Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Vastaus solunsalpaajille vaihtelee suuresti potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), ja molekyylimarkkerit voivat olla käyttökelpoisia määritettäessä parempi terapeuttinen lähestymistapa yksittäisille potilaille. Tämä retrospektiivinen tutkimus suoritettiin arvioimaan ennustearvo ribonukleotidireduktaasia säätelyalayksikön M1 (RRM1) terapeuttisesta tehosta platinapohjaisen kemoterapian potilailla, joilla on NSCLC.

Methods

Potilaat, joilla on kehittynyt NSCLC jotka saivat platina kaksinkertainen kemoterapiaa (n = 229) otettiin mukaan tähän retrospektiivinen tutkimus, ja niiden kliinisiä tuloksia analysoitiin mukaan RRM1 ilmaisua.

tulokset

Jos potilas saa gemsitabiinin-pohjainen terapiasta, tautien torjuntaan rate (DCR) ja ilman taudin etenemistä (PFS) potilaista, joilla RRM1-syöpäkasvain olivat merkittävästi korkeammat kuin potilailla, joilla RRMI-positiivisia kasvaimia (

P =

0,041 ja

P =

0,01, vastaavasti), ja monimuuttuja-analyysi osoitti, että RRM1 ilme oli itsenäinen ennustetekijä (

P =

0,013). Ei vastaavia eroja ei havaittu potilailla, jotka saivat docetaxel- tai vinorelbiinin perustuvaan hoitoon. In RRM1-positiivisten potilaiden DCRs dosetakselia ja vinorelbiinin olivat korkeammat kuin gemsitabiini (

P =

0,047 ja

P =

0,047, tässä järjestyksessä), ja doketakselin ja vinorelbiinin osoittivat pidemmän PFS kuin gemsitabiinin kemoterapian (

P =

0,012 ja

P =

0,007). Ei vastaavia eroja ei havaittu potilailla, joilla on RRM1-syöpäkasvain.

Johtopäätökset

Negatiivinen RRM1 ilmentyminen kehittynyt NSCLC liittyy korkeampi vaste gemsitabiinin kemoterapiaan. Potilailla, joilla RRM1-positiivisia kasvaimia, doketakseli ja vinorelbiini oli suurempi terapeuttinen teho kuin gemsitabiini-pohjainen terapia. Muita mahdollisille tutkimuksia tarvitaan selvittämään ennakoivan merkitys RRM1 vastauksessa kemoterapiaa.

Citation: Dong X, Hao Y, Wei Y, Yin Q, Du J, Zhao X (2014) Vastaus Etu- line Kemoterapia potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä mukaan RRM1 Expression. PLoS ONE 9 (3): e92320. doi: 10,1371 /journal.pone.0092320

Editor: Ramon Andrade de Mello, University of Algarve, Portugali

vastaanotettu: 23 marraskuu 2013; Hyväksytty: 07 helmikuu 2014; Julkaistu: 19 maaliskuu 2014

Copyright: © 2014 Dong et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Nämä kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Platinum kemoterapian pidetään tärkein terapeuttinen lähestymistapa kehittyneiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [1], 2. kuitenkin valinta solunsalpaajalääkeaineiden perustuu ensisijaisesti kliinikon kokemuksen ja mieltymysten, ja tutkimukset ovat osoittaneet suurta vaihtelua suhteessa niiden terapeuttisen tehon ja myrkyllisyys. Vaikka äskettäin kehitetty kemoterapiahoitoihin, ennuste: lla, edenneen NSCLC edelleen synkkä [3] – [5].

Tällä hetkellä lupaavia tuloksia hyödyllisyyttä molekyylimarkkereiden ennustaa tehoa sytotoksisen hoidon NSCLC on on raportoitu. Leikkauskorjauksessa rajat komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) osoitettiin liittyvän vasteen platinapohjaiseen kemoterapiaan [6] – [8], ja toisessa tuoreessa tutkimuksessa, taksaani-pohjainen hoitoja osoitti suurempaa taudin tarkastusmäärää (DCR) ja pidempi aika ilman taudin etenemistä (PFS) kuin gemsitabiini potilailla, joilla on epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) mutaatiot [9]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että tuumoribiologiassa ja vastaus solunsalpaajille vaihdella suuresti eri NSCLC potilaiden ja yksilöllisiä hoitoja voi auttaa vähentämään vastustuskykyä kemoterapia-aineiden kanssa.

Ribonukleotidireduktaasin säätelyalayksikön M1 (RRM1) on molekyyli osallistuu DNA-synteesi ja vahinkosaneeraus. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että RRM1 on mukana herkkyys gemsitabiinin NSCLC [10], [11]. Alempi RRM1 ilmentyminen liittyi korkea vaste platinaa aineita ja gemsitabiini, sekä potilaille, joilla on korkea ilmaus RRM1 osoitti vähentynyt vaste Gemsitabiinihoidon [12] – [15]. Kuitenkin muissa raporteissa, RRM1 ei joko liittynyt tai oli käänteisesti yhteydessä selviytymisen NSCLC potilas saa gemsitabiinin sisältävät hoito [16], [17]. Siksi korrelaatio RRM1 ilmaisun ja vaste kemoterapiaan on vielä epävarma.

Tässä tutkimuksessa käytiin läpi 229 potilaalla on kehittynyt NSCLC joka oli saanut platinapohjaista doublet kemoterapia ensilinjan hoitoa, ja arvioineet kliinisten tulosten mukaan RRM1 ilmaisua.

Potilaat ja menetelmät

Ethics lausunto

Tämä retrospektiivinen hyväksyi tutkimuksen eettinen komitea toisen sairaalan Shandongin yliopistossa. Ja kaikki potilastietoja olivat anonymisoituja ja de-tunnistettu ennen analyysiä.

Potilaat

Tässä retrospektiivinen analyysi, 680 potilasta diagnosoitu kehittyneitä NSCLC vuosien 2007 ja 2010 seulottiin, 325 joista oli saanut karboplatiini-pohjainen kaksinkertainen kemoterapian käyttöä ensisijaisena hoitona. Kohortin 229 potilailla, joille kliiniset tiedot ja tietokonetomografia (CT) skannaa olivat täydellisiä ja kasvaimen saatiin näyte seuloa RRM1 ilmaisun, valittiin. Histologinen tyyppi määritettiin mukaan Maailman terveysjärjestön kriteerit. Hoitojakson aikana, rinnassa CT otettiin 6-8 viikon välein, ja riippumattomia arviointeja näistä TT tehtiin tässä retrospektiivinen tutkimus vahvistaa hoitovaste ja arvioida taudin etenemiseen. Hoitotuloksiin luokiteltiin etenevä sairaus (PD), vakaa tauti (SD), osittainen vaste (PR), tai täydellinen vaste (CR), mukaan RECIST (Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia). Potilaat, joilla on CR tai PR pidettiin vasteen. DCR mukana potilaita, joiden CR, PR, ja SD kestävät yli kolme kuukautta. PFS oli välinen aika ensimmäisenä hoitopäivänä ja ensimmäinen merkki taudin etenemisen tai kuoleman.

RRM1 Expression Analysis

Immunohistokemia suoritettiin käyttäen 5 pm paksu osastoja parafinoidut kudosblokeista ja Bond Polymer Intense Detection System (VisionBioSystems, Vic, Australia), mukaan valmistajan ohjeiden. Negatiivisena kontrollina, samana immunohistokemiallisella värjäyksellä protokollan lukuun ottamatta erityisiä primaarista vasta-ainetta (ProteinTech Group, Chicago, USA) korvattiin tislatulla vedellä. Formaliini-, parafiiniin upotetut ihmisen paksusuolen adenokarsinooma kudosta käytettiin positiivisena kontrollina.

Viisi kentät 400 x suurennus valittiin kullekin osalle arvioida immunoreaktiivisuus. RRM1 immunoreaktiivisuus arvioitiin semikvantitatiivisesti perustuu värjäytymisen intensiteettiä ja osuus positiivisesti värjäämällä solut kaksi riippumatonta tarkkailijaa sokkoutettu potilaan tila. Osuus värjäys pisteytettiin 0-3 seuraavasti: hajanainen, ≥50% positiivista (pisteet 3); alueellisella, 10-49% positiivista (pisteet 2); polttoväli, 1-9% positiivista (pisteet 1); ja negatiivinen, 1% positiivista (pisteet 0). Värjäytymisen intensiteetti oli myös saivat 0-3 (0, poissa, 1, heikko; 2, kohtalainen, 3, voimakas). Immunoreaktiivinen pisteet kullekin näytteelle määritettiin kertomalla kaksi yksittäiset pistemäärät. Pistemäärä ≥9 määriteltiin positiivisena /korkea ilmaisun, ja pisteet 9 pidettiin negatiivisen /matala ilme.

Tilastollinen analyysi

tilastollisia analyysejä kategorisen muuttujista kuten vastausprosentti (RR) ja DCR, suoritettiin käyttämällä Fisherin testiä. Vertailuja keskiarvo eri ryhmien laskettiin käyttäen Studentin t-testiä. Mediaani PFS laskettiin käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä. Monimuuttuja analyysit suoritettiin käyttäen Coxin regressioanalyysiä PFS tunnistaa riippumattomia tekijöitä. Kaksipuolinen

P

-arvot vähemmän kuin 0,05 pidettiin merkittävinä. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 17.0 for Windows.

Tulokset

Potilastiedot ja RRM1 Expression

Kaikkiaan 229 NSCLC potilasta osallistui tutkimukseen. Aikojen vaihteli 39-75 vuotta (mediaani-ikä, 61 vuotta), ja 127 potilasta (55,5%) oli miehiä. Suurin osa kasvaimet olivat adenokarsinooma (112 potilasta, 48,9%) ja 123 potilaalla oli vaiheen IV tauti (53,7%). Kaikki potilaat saivat karboplatiinia-pohjainen kaksinkertainen kemoterapian käyttöä ensisijaisena hoitona. Gemsitabiini, dosetakseli, ja vinorelbiini hoito annettiin 81 (35,4%), 77 (33,6%) ja 71 (31,0%) tapauksista, vastaavasti, ja valinta hoito oli tehnyt asiasta vastaava lääkäri (taulukko 1). Niistä 229 kasvaimia, 146 (63,8%) olivat negatiivisia RRM1 ilmaisun, ja 83 (36,2%) oli positiivisia RRM1 (taulukko 1).

Suhde potilasryhmät ja solunsalpaajahoitojen mukaan RRM1 ilmentyminen analysoitiin. Potilaat olivat samanlaisia ​​saavilla potilailla gemcitabine-, docetaxel- ja vinorelbiini perustuvien hoitojen (taulukko 2).

tuumorivaste ja PFS mukaan RRM1 Expression

229 potilaat, 3 CR, 77 PRS, 101 SDS ja 48 PD havaittiin Kattavan RR ja DCR 34,9% ja 79,0%, tässä järjestyksessä. Ei ollut eroja RR- ja DCR sairastavien potilaiden välillä RRM1-syöpäkasvain ja ne, joilla RRM1-positiivisia kasvaimia. Kuitenkin potilailla, jotka saivat gemsitabiinin perustuva terapia, DCR on RRM1-negatiivisten potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi kuin RRM1-positiivisia tapauksia (78,8% vs. 55,2%,

P =

0,041). Ei Samanlainen ero havaittiin potilailla, jotka saivat docetaxel- tai vinorelbiinin perustuvaan hoitoon (taulukko 3).

mediaani PFS oli 8,7 kuukautta (95%: n luottamusväli (CI): +8,5-+9,0kuukausi) in kaikilla potilailla. Eroa PFS välillä havaittiin potilailla, joilla RRM1-syöpäkasvain ja ne, joilla RRM1-positiivisia kasvaimia (8,9 kk vs. 8,5 kuukautta,

P =

0,316) (Kuva. 1A). Kuitenkin potilailla, jotka saivat gemsitabiinin perustuva terapia, PFS on RRM1-negatiivisten potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi kuin RRM1-positiivisten potilaiden (8,8 kk vs. 7,6 kuukautta,

P =

0,01) (Fig. 1 B) . Vastaavaa eroa ei havaittu potilailla, jotka saivat docetaxel- tai vinorelbiinin perustuvaan hoitoon (kuviot. 1C ja 1 D).

(A) PFS kaikille potilaille, joiden negatiivinen tai positiivinen RRM1 ilme. (B) PFS saavilla gemsitabiini-pohjainen terapia. (C) PFS saavilla potilailla dosetakseli-pohjainen terapia. (D) PFS saavilla vinorelbiinin perustuvaan hoitoon.

Monimuuttuja-analyysissä oikaistu sukupuolen, tupakoinnin historia, ja taudin vaiheeseen, RRM1 ilmaisu noussut itsenäisenä ennustava tekijä PFS saavilla potilailla gemsitabiinin perustuvaan hoitoon (95% CI: 1,135-2,907,

P =

0,013).

tuumorivaste ja PFS mukaan solunsalpaajahoito

Jos potilaalla on RRM1-syöpäkasvain eroja ei havaittu suhteen RR, DCR, tai PFS potilailla, jotka saivat gemcitabine-, docetaxel- tai vinorelbiinin perustuvia hoitoja. Kuitenkin potilailla, joilla RRM1-positiivisia kasvaimia, DCR saaneiden potilaiden doketakselia tai vinorelbiini oli korkeampi kuin saavista potilaista gemsitabiinin (81,5% ja 81,5% vs. 55,2%, tässä järjestyksessä;

P =

0,047 ja

P =

0,047) (taulukko 3). Lisäksi doketakseli ja vinorelbiini oli pitempi PFS kuin gemsitabiini kemoterapian (8,9 kuukautta 9,1 kuukautta vs. 7,6 kuukautta, vastaavasti;

P =

0,012 ja

P =

0,007) (kuviot . 2A ja 2B).

(A) PFS potilaille, joilla on RRM1-syöpäkasvain. (B) PFS potilaille, joilla RRM1-positiivisia kasvaimia.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa kartoitettiin 229 potilasta NSCLC, jotka olivat saaneet karboplatiini-pohjainen doublet kemoterapiaa. Potilailla, jotka saivat gemsitabiinia perustuva terapia, DCR ja elinaikaan ilman taudin etenemistä RRM1-syöpäkasvain oli merkittävästi suurempi kuin RRM1-positiivisten tapausten ja monimuuttuja-analyysi osoitti, että RRM1 ilme oli itsenäinen ennustava tekijä lopputulokseen. RRM1 yli-ilmentyminen kasvainkudoksessa voi aiheuttaa resistenssiä gemsitabiinin perustuvaan hoitoon. Ribonukleotidireduktaasi (RR) on tärkeä entsyymi, DNA-synteesiin, ja inhiboi aktiivisen metaboliitin gemsitabiinin, difluorideosycytidine 5-difosfaatti. RRM1 kuluttaa difluorideosycytidine 5-difosfaatiksi ja edistää DNA-synteesin, mikä mahdollistaa kasvaimen selviytymistä. Tutkimuksissa keuhkosyöpä solulinjat, RRM1 yli-ilmentyminen liittyy vastustuskyky Gemsitabiinihoidon [13], [18]. Johdonmukaisesti, kliiniset tutkimukset ovat myös ehdottaneet, että yli-ilmentyminen RRM1 korreloi vastustuskyky gemsitabiinin-pohjainen terapia [19], [20]. Vastaavasti pienellä RRM1 mRNA ilmentyminen liittyi suuri vastausprosentti [21]. Nämä tutkimukset osoittavat, että RRM1 voisi olla ennustava merkkiaine vastaus gemsitabiinin kemoterapiaan potilailla, joilla on NSCLC [22].

Tämä tutkimus osoitti myös, että DCR oli suurempi RRM1 positiivisten potilaiden, jotka saivat dosetakselia tai vinorelbiini, pikemminkin kuin gemsitabiini-pohjainen terapia. Lisäksi doketakseli ja vinorelbiini kukin oli pitempi PFS kuin gemsitabiini-pohjainen terapia. Simon et ai. käytetyt RRM1 ja ERCC1 molekyyli- determinantit, ja totesi, että RRM1- ja ERCC1 räätälöityjä valinta ensilinjan hoito voisi parantaa vastausaikaa, kokonaiseloonjääminen (OS), ja PFS yli vakiohoidot potilailla NSCLC [23]. Nämä tutkimukset viittaavat siihen, että vastaukset solunsalpaajahoidosta vaihtelevat suuresti potilailla, joilla on NSCLC, ja yksilöllinen hoito perustuu RRM1 ilmentyminen voi parantaa tehoa kemoterapeuttisten aineiden [24]. Tutkimuksemme suoritettiin takautuvasti, ja tämä on merkittävä rajoitus tutkimuksen. Kuitenkin nykyinen Tutkimus antaa uutta tietoa ja edelleen oivalluksia, jotka voivat auttaa lääkäreitä valitsemaan sopivan ja yksilöllisen kemoterapia potilaille NSCLC perustuu RRM1 ilme.

Useat molekyylimarkkereina on käytetty ennustavaa markkereita vastaus kemoterapiaa NSCLC potilaat. ERCC1 on käytetty ennustamisessa platinaa herkkyyteen hoidossa NSCLC [6] – [8]. Park et al. analysoitiin 217 potilasta NSCLC, jotka olivat saaneet gemcitabine- tai taksaani kemoterapian, ja totesi, että taksaani oli liittyi suurempi vaste kuin gemsitabiinihoidon potilailla, joiden EGFR mutaatioita [9]. Toisessa tutkimuksessa havaittiin, että alhaisen tymidylaattisyntaasia (TS) ilmentyminen liittyy merkittävästi parempia hoitotuloksia ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC potilaat, joita hoidettiin pemetreksediin kemoterapian [25]. Siksi enemmän takautuvasti suunniteltu tutkimuksissa yhdistetty näiden merkkiaineiden havaitsemista (RRM1, ERCC1, EGFR, ja TS) antavat arvokasta tietoa, joka lopulta käytetään määrittämään parempi hoitomenetelmät yksittäisille potilaille NSCLC.

Yhteenvetona tulokset tämän tutkimuksen mukaan negatiivisia RRM1 ilmentyminen kehittynyt NSCLC liittyy korkeampi vaste gemsitabiinin kemoterapiaan. Lisäksi RRM1 voidaan käyttää ennustavan markkerina tavanomaisen kemoterapian hoito-ohjelmaa gemsitabiini, doketakselin, ja vinorelbiini. Muita mahdollisille tutkimuksia tarvitaan vaikutuksen arvioimiseksi RRM1 ilmaisua vastauksena eri solunsalpaajahoitojen potilailla, joilla on NSCLC.