Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

välinen yhteys NAD (P) H: kinoni oksidoreduktaasi 1 (

NQO1

) geeni C609T polymorfismi (rs1800566) ja keuhkosyövän on laajalti arvioidaan, ja lopullisen vastauksen toistaiseksi puuttuu. Ensin toteutettiin tapauskontrollitutkimuksessa arvioida tätä yhdistys Koillis Han-kiinalaiset, ja sitten suorittaa meta-analyysi edelleen käsitellä tätä asiaa.

Menetelmät /Principal Havainnot

Tämä tapaus-verrokki Tutkimukseen osallistui 684 potilasta kliinisesti diagnosoitu keuhkosyöpä ja 602 samanikäisiin syöpää vapaa tarkastuksia Harbin kaupunki, Heilongjiangin maakunnassa Kiinassa. Genotyypitys suoritettiin käyttäen PCR-LDR (ligaasi detektioreaktiot) menetelmällä. Meta-analyysi hallinnoi STATA ohjelmisto. Tietojen ja tutkimuksen laatu arvioitiin kahtena kappaleena. Meidän tapaus-verrokki yhdistys tutkimus osoitti mitään merkittävää eroa genotyyppi ja alleeli jakaumien C609T polymorfismin välillä keuhkosyöpää potilaiden ja verrokkien, sopusoinnussa tulosten edelleen meta-analyysissä mukana 7286 potilasta ja 9167 suorittamaa valvontaa sekä alleeliset (riskisuhde (OR ) = 0,99; 95%: n luottamusväli (CI): 0,92-1,06; p = 0,692) ja hallitseva (OR = 0,98; 95% CI: 0,89-1,08; p = 0,637) malleja. Kuitenkaan ollut maltillinen näyttöä Tutkimusten välisten heterogeenisuus ja pieni todennäköisyys julkaisu puolueellisuudesta. Edelleen alaryhmäanalyyseissa etnisyys, lähde valvonnan ja otoskoko ei havaittu positiivinen yhteys tähän meta-analyysiin.

Johtopäätökset

Tutkimuksemme Koillis Han-kiinalaiset yhdessä meta-analyysi, epäonnistui vahvista yhdistys

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpää riski, jopa eri etnisten väestöryhmien.

Citation: Guo S, Gao M, Li X, Li Y, Chu S, Zhu D, et ai. (2012) puuttuminen Association between NADPH ki- oksidoreduktaasi 1 (NQO1) Gene C609T polymorfismi ja Lung Cancer: Case-Control Study ja meta-analyysi. PLoS ONE 7 (10): e47939. doi: 10,1371 /journal.pone.0047939

Editor: Michihiko Kuwano, Kyushu University, Japani

vastaanotettu: 24 heinäkuu 2012; Hyväksytty: 25 syyskuu 2012; Julkaistu: 24 lokakuu 2012

Copyright: © 2012 Guo et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Shanghai Rising Star Program (11QA1405500), National Natural Science Foundation of China (30900808) ja Science Fund Shanghain Jiao Tong-yliopiston School of Medicine (11XJ21034). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisia ja lähes 1,3 miljoonaa uutta tapausta diagnosoidaan vuosittain maailmanlaajuisesti [1], [2]. Todisteet asennus viittaa siihen, että keuhkosyöpään on monitekijäinen, ja osa johtuu geenivirheitä. Viime vuosikymmenen aikana, tyhjentävä ponnisteluja on omistettu purkautuu genetiikasta keuhkosyöpää; kuitenkin, sen ajo geenejä ja geneettisiä tekijöitä, jotka määrite kehittäminen keuhkosyövän toistaiseksi jäädä hämäräksi.

koodaava geeni NAD (P) H: kinoni oksidoreduktaasi 1 (

NQO1

) on lupaava ehdokas patogeneesissä keuhkosyövän [3], [4]. NQO1 on sytosolinen entsyymi, ja katalysoi alennettu kahdella elektronien quinoid yhdisteiden tuottaa vähemmän myrkyllisiä hydrokinonien, jotka voivat lievittää syövän karsinogeneesiä [5], [6]. Kudoksissa ihmisen keuhkosyöpä,

NQO1

-geenin havaittiin olevan yli-ilmentynyt [5], [7] – [9]. Näin ollen on lisättävä korko identiteetin geenivirheitä on

NQO1

geeni vastuussa entsyymin aktiivisuutta, edelleen vastuussa keuhkojen syövän synnyn. Siirtyminen C: stä T asemassa 609 (rs1800566) on

NQO1

geeni voi johtaa alhaisempaa kinonireduktaasin [10] – [12]. C609T polymorfismi on laajalti tutkittu yhdessä keuhkosyöpään politiikan eri ethinicities, kuitenkin ristiriitaisia ​​tuloksia, johtuen mahdollisesti riittämättömästä otoskoot, geneettiset taustat, ja valinta tutkimuksen populaatioiden.

Tässä tutkimuksessa, ensin päätti arvioida assosioinnista on C609T polymorfismi

NQO1

geeni keuhkosyöpä riski on suuri Koillis Han-kiinalaisia ​​väestöstä. Sitten, kun otetaan huomioon kertyvät tiedot ja valottaa nykyisessä epävarmassa väittää, pyrimme toteuttamaan kattava meta-analyysi tämän yhdistyksen sekä Englanti ja Kiinan kirjallisuudesta.

Methods

tutkimus Väestö

suunnittelussa tämä tutkimus on kuvattu aiemmin [13]. Lyhyesti, tämä oli sairaalan johdolla tapauskontrollitutkimuksessa, joissa on yhteensä 1286 aiheita peräkkäin rekrytointi kolme sairaalaa Harbin kaupungissa, Heilongjiangin maakunnassa. Tutkimuksessa Potilaspopulaatiosta 684 potilasta kliinisesti diagnosoitu keuhkosyöpä ja 602 samanikäisiin syöpää vapaa valvontaa, ja kaikki aiheet olivat paikalliset asukkaat Han laskeutuminen. Tutkimus hyväksyi eettinen komitea Harbin Medical University, ja suoritettiin mukaan Helsingin julistuksen periaatteita. Kaikki koehenkilöt allekirjoittivat kirjallinen lupa.

diagnostiset kriteerit ja Demografiset ominaisuudet

Keuhkosyöpä diagnosoitiin keuhkokuva ja joko korkean resoluution tietokonetomografia (CT) tai parannettu CT tai positroniemis- tietokonetomografia (PET) -CT scan, joka vahvistettiin kliinisen lääkäreiden keuhkosairauksien. Ne, jotka olivat herkkiä keuhkosyöpä oli edelleen patologisesti vahvistettu biopsialla, ja ne, joilla on normaali CT tai parannettu TT tai PET-TT tuloksia käsiteltiin syöpää vapaa tarkastuksia tässä tutkimuksessa. Kliiniset alatyyppejä keuhkosyövän sisältyvät okasolusyöpä, adenokarsinooma, pienisoluinen syöpä ja määrittelemätön keuhkosyöpä. Ikä ja sukupuoli tallennettiin ilmoittautuminen. Asema tupakoinnin ja alkoholin juominen määriteltiin aikaan kyselyn. Tupakointi ilmaistiin prosenttia koskaan tai tupakointi. Juominen luokiteltiin ikinä tai nykyinen juominen. Täällä, nykyinen juominen viitataan kulutusta vähintään yksi alkoholijuoma viimeisten 30 päivän aikana.

genotyypin

Verinäytteet (1 ml) kerättiin, ja genominen DNA uutettiin valkosolujen käyttämällä TIANamp veren DNA Kit (Tiangen Biotect [Beijing] Co., LTD). Genotyypitys suoritettiin käyttäen PCR-LDR (ligaasi detektioreaktiot) menetelmä ABI 9600 järjestelmän (Applied Biosystems, USA) [14]. Pyöräily parametrit olivat seuraavat: 94 ° C 2 min; 35 sykliä, joissa 94 ° C 15 s; 60 ° C: ssa 15 s; 72 ° C 30 s; ja lopullinen ekstensiovaihe 72 ° C: ssa 5 min. Kaksi koettimet syrjiä erityisiä emäksiä ja yksi yhteinen koetin syntetisoitiin (saatavilla pyynnöstä). Yhteinen koetin leimattiin 3′-päähän 6-karboksi-fluoreseiini ja fosforyloitiin 5′-päähän. Reagoiva olosuhteet LDR olivat: 94 ° C 2 min, 20 sykliä 94 ° C 30 s ja 60 ° C: ssa 3 min. Reaktion jälkeen 1 ml LDR reaktiotuotteet sekoitettiin 1 ml: aan ROX passiivinen viite ja 1 ml: aan latauspuskuria, ja denaturoitiin sitten 95 ° C: ssa 3 minuutin ajan, ja jäähdytettiin nopeasti jäävedessä. Fluoresoiva tuotteet LDR erottuivat käyttäen ABI sekvensseri 377 (Applied Biosystems, USA).

Tilastollinen analyysi

Vertailut keuhkosyöpää potilaiden ja verrokkien suoritti pariton t -testi jatkuvien muuttujien ja χ

2 testi kategorisen muuttujia. Välttämiseksi brutto genotyypityksen virhe, C609T polymorfismin tarkastettiin yhdenmukaisuus Hardy-Weinberg tasapainoa χ

2 testiä. Ottaen samanikäisiä potilaiden ja verrokkien, genotyypit verrattiin ehdollisella regressioanalyysimme alle oletusten lisäaineen, hallitseva ja resessiivinen malleja perintö, vastaavasti. Tilastollinen merkitsevyys hyväksyttiin P 0,05.

Meta-analyysi

Tämä meta-analyysista mukaisesti Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) ohje (katso PRISMA muistilista: Taulukko S1) [15].

valtava Navigator ja PubMed, sekä Wanfang tietokanta (https://www.wanfangdata.com.cn) etsittiin jopa heinäkuuta 2012 artikkeleita tutkivat yhdistyksen välillä C609T polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä. Kohteena termit olivat ”keuhkosyöpää” tai ”keuhkojen kasvain” ja ”NAD (P) H: kinoni oksidoreduktaasi” tai ”NQO1” liitettyinä ”geeni” tai ”alleeli” tai ”genotyyppi” tai ”variantti” tai ”polymorfismi ”tai” mutaatio ”. Artikkelit on kirjoitettu Englanti tai kiinan kielen ja tutkimuksia ihmisillä tunnistettiin. Hakutulos täydennettiin arviot viiteluetteloiden kaikkien asiaa koskevat tutkimukset ja katsaus artikkeleita. Lisäksi jos jaettiin tai päällekkäisiä näytteitä välillä tutkimuksia, rekrytoimme ne, joilla on suuri otoskoko.

Tutkimukset olivat päteviä, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (i) on retrospektiivinen tai sisäkkäisiä tapaus-verrokki suunnittelu ; (Ii) hyväksyy validoitu genotyypitysmenetelmää; (Iii) antaa genotyyppi määrä on

NQO1

geeni C609T polymorfismi potilaiden välillä keuhkosyöpää ja valvontaa.

Tutkimus laatu arvioitiin käyttämällä laadun arviointi pisteet tutkitaan geneettisiin yhdistys tutkimukset Thakkinstian et al [16]. Yhteensä tulokset vaihtelivat 0 (huonoin) 12 (paras). Kriteerit laadun arviointi geneettisten yhdistyksen välillä

NQO1

geeni C609T polymorfismi tutkittiin keuhkosyöpä on kuvattu taulukossa S2.

meta-analyysissä, satunnainen vaikutusten mallia käyttäen Dersimonian ja Laird menetelmää käytettiin yhdistämään yksittäiset vaikutus kokoarvioita laskea yhdistetystä painotetun syrjäisimmille alueille, ja arvio heterogeenisuus määritettiin käyttämällä Mantel-Haenszel malli. Tutkimusten välisten heterogeenisuus selvitettiin suorittamalla χ

2 testiä, ja heterogeenisuus arvioitiin epäjohdonmukaisuus index

I

2 tilastoa (välillä 0 100%), joka määritellään prosenttiosuutena havaitun Tutkimusten välisten vaihtelua, joka johtuu heterogeenisyys sijasta satunnaisvirhe [17].

Julkaisu bias arvionsa Begg n suppilo juoni, Egger testi ja leikata ja täytä menetelmä [18]. Sillä

I

2 ja Egger tilastojen tilastollista merkittävyyttä asetettiin 0,1. Kaikki tilastolliset analyysit hallinnoi STATA (versio 11.0).

Tulokset

Baseline ominaisuudet

Väestörakenne ja riskitekijät Tutkimuksen väestöstä on koottu taulukkoon 1. asioissa ja verrokit hyvin yhteen iän. Miessukupuoli, tupakointi ja juominen liittyi suurentunut riski keuhkosyöpään. Kaikista keuhkosyöpäpotilaita, alatyypin adenokarsinooma, okasolusyöpä, pienisoluinen syöpä, ja määrittämätön syöpä oli 37.54%, 32.26%, 20,83%, ja 9,38%, tässä järjestyksessä.

Yhden lokuksen analysointi

onnistumisastetta genotyyppitestien varten C609T polymorfismin olivat 99,71% ja 99,17% potilailla ja valvontaa, vastaavasti. Genotyyppi jakaumat tutkittujen polymorfismin arvostettu Hardy-Weinberg tasapainon valvonta (P 0,05). Ei ollut merkittävää eroa genotyyppi ja alleeli jakaumien C609T polymorfismin välillä keuhkosyöpää potilaiden ja verrokkien, ja tämä ei merkitys näkyi myös alle oletusten lisäaineen (OR = 0,99; 95% CI: 0,85-1,17; p = 0,634 ), hallitseva (OR = 1,01; 95% CI: 0,81-1,33; p = 0,607) ja resessiivinen (OR = 1,04; 95% CI: 0,80-1,34; p = 0,791) kanssa (taulukko 2).

hyväksyttävät Artikkelit Meta-analyysi

Ensimmäinen haku tuotti 83 mahdollisesti merkitystä artikkeleita. Levittämisen jälkeen sisällyttämisen /poissulkemisperusteet, 22 artikkeleita olivat oikeutettuja pääsemään. Vuokaavio schematizing valintaprosessiin ja ilman artikkelit erityisistä syistä on esitetty kuvassa 1. haettu artikkelia vuodesta 1997 ja 2011, jossa 20 artikkelia kirjoitettu Englanti ja kaksi kiinalaista.

Tutkimus Ominaisuudet

Koska useampi kuin yksi tutkimus ryhmä oli mukana joitakin artikkeleita, käsittelimme ne erikseen. Kaikkiaan 30 erillisten tutkimusten lisäksi esillä olevassa tutkimuksessa oli mukana yhteensä 7286 potilasta, joilla keuhkosyöpä ja 9167 tarkastukset olivat lopulta meta-analysoitu, 12 tutkimuksia aasialaisilla [19] – [29], 12 valkoihoisilla [19], [ ,,,0],30] – [39], 4 in Afrikkalainen-amerikkalaiset [33], [35], [38], [40], ja 3 mixed etniseltä [19], [31], [40]. 18 tutkimuksissa raportoitu vastaavia tietoja iästä välillä potilaiden ja verrokkien. Laatupisteet Yksittäisten tutkimuksissa vaihteli 2-10 (keskiarvo: 7,6) ulos maksimaalinen pistemäärä 12. taajuudet 609T alleelin vaihtelivat suuresti, jotka olivat tavattoman korkeammat aasialaisilla kuin valkoihoisilla sekä potilaille (28,44-54,21% vs. 14,23-21,96%) ja valvonta (30,88-46,60% vs. 12,41-20,47%). Lähtötilanteen ominaisuudet päteviä tutkimuksia esitetään taulukossa 3 ja taulukossa 4.

Meta-analyysin tulokset

Kun yhdistää kaikki päteviä tutkimuksia, löysimme null yhdistys

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpä molemmissa alleelinen (OR = 0,99; 95% CI: 0,92-1,06; p = 0,692) ja hallitseva (OR = 0,98; 95% CI: 0,89-1,08; p = 0,637) malleja, ja tämä yhdistys kärsi merkittävää näyttöä siitä heterogeenisyys välillä tutkimusten (alleeliset ja hallitseva mallit:

I

2 = 32,1% ja 43,7%) (kuvio 2). Oli kuitenkin epätodennäköistä julkaisun bias molemmissa malleissa (P

Egger = 0,608 ja 0,81) (kuva 3).

Jotta voidaan ottaa huomioon mahdolliset lähteet heterogeenisyys teimme joukko alaryhmien analyyseissä etnisyyteen, lähde valvonnan ja otoksen koon (taulukko 5). Huolimatta suurista eroista 609T alleelin, riski arviot olivat vertailtavissa laajuuden välillä aasialaiset ja valkoihoiset. Erityisesti 609T alleeli liittyi 13% pienempi, joskin nonsignificant, riski keuhkosyövän Afrikkalainen-amerikkalaiset (95% CI: 0,66-1,16; p = 0,341), ilman heterogeenisuus (

I

2 = 0,0%) tai julkaisun bias (P

Egger = 0,192). Kun jaottelu lähde valvonnan, riskin suuruus oli suhteellisen voimakkaampaa sairaalassa perustuvat tutkimukset kuin väestön perustuvat tutkimukset, kun taas heterogeenisyys ja julkaisu bias sekava entinen. Rajoittaminen analyysi tutkimukset ≥500 potilaita vieläkään havaittu ole olennaisia ​​muutoksia riskiarvioita sekä alleeliset ja hallitseva malleja, mikä osoittaa luotettavuutta meidän tuloksia.

Keskustelu

Vaikka lukuisat tutkimukset ovat pitäneet

NQO1

geeni C609T polymorfismi kuin lupaava ehdokas keuhkosyöpä, meidän tapauksessamme-control tutkimus Koillis Han-kiinalaiset yhdessä meta-analyysissä, ei vahvista tätä suhteen, jopa eri etnisten väestöryhmien. Tämä ei merkitys heijastui myös suurempi näyte-size tutkimuksia, jotka ovat vähemmän alttiita mahdollisuus tuloksia, mikä osoittaa luotettavuutta meidän havainnoista. Kirjoittajien tietämystä, tämä on kattavin meta-analyysi tutkii geneettinen alttius

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpää.

lisäyksen kanssa geneettisen yhdistyksen tutkimuksia, on erittäin kannustetaan syntetisoimiseksi saatavilla olevat tiedot ratkaisemaan pysyviä vaikeuksia saada vahvaa, replikoituvaan tuloksia. Ottaen huomioon, että yleisin geenivirheitä yleensä tehdä pienen kohtalaiseen osallistumaan tulevaisuudessa sairauden riskin tässä tutkimuksessa kehottaa tarvetta erittäin suuria otoskokoja ajaa riittävän tarkkoja arvioita välillä geneettistä vaihtelua ja sairaus. Useat yksittäiset tutkimukset ovat raportoineet myönteisiä signaaleja

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpä [19], [20], [22], [23], [26], [29], [39], [ ,,,0],40]; Vastakohtana kuten on esitetty meidän yleiset havainnot keskuudessa 16453 aiheista, ei ollut havaittavaa riskiä, ​​jopa populaatioissa eri laskuja. On kuitenkin syytä huomata, että suojaava vaikutus myönnetty 609T alleeli oli selvästi ilmeinen Afrikkalainen-amerikkalaiset. Ottaen huomioon suhteellisen harvat tutkimukset tehtiin Afrikkalainen-amerikkalaiset ja useimmat näistä tutkimuksista olivat pieniä, on viitteitä mahdollisista hyöty, vahvistaa lisäksi iso tutkimuksia se vahvistaa tai kumoaa tämän toteamuksen. Vaikka emme voi sulkea pois mahdollinen merkittävä vaikutus 609T alleelin keuhkoissa syövän synnyn, ja se on myös mahdollista, että mahdollista roolia tutki polymorfismin laimennetaan tai peittää muilla geeni-geeni tai ympäristön vuorovaikutukset.

Useat vahvuudet erottaa tämän tutkimuksen ansioita riittävästi huomioon. Ensinnäkin, tämä on tähän mennessä suurin synteesissä tutkia yhdistys

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpään. Toiseksi tulokset esillä tapaus-verrokki tutkimuksessa vastasivat, että vastaavan meta-analyysi, ja rajoittaminen analysoi suurempiin tutkimustulosten samanlaisia ​​havaintoja. Kolmanneksi, meidän tulokset ovat vähemmän alttiita valikoitumisharhalle ottaen pieni todennäköisyys julkaisu puolueellisuudesta.

Lisäksi joitakin rajoituksia tulisi ottaa huomioon tulkittaessa havaintomme. Ensinnäkin poikkileikkauksen suunnittelussa mukana tutkimusten meta-analyysi voi estää huomautuksia syy, ja selviytymisen bias ei voitu sulkea pois. Toiseksi, kuten kaikki meta-analyysit, julkaisu bias saattanut ilmetä koska analyysit perustuvat kokonaan julkaistut tutkimukset englannin- ja Kiinan kielen lehtiä. Kolmanneksi, vaikka antoi random-vaikutus malli ottaa sekä Tutkimusten välisten varianssi ja sisäinen tutkimus vaihtelut huomioon, tätä mallia ei voida pitää ihmelääke heterogeenisyys [41]. Lisäksi kuten Higgins et al [42], oletus tosi määrät yksittäisistä tutkimuksista jälkeen tietty todennäköisyysjakauma satunnaisessa-vaikutus malli on jokseenkin mielivaltainen ja tekee tulkinnan sen ennusteita vaikeaa. Neljänneksi tiedot verenkierrossa NQO1 proteiinin tai sen katalysoivat tuotteet olivat käytettävissä, että se on esteenä vankempi arviointi lähteitä heterogeenisyys, ja tekee meistä kykenemättömiä vertaamalla niiden tasojen poikki genotyypit. Viidenneksi olemme keskittyneet vain yhden polymorfismin

NQO1

geeniä, eikä kata muita altistavia geenejä tai polymorfismit. Koska nämä rajoitukset, emme voi hypätä päätökseen asti lisätarkastamista havaintomme in vitro, in vivo ja in suurten tulevaisuudentutkimusta.

Yhteenvetona, tämä tapauskontrollitutkimuksessa Koillis han-kiinalaisten, yhdessä kattava meta-analyysi, ei kyennyt todistamaan yhdistys

NQO1

geeni C609T polymorfismi keuhkosyöpää riski, jopa eri etnisten väestöryhmien. Kuitenkin käytännön syistä, toivomme, että tämä tutkimus ei jää vain yksi päätepiste tutkimuksen sijaan alun perustaa taustatietojen tutkia tarkemmin molekyylimekanismeihin

NQO1

geeni ja keuhkosyöpää.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Tarkistuslista kohdat, kun raportointi järjestelmällinen katsaus tai meta-analyysi (diagnostiset katsaus koostuu kohorttitutkimuksissa).

doi: 10,1371 /journal.pone.0047939.s001

(DOC) B Taulukko S2.

kriteerit laadun arviointiin geneettisen yhdistyksen NQO1 geenin C609T polymorfismi keuhkosyöpään.

doi: 10,1371 /journal.pone.0047939.s002

(DOC) B