Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

peräsuolen syöpä (CRC) riski on osittain myönnetty yhteinen, alhainen -penetrance yhden emäksen monimuotoisuus (SNP). Oletimme, että nämä SNP liittyvät tulosten metastaattisen CRC.

Methods

Kuusi ehdokasta SNP päässä 8q24, 10p14, 15q13, 18q21 tutkittiin niiden ja vaste (RR), aika etenemiseen (TTP) ja kokonaiseloonjääminen (OS) joukossa 524 potilasta hoidettiin faasin III kliinisessä tutkimuksessa ensilinjan kemoterapiaa metastasoineeseen CRC.

tulokset

rs10795668 oli heikosti liittynyt TTP ( p = 0,02), mutta ei RR- tai OS. Mikään muu SNP suorittaa tilastollisesti merkitsevä tuntiin tahansa Ensisijaisia ​​tuloksia (RR, TTP tai OS).

Johtopäätös

Yhteinen alhaisen penetraation CRC riski SNP eivät liittyneet tuloksia potilailla, joilla on metastaattinen CRC.

Citation: Sanoff HK, Renfro LA, Poonnen P, Ambadwar P, Sargent DJ, Goldberg RM, et ai. (2014) Ituradan Vaihtelu Peräsuolen Risk Loci ei vaikuta Hoitovaikutus tai selviytyminen metastasoituneen kolorektaalisyövän. PLoS ONE 9 (4): e94727. doi: 10,1371 /journal.pone.0094727

Editor: Anthony W. I. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 05 helmikuu 2014; Hyväksytty 18 maaliskuuta 2014; Julkaistu: 11 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Sanoff et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

selviytyminen Metastasoivassa peräsuolen syöpä paranee , jossa yli puolet osallistuneista potilaista viime vaiheen III tutkimuksissa elää nyt yli kaksi vuotta. [1] tästä huolimatta parannetun ennusteen, hoitotuloksia pysyvät heterogeeninen. Tämä heterogeenisuus tunnustetaan yhä johtuvat erillisten molekyyli- alatyyppejä peräsuolen syöpiä [2], joka puolestaan ​​vaikuttaa rakenteisen syövän joiden kautta syöpä kehittyy yksilöiden. [3] Esimerkiksi ennustetta potilaille, joiden syöpiä kehittyy läpi kromosomi-epävakaus reitti eroaa niistä, jotka kehittävät ja peräsuolen syöpä ituradan menetys yhteensopimattomuuden korjaus- entsyymejä, joka eroaa huonon ennusteen potilaita, joilla on syöpiä, tunnettu siitä, että CpG-saarekkeen methylator fenotyypin ja BRAF V600E mutaatio. [4], [5]

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet DNA-kohtien, jotka lisäävät riskiä sairastua peräsuolen syöpään. Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t) näissä loci, kuten 8q24, 10p14, 15q13 ja 18q21, kukin antaa pieni itsenäinen kasvu riski sairastua peräsuolen syöpään. [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13] otetaan esille nousseeseen näkemykseen, että alla oleva rakenteisen paksusuolen syövän synnyn vaikutteita ennusteen potilaita, joilla on kohdunkaulan syöpä yksi tai useampi näistä yhteinen ”riski” SNP: itä voidaan odottaa olevan yhteydessä tuloksia potilailla, joilla on kohdunkaulan syöpä. Sen tutkimiseksi, onko näiden yhteisten alhaisen penetraation riski alleelit saattavat vaikuttaa tuloksiin Metastasoivassa kolorektaalisyöpä, arvioimme yhdistyksen välillä ehdokas riskin SNP ja kliinisiin tuloksiin mitattuna röntgenkuvissa vaste (RR), aika taudin etenemiseen (TTP), ja yleinen (OS) joukossa kolorektaalisyöpä hoidetuilla potilailla ensilinjan kemoterapiaa metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Methods

potilaat

ituradan DNA oli käytettävissä 524 1694 potilaalla, jotka osallistuivat North Central Cancer Treatment Group Trial N9741 (rekisteröity ClinicalTrials.gov, NCT00003594), satunnaistetussa tutkimuksessa irinotekaanin, oksaliplatiinia ja 5-fluorourasiili yhdistelmiä aiemmin hoitamaton metastaattinen kolorektaalisyöpä. [14] Potilaat, joilla on verta DNA-analyysi näytti olevan edustava Tutkimukseen osallistuneista väestön perustuu demografiset ja tiedossa ennustetekijät. [15] Potilaiden mediaani-ikä on 61 vuotta, 95%: lla oli ECOG-suorituskykyluokka 0-1, 86% oli valkoinen, 8% musta, ja 4% oli Hispanic (Pöytä 1). Vanhemman tutkimuksessa NCCTG N9741 hyväksyi Institutional Review Board lainkaan osallistuvissa keskuksissa ennen potilaalle ilmoittautuminen. Kaikki potilaat antoivat tietoon suostumus ennen osallistumista. Tämä toissijainen analyysi tallennettujen näytteiden ja de-Tunnistetun hyväksyi University of North Carolina IRB (07-0843).

SNP valinta

Kuusi ehdokasta SNP valittiin tunnetuista yleinen, matala penetrance peräsuolen syöpä alttiuslokukset tunnistettu varhain GWAS [8] – [12] tai aikaisemmin raportoitu liittyvän kliiniseen tulokseen potilailla, joilla on peräsuolen syöpä. Valitut SNP olivat vähäisiä kytkentäepätasapainossa toistensa toiston välttämiseksi. Kaikki näytteet genotyypattiin kunkin ehdokkaan SNP käyttäen TaqMan alleelinen erottelutesteissä (Applied Biosystems, Foster City, CA, USA) edellä kuvatulla tavalla. [16] tehtiin genotyypin sokkona ja kliinisten tietojen.

Tilastollinen analyysi

genotyyppijakauman kussakin lokuksessa tutkittiin poikkeamisen Hardy-Weinberg tasapaino (HWE), stratifioituna rodun yksikään SNP rikkoi HWE oletusta. Jakauma kunkin SNP arvioitiin kuvailevasti keskeisillä covariates, ilman eroa genotyyppi iän, sukupuolen, potilaan toimintakyvystä, tai hoitoryhmään. Yhden ja usean analysoi kunkin SNP jälkeen suoritettiin arvioimaan yhdistys genotyypin kanssa vaste (RR), aika taudin etenemiseen (TTP) ja kokonaiseloonjääminen (OS). Multivariate malleja oikaistiin covariates tiedetään vaikuttavan näihin ensisijainen tulosten N9741, [17] kuten ikä, sukupuoli, rotu, suorituskyky ja joilla osoitetaan hoitoryhmään. Koska jälkikäteen luonne Tämän analyysin ja useita SNP ja päätepisteessä arvioituna, tilastollisesti merkittäviä tuloksia katsottaisiin hypoteesi tuottavalle ja vaatia validointi itsenäisessä kohortin.

Tulokset

Niistä 524 potilaat rekisteröidä N9741, ei ollut merkittävä poikkeama Hardy-Weinberg tasapaino tahansa kuudesta ehdokas SNP, (taulukko 2) viittaa siihen, että vaikka nämä SNP liittyy riski sairastua peräsuolen syöpä, ne eivät saa muuttaa riski sairastua metastaattisen sairaus. Kuusi SNP tutkittiin niiden vaikutuksia hoitovaste, aika taudin etenemiseen ja yleistä eloonjäämistä. Kun osuus useita testaus, ei ollut edusta millään SNP ja tuloksista Metastasoivassa kolorektaalisyöpä (taulukko 2). Ainoa raja yhdistys oli välillä rs10795668 (at locus 10p14) ja TTP. Yksilöt, jotka olivat homotsygoottisia alaikäisen alleelin rs10795668 (A /A), verrattuna henkilöitä, jotka olivat homotsygoottisia viite alleelin (G /G), oli lyhyempi aika taudin etenemiseen, jonka korjattu riskisuhde 1,43 (95% CI : 1,02-1,99, p = 0,02). Ei yhdistys välillä nähdään tämän genotyypin ja hoitovaste tai eloonjäämiseen. Mikään muu SNP ollut tilastollisesti merkittävää yhteyttä minkä tahansa tuloksia kiinnostavaan (RR, TTP tai OS).

Keskustelu

GWAS ovat tunnistaneet yhteisiä geneettisiä variantteja useilla loci jotka lisäävät riski kehittää paksusuolen syövän. Koska taustalla rakenteisen paksusuolen syövän synnyn vaikutteita ennusteen potilaita, joilla on kohdunkaulan syöpä, käytimme kandidaattigeeni lähestymistapa arvioida nämä äskettäin havaittu riski genotyypit saattaa myös vaikuttaa taudin kulun jälkeen diagnoosi metastasoituneen kolorektaalisyövän. Emme löytäneet yhdistyksen välillä arvioitiin polymorfismien ja kliininen tulos metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Vaikka nämä SNP on aiemmin validoitu hyvin merkkiaineina paksusuolen syövän riskiä, ​​[6], [7], [9], [ ,,,0],10], [12], [13], [18] harvoista ennen tutkimuksissa on raportoitu vaihtelevan yhdistysten välillä alhaisen penetraation alttius SNP ja peräsuolen syövän tuloksia. Sen arviointi CRC potilaita tahansa vaiheessa hoidettiin kahden kiinalaisen sairaaloissa, potilailla, joilla on riski alleelin rs10795668 oli pienempi riski paksusuolen syövän uusiutumiseen, mutta ei kokonaiselossaoloaikaa; ja riski alleeli rs4779584 liittyi alennetun kuolema. [19] arviointi kaksikymmentäkuusi SNPs at GWAS identifioitu CRC alttiuslokukset vastikään diagnosoitu vaiheen II ja III CRC hoidetuilla potilailla adjuvanttia fluorourasiilin kemoterapian MD Anderson havaittu merkitseviä välillä useita SNP ja toistuminen (rs10749971, rs961253, rs355527) ja eloonjäämisen (rs961253, rs355527, rs4464148, rs6983267, rs10505477). [20] sen sijaan kahden kohortinseurantatutkimuksia tutkimuksessa paksusuolen syöpäpotilaiden ei löytänyt yhdistyksen välillä tahansa näistä aiemmin mainittu variantteja ja peräsuolen syövän tuloksia (lukuun ottamatta rs10749971 jota ei arvioitu kummassakaan tutkimuksessa). [16], [21] Yksi näistä, analyysi tapahtuman peräsuolen syövän tapauksissa North Carolina kirjoilla CanCORS kohorttitutkimuksessa, ei löytänyt CRC herkkyys SNP liittyi kliinisten tutkimusten tulosten kanssa. [16] Toinen ilmoitetaan ainoastaan ​​vähäinen alleeli rs4939827 liittyvän hieman lisääntynyt kuoleman riski tahansa vaiheessa CRC diagnoosin jälkeen. [21] Tuore tutkimus naisista tapahtuman peräsuolen syövän Seattle-Puget Sound Cancer Valvontajärjestelmä, löysi yhdistyksen välillä rs4939827 ja rs4464148 ja peräsuolen syövän selviytymisen. [22]

Se, että suurin osa näistä SNP varmennettavat viittaa moniin raportoitu yhdistysten todennäköisesti mahdollisuus havaittuja asettamisessa hypoteesin tuottavan tutkimukset useiden ehdokas SNP. Heterogeenisyys potilailla, syövän vaiheessa ja syövän hoidossa yli genotyypit myös saattanut sekoitti kyky näistä aikaisemmista tutkimuksista löytää mitään pieniä yhdistyksiä. Vaikka näyte tutkimuksemme on varsin pieni, sillä on etunaan ilmoittautunut suhteellisen homogeeninen ryhmä suhteen syövän ominaisuuksia, hoitoa ja seurantaa, mikä minimoi vaikutuksen näiden kriittisten sekoittavien tekijöiden tuloksiin liittyvät metastasoituneen kolorektaalisyövän.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset suuria potilasaineistoihin kliinisiä huomautus ovat tunnistaneet useita yhteisiä polymorfismit, jotka antavat pienen ylimäärän riski sairastua peräsuolen syöpään. Nämä SNP auttavat selittämään periytyvyys kolorektaalisyövän yli harvinaista korkea penetrance mutaatioiden vastaava Lynch ja Familiaalisen adenomatoottisen polypoosin oireyhtymiä. Tutkimuksemme oli alitehoinen löytää pieniä vaikutuksia ehdokkaan SNP eloonjäämiseen, mutta kuten ennustetekijöitä markkereita, joilla on korkeintaan vähäinen vaikutus koot ovat vähän kliinistä arvoa, uskomme nämä tulokset tukevat käsitystä, että nämä polymorfismit eivät oikeuta lisätutkimukset ennustetekijöitä markkereita pitkälle peräsuolen syövän.