluun, – vuorovaikutuksessa Smad [14] nopeudella, ja välttää liiallista runsaasti tämän proteiinin, ubikitinaa- tapahtuu nopeudella, katso yhtälö (4). Operaattori yhtälössä (4) on delta Kronecker jossa otetaan arvo 1, kun indeksit ja nolla, kun kaksi indeksit ovat erilaisia. Vaihtelu loppusumma – että diffuuseissa alueella johtuu saapuva – jossa jokainen solu vaihtoa paracrinely ja ulostuleva vuon jaetaan kaikkien naapuriin soluja, ensimmäinen ja toinen termi yhtälössä (5) vastaavasti.

Olemme käyttäneet – ja – reseptorit geenien ilmentyminen tietoja solujen malliyhtälöt (2-5) arvioidaan vastaavan syntetisoidun määrät ja pitoisuus aktiivisen – solunsisäisen osastoon kustakin alaryhmästä kanssa fenotyypin indeksin välillä. Kuviossa (2), näytämme tuloksia eri – isoformeja. Johtuen disregulations of – tuotanto soluissa ja kuljettajan mutaatiot, voimme todeta, että pitoisuus arvot – vaihtelevat välillä terve, pre-kasvaimen ja kasvainten solujen fenotyyppejä, eikä ole selvää suuntausta, joka seuraa vakavuutta kasvain. Toisaalta, joissakin erityistapauksissa on tunnusomaista monotoninen suhde populaatioiden fenotyypin ja pitoisuus – määrät, ks varten isoformien TGFB1I1 /TGFBR3, sekä ja isoformien TGFB1 /TGFBR2, for-isoformit TGFBI /TGFBR2 ja että isoformeja TGFB3 /TGFBR3. Nämä erityisesti isoformit ovat käyttökelpoisia tunnistaa kasvainsolun fenotyyppiin. Esimerkiksi lauseke TGFB1I1 reseptoreita, joilla on antitumorigenic vaikutus vähenee kasvu solujen aggressiivisuutta.

Nämä arvot on saatu numeerinen ratkaisu solun mallin yhtälöt (2-5) hetkellä päivää. Eri – ja reseptorit ilmentyvät päällekkäin ruutuun. Kasvain laadut lajitellaan nousevaan järjestykseen vakavuuden ja aggressiivisuuden.

On tärkeää korostaa, että dynamiikan – polusta väestöryhmästä tiettyyn fenotyyppiin kuvataan järjestelmän yhtälöt (2 -5) riippuu dynamiikkaa – muiden solujen alaryhmien kahdella eri tavalla. Ensimmäinen on parakriinisen vaihto – intensiteetillä välinen osapopulaatioista ilmaistaan ​​yhtälöllä (2) ja yhtälö (5). Toinen tapa yhtälöt (2-5) on kytketty eri fenotyyppejä toisiinsa saadaan keskimäärin lähin naapuri solujen. Entinen kuvaa solun mittakaavassa ilmiö, kun taas jälkimmäinen on kudosta mittakaavassa ilmiö. Näin ollen jos solujen määrä eri osapopulaatiosta ei ole vakio, vaan muuttuu dynaamisesti, niin on tarpeen toimittaa matkapuhelinverkon malli, jossa on yhtälöryhmä solun kehittyminen kudoksen (katso seuraava momentti kudosten mallin ).

Tissue Model

Mutaatiot ovat vastuussa käyttäytymismuutoksia solujen, terveeltä tilassa, jossa ne pystyvät asianmukaisesti tunnistava ja niihin vastaaminen ympäröivään signalointi, anna joka muuntunut tila, jossa solut eivät pysty itse säätelemään vastauksena homeostaattisina signaaleja. Mutaatiot aiheuttama ulkoisten tekijöiden vuoksi tai esiintyminen rento vaihtelut DNA: n transkriptio taas lisääntyvien, voidaan helposti kertynyt aikana solun elämässä tai useampia jälkeläisten. Näin ollen kasvaa väestön lukumäärän ja eloonjäämisen mutatoitunut solut voivat estää kudoksen eheys ja sen toiminnallinen aktiivisuus hyvin ennen solujen hankkia erittäin pahanlaatuisten fenotyyppi. Kuten edellä todettiin, – signalointi on keskeinen rooli ylläpitää homeostaasiin solutasolla mittakaavassa ja toiminnallinen eheys on kudosta mittakaavassa. Itse asiassa – downregulates solujen proliferaatiota, on vastuussa solun koheesion korkeina pitoisuuksina, indusoi solujen apoptoosia [7]. Kuitenkin antituumorigeenistä tarjoamia mekanismeja -, ja niiden tehokkuus riippuu valmiutta solujen kunnolla aistimaan sen signaali. DNA mutaatioita (erityisesti kuljettajan mutaatioita [19]), toisella puolella, voi aiheuttaa muutoksia solujen fenotyyppiin, joka horjuttaa oikean solujen toiminnalle. Heikkeneminen solun ja tappio sen vakaus ovat vastuussa kasvua aktiivisen -. Toisaalta, mutaatiot voivat tuottaa vastus soluvasteen – signalointi. Solut, joissa nämä kuljettaja mutaatiot voivat myös hankkia kyky tuottaa suurempaa – joka tarvitaan saavuttamaan eri homeostaattisesta tasolla aiheuttamatta apoptoosin. Lopulta solu voi aina läpikäydä mutaation tuloksena epäonnistumiseen vastaisen tuumorigeenisyyteen on – ja kääntämistä sen roolin, mikä tarkoittaa muutosta – tohtori Jekyll ja herra Hyde tapahtuu [8]. Jälkimmäisessä tapauksessa – ei vähen- tämisessä solujen lisääntymisen ja indusoivan solujen apoptoosin; kun taas liiallinen tuotanto – tulee vaarallinen ympäröivien solujen, jotka eivät vielä ole saatu riittävästi vastus kasvaa tekijä.

Kuten edellä mainittiin, solun mutaatiot ovat satunnaisia, ja kukin mutaatio voidaan indusoida apoptoottinen solun resistentiksi tiettyjen signaalien tai se voi ottaa käyttöön solujen epävakautta ja laittaa solun kuolemaan. below:(7)

(8)

(9)

(10)

(11)

(12)

(13)

(14)

(15)

(16)

The