Krooninen sairaus

Wnt signaalinvälitysreitin nimettiin siivettömän geeni, Drosophila homologisen geenin ensimmäisen nisäkkään Wnt geeni ominaista, int-1, löysi

Roeland Nusse

ja Harol Varmus vuonna 1982. ensimmäinen eritetty Wnt ligandeja on osoitettu aktivoivan signaalintransduktioreitteihin ja laukaista muutoksia geenien ilmentyminen, solujen käyttäytymistä, tarttuvuus, ja napaisuus. Nisäkäslajeissa, Wnt proteiinit käsittävät perheen 19 erittäin konservoituneen signalointimolekyylien. Wnt signalointia on kuvattu ainakin kolmea reittiä pitkin, jossa on parhaiten ymmärtää Canon- tiset reitti, jossa Wnt ligandit sitoutuvat kahteen erilliseen perheille solun pinnan reseptoreihin, Frizzled (Fz) reseptoriperheen ja LDL-reseptorin kaltainen proteiini ( LRP) perhe, ja aktivoi kohdegeenien stabiloimalla β-kateniinin tumassa.

Wnt proteiinit voivat myös olla merkki aktivoimalla kalmoduliinista kinaasi II ja proteiinikinaasi C (tunnetaan nimellä Wnt /Ca2-reitti), johon liittyy solunsisäisen Ca2 +, tai N-terminaalista Jun-kinaasia (JNK) (tunnetaan Planar solun polariteetti reitti), joka ohjaa solun tukirangan uudelleenjärjestelyjä ja solun polariteetti Wnt proteiineista erittyy glykoproteiineja noin 40 kDa, jossa on suuri määrä ja konservoitunutta kysteiinitähdettä. Niitä tuotetaan erilaisia ​​solutyyppejä, ja ihmisillä 19 Wnt proteiineja hetkellä on tunnistettu. Havaittiin, että kysteiini palmitoylation on olennainen tehtävä Wnt-proteiinien, ja on raportoitu, että Porcupine (Porc), vaaditaan Wnt-erittävien solujen, osoittaa homologiaa asyylitransferaaseissa endoplasmakalvostossa (ER). Yhdessä vaikuttaa siltä, ​​että Porc voi olla entsyymi, joka vastaa cys-Wnt Signaling in Kantasolut ja Lung teine ​​palmitoylation Wnt proteiineja. Lisäksi tutkimukset Drosophilassa osoitti, että seitsemän transmembraani- proteiineja Wntless (WLS) ja tasaisuus keskeytetään (Evi) ovat välttämättömiä Wnt eritystä. Koska WLS /Evi, lähinnä asuvat Golgin laitteessa, Wnts säilyvät sisällä Wnt tuottavia soluja. Lisäksi solunulkoinen heparaanisulfaattiproteoglykaanit (HSPGs) voi myös olla rooli kuljetukseen tai vakauttamiseen Wnt proteiineja.

? Vastaanotto ja transduktio Wnt signaalit liittyy vuorovaikutusta Wnt proteiinien jäsenten kanssa kaksi erillistä perhettä solun pinnan reseptoreihin, Frizzled (Fz) geeniperheen ja LDL-reseptorin kaltainen proteiini (LRP) perhe. Fz proteiinit sitovat Wnts läpi ekstrasellulaarisen N- terminaalista kysteiiniä sisältävä domeeni (CRD), ja useimmat Wnt proteiinit voivat sitoutua useisiin Fz reseptoreihin ja päinvastoin .. Kymmenen ihmisen Fz proteiineja on tunnistettu tähän mennessä, ja niiden yleinen rakenne on samanlainen kuin että seitsemän-transmembraaninen G-proteiiniin kytkeytyviä reseptoreita, mikä viittaa siihen, että Fz proteiineja voidaan käyttää heterotrimeeristen G-proteiinien transdusoida Wnt signaaleja. Yksittäinen-pass transmembraaninen molekyyli LRP perheen tunnistettu LRP5: stä tai 6, tarvitaan myös signalointi. Näyttää siltä, ​​että pinta ilmentyminen kummankin reseptorin perheitä on aloitettava Wnt-signaali, vaikka muodostuminen trimeerisen komplekseja, joissa Wnt molekyylien Fz ja LRP5: stä /6 on vielä vahvistettava. Lisäksi kaksi tyrosiinikinaasireseptorit, Derailed ja Ror2, on osoitettu sitovan Wnts. Derailed sitoo Wnts kautta solunulkoisen WIF (Wnt estävä tekijä) domain, ja Ror2 sitoo Wnts kautta Wnt sitova CRD motiivi. Signalointitapahtumia alavirtaan näiden vaihtoehtoisten Wnt reseptorit pysyvät suurelta osin epäselviä.

Eritetyt inhiboivia proteiineja voidaan eristää Wnt ligandeja niiden reseptoreihin. Näiden joukossa ovat erittyy Frizzled-sukuiset proteiinit (SFRP: t) ja Wnt estävä tekijä-1 (WIF-1). Ihmisen SFRP perhe on viisi jäsentä, joista jokainen sisältää CRD-domeenin. Biologiaan SFRP: t on kuitenkin monimutkainen, ja joissakin tapauksissa ne voivat toimia Wnt agonisteina. WIF-1 ei ole sekvenssihomologiaa SFRP: t, mutta sisältää ainutlaatuisen evoluutiossa konservoituneen WIF verkkotunnuksen ja viisi epidermaalinen kasvutekijä (EGF) kaltaista toistoa. Kolmas luokka solunulkoisen Wnt estäjä edustaa Dickkopf (DKK) perhe, joka antagonisoi Wnt-signalointireitin kautta inaktivoinnin pinnan reseptoreiden LRP5: stä /6.

Kun Wnt signalointi on ”off-tilassa”, sytosolin p-kateniinin fosforyloituu seriini /treoniini-kinaaseja kaseiinikinaasin I (CKI), ja GSK3p neljä N-terminaalisten tähteiden kanssa. Rakennustelineiden proteiinien ak- siini ja APC välittävät vuorovaikutusta kinaasien ja β-kateniinin. Nämä proteiinit muodostavat β-kateniinin hajoamiseen kompleksi, joka mahdollistaa fosforyloidun β-kateniinin voisi tunnustaa β-TrCP ja myöhemmin suunnattu ubikinaation ja proteasomin hajoamista. Tumassa, TCF /DNA: ta sitovien proteiinien muodostaa kompleksin Groucho ja toimivat repressorit Wnt kohdegeenien kun Wnt-signaali on poissa.

Groucho voivat olla vuorovaikutuksessa histonideasetylaasien, joka tekee DNA-taitekerroin on transkription aktivaation. Kun vuorovaikutus Wnt-ligandien kanssa niiden reseptorien, FZ /LRP koreseptoria kompleksi aktivoi kanoninen signalointireitille. Fz voi fyysisesti vuorovaikutuksessa Dishevelled (DVL), sytosolinen proteiini, joka toimii vastavirtaan β-kateniinin ja kinaasi GSK3p. Sitten teline proteiinin ak- siini translokoituu kalvon, missä se vaikuttaa joko solunsisäisen pyrstö LRP tai Fz sidottu DVL. Poistaminen ak- siini hävittämisestä monimutkainen edistää β-kateniinin stabilointi. ”Päällä” ja ”pois” tiloja Wnt-signaloinnin ohjaus fosforylaatiota tilan DVL proteiinia. Jää kuitenkin epäselvää, onko sitoutuminen Wnt ja Fz säätelee suoraan Fz-DVL vuorovaikutus ja miten fosforyloidun DVL toimintojen aikana Wnt signaalitransduktion. Avulla BCL9 stabiloitua β-kateniinin siirtyy tumaan ja kilpailee Groucho sitoutumisesta TCF /LEF, rekrytoi Pygopus, ja muuntaa TCF edustava,-Wnt Signaling in Kantasolut ja Lung sor kompleksista transkriptioaktivaattorina monimutkainen. Suuri määrä Wnt-signalointi kohdegeenien, mukaan lukien c-Myc, sykliini D1, MMP-7, ja WISP, on tunnistettu.

Wnt-signalointireitin on tärkeä rooli solun erilaistumista ja lisääntymistä, ja kun poikkeavasti aktivoituna, se edistää useimmat ominaisuudet, jotka luonnehtivat pahanlaatuisia kasvaimia, mukaan lukien kiertäminen apoptoosin, kudosten ja metastaasit, omavaraisuus kasvun signaaleja, sieto kasvuinhibiittoreista ja jatkuva angiogeneesiä.

Lue lisää Cancer Research