Krooninen sairaus

tiivistelmä

Vaikka kohdistaminen syöpäsolujen käyttäen huumeisiin tuottaa nanocarriers lupaava parantamiseksi terapeuttisen aineen spesifisyys, strategia maksimoidaan ligandin affiniteetti reseptoreihin yli-ilmentynyt syöpäsoluja on optimaalinen. Määrittää suunnittelun periaatteet, jotka maksimoivat nanocarrier spesifisyys syöpäsoluja, olemme tutkineet yleinen kinetiikan perustuvaa teoreettista mallia nanocarriers yhden tai useamman ligandeja, jotka sitoutuvat spesifisesti näihin yliekspressoitu reseptoreihin. Osoitamme, että kinetiikka ominaisia ​​järjestelmään tärkeä rooli päätettäessä spesifisyyden ja voidaankin hyödyntää saavuttamiseksi suuruusluokkaa parantamisen spesifisyyden. Toisin kuin nykyinen suuntaus terapeuttinen suunnittelu, osoitamme, että nämä erityispiirteet korotukset voidaan yleensä saavuttaa yhdistämällä alhainen endosytoosin ja nanocarriers useita matalan affiniteetin ligandien. Nämä tulokset ovat laajalti kestäviä poikki endosytoosin mekanismit ja huumeiden toimitusprotokollat, mikä viittaa tarvetta paradigman muutos reseptoriin kohdistuva lääkkeiden toimituksen suunnitteluun.

Citation: Tsekouras K, Goncharenko I, Colvin ME, Huang KC, Gopinathan A (2013) suunnittelu High-spesifisyyden Nanocarriers hyödyntämällä Non-Equilibrium Effects in Cancer Cell Targeting. PLoS ONE 8 (6): e65623. doi: 10,1371 /journal.pone.0065623

Editor: Bing Xu, Brandeis University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 8. tammikuuta 2013 Hyväksytty: 25 huhtikuu 2013; Julkaistu: 26 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Tsekouras et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat tunnustaa tukea National Science Foundation apurahan EF-1038697. AG tunnustaa myös tukea James S. McDonnell Foundation-palkinto, University of California Institute Meksikon ja Yhdysvaltojen (UC MEXUS) myöntävät, ja George E. Brown Jr. palkinnon. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Collateral vaurioita terveiden kudosten aiheuttamat terapeuttinen aine toiminta on edelleen merkittävä ongelma syövän hoidossa, rajoittavat hoidon tehokkuutta ja sovellettavuutta, ja lopulta vaarantaa potilaan selviytymistä. Spesifisyys voidaan parantaa kautta terapeuttista ainetta sisältävän nanocarriers varustettu ligandeilla, jotka sitoutuvat reseptoreihin selektiivisesti yli-ilmennetään syöpäsoluissa [1] – [3]. Vaikka tämä lähestymistapa lupaava, useita lääkkeitä markkinoille [4] ja meneillään tutkimus keskittyy nanocarrier-ligandikonjugaattien ja tunnistamaan kannattavia reseptoreihin [5] – [8], esiintyminen sivuvaikutukset nanocarrier saaneilla potilailla jäännökset rajoittava tekijä. Rationaalinen suunnittelu Multivalenttisten nanocarriers optimaalisen spesifisyyden tarjoaakin kiehtova ja tärkeä haaste.

Useat viimeaikaiset teoreettiset ja kokeelliset tutkimukset [9] – [15] taustalla on ollut merkitystä moniarvoisia ligandi-reseptori sitova molemmille nanocarrier suunnittelu ja biologisten prosessien, kuten immuunijärjestelmän toimintaan. Yhteydessä korkean spesifisyyden syöpäsolun kohdentamista, on osoitettu, että moniarvoiset nanocarriers varustettu alhaisen affiniteetin ligandit voidaan saavuttaa huomattavasti suurempi kattavuus soluihin hieman lisääntyi reseptoritiheyksillä tasapaino-olosuhteissa [3], [16]. On kuitenkin määrä nanocarriers sisäistetty joka on terapeuttista seuraus eikä pelkästään määrää kosketuksessa solun pinnan alla idealisoitu olosuhteissa tasapainotila. Odotamme niin, että spesifisyys on säätelevät eri aikaskaaloissa liittyy endosytoosin, ligandin ja reseptorin sitoutumiseen /sitoutumatonta, ja menetelmä lääkeannostelun. Jopa silloin, kun otetaan huomioon, yksinkertainen lineaarinen vaste lähellä tasapainoa, on havaittu, että suuruus endosytoosin määrä asettaa maksimaalinen spesifisyys [3], osoittaen ratkaiseva merkitys kinetiikkaa. Itse asiassa olemme huomanneet, että molemmat suuruus endosytoosin korko ja sen toiminnallinen riippuvuus määrästä sidottu ligandeja, johon sovelletaan molekyylitason mekanismi endosytoosin, on huomattavia vaikutuksia erityisyyttä.

Lisäksi tasapaino -pohjaisia ​​tutkimuksissa ei käsitellä eri huumeisiin toimitusprotokollat, koska ne luovat ajasta riippuva nanocarrier saatavuutta ja siten estää käyttämästä vakaan tilan. Joka tapauksessa, vakaa tila on käytännössä mahdotonta saavuttaa

in vivo

, jossa luonnon biologisesta, homeostaasin mekanismeja, ja käytännön lääkkeen annostelun asetusten kaikki vehkeillä sitä. Tutkimme näitä kysymyksiä lähestymistavan kanssa tutkimalla

kinetiikka

of nanocarrier-ligandikompleksit sitoutumista terveitä ja syöpäsolujen jotta huumausainekauppaverkoston suunnittelustrategioiden jotka maksimoivat kohdistaminen spesifisyys. Osoitamme, että on olemassa piikkien spesifisyyden funktiona sekä affiniteetti ja useita ligandeja, mikä on olemassa optimaalinen nanocarrier malleja, jossa on suuri määrä hyvin heikosti sitovia yksittäisten ligandien ligandi-reseptori-dissosiaatiovakiot on mM alueella. Me osoittavat lisäksi, että spesifisyys voidaan lisätä suuruusluokkaa hyödyntämällä kinetiikka järjestelmän kautta kohdistaminen reseptoreja, jotka ovat hitaasti endosytoidut vain ryhmissä ja /tai järkevästi viritys ajasta riippuvuutta lääkeannostelun. Merkillistä, optimaalinen suunnittelu alueen parametriavaruutta näyttää vähän vaihtelua jopa kesken merkittävästi erilaiset huumeiden toimitusprotokollat ​​ja endosytoosin mekanismeja, osoittaen olemassaolo vankka suunnittelun periaatteet.

Methods

Rakennamme minimaalinen kineettinen malli endosytoosin nanocarriers varustettu

N

ligandeja (Fig. 1). Ligandit itsenäisesti sitoutuvat ja laskea irti yksittäisiltä reseptorien kanssa hinnat, terveitä soluja ja, syöpäsoluja, jossa on kerroin, jolla syöpäsolut yli-ilmentävät reseptoreita. Arvot nämä hinnat riippuvat monista tekijöistä, kuten nanocarrier koko ja ligandi /reseptori tyyppi, ja voi liittyä standardin kemiallisen kinetiikan vakiot toteamalla, että ja, jossa on tehokas reseptorin pitoisuus läheisyydessä yhden ligandin (File S1), ja oletetaan, että on olemassa suuri ylimäärä mobiili-reseptoreihin. Sen vuoksi, jos on dissosiaatiovakio ja on ligandi-reseptori-affiniteetti vakio. Riippumattomuus ligandia sitovan, kun oletetaan yksinkertaisuuden, on hyvä approksimaatio monille moniarvoisia supramolekulaarisia vuorovaikutusta [17]. Nanocarriers syöttää järjestelmään tulon nopeudella,, määräytyy

lääkeaineen toimitus protokolla

, joka on menetelmä, jolla hoitoa annetaan ja kinetiikka ensimmäisen sitoutumisen nanocarriers solun pintaan. Tutkimme kolmessa tapauksessa: (i) tasapainotilan johtuvat jatkuvaa tarjontaa nanocarriers, (ii) tuloksena yhden, suuren pitoisuuden annoksen, ja (iii) pretargeted toimitus, jossa ligandikompleksi viedään ensin (at) ja sitten myöhemmin myös aktiivinen terapeuttinen (at), jotka telakat kanssa nanocarriers jäljellä järjestelmässä. Viimeksi mainittua protokollaa, mittasimme spesifisyys tietylle

kokoelma aikaikkuna

, jossa asetetaan fysiologinen aikajänteellä ja vastaa aikaa, jonka jälkeen endosytoosin aktivoitujen terapeuttisen-nanocarrier komplekseja on vähäinen. Sen jälkeen liittämällä solun, nanocarriers poistetaan järjestelmästä, jos kaikki ligandeja laskea irti (ei mielestämme nanocarrier ”kierrätys”), tai jos ne ovat endosytoosin. Endosytoosin tapahtuu nopeudella, jonka lukumäärästä riippuen sitoutuneiden ligandien kutsumme

endosytoosin profiilin

.

(A) Nanocarrier (kulta), jossa kaksi neljästä ligandeista reseptoreihin (vihreä) . (B) Mapping on 1D random walk jatkuvasti, sigmoidal, ja lineaarinen profiilit sanelee hinnat endosytoosin kussakin ligandin sitoutumisen tilassa.

Jokainen nanocarrier voidaan sitten edustaa 1D satunnaiskävelijän on diskreetti väli imevää estettä 0 ja heijastavan estettä

N

, nopeudella hiukkasen tappion kussakin paikassa (Fig. 1 B). Hetkellä, kävelijä asemassa

n

edustaa nanocarrier jossa

n

ligandeista. Ilmaiseva todennäköisyys, että nanocarrier on

n

ligandeja sidottuina aikaan

t

kuten me johdettu isäntä yhtälöt nanocarrier kiinnitetty terveen solun:

varten, (1 ) varten, (2) varten, (3) jotta nanocarrier kiinnitetty syöpäsolu, vuonna yhtälöiden. 1-3 on yksinkertaisesti korvataan.

Tämä järjestelmä master yhtälöt voidaan laadittava uudelleen vektori yhtälön (4), jossa komponentti on ja elementtien matriisin sanelee sopiva kertoimet master yhtälöt . Eq. 4 voidaan sitten ratkaista numeerisesti, jossa alkuehdot, määrittää ominaisvektorit ja ominaisarvot eri yhdistelmiä endosytoosin profiileja, huumeisiin toimitusprotokollat, ja arvot,,, ja (varten pretargeted lääkeannostelun) kokoelma aikaikkunoiksi. Kunkin yhdistelmän huumeiden toimitus protokolla ja endosytoosin profiili päätimme spesifisyyden,, missä ja ovat numerot nanocarriers endosytoidut syöpä ja terveitä soluja, tässä järjestyksessä. ja voidaan laskea integraali ajan asianomaisen aikaikkuna netto lääkeaineen sisäistämisen,. Kerroin, että yhtälö normalisoi varten lisääntynyt määrä reseptorien syöpäsolun. Lisäksi määritettäessä koko numeerisia ratkaisuja kaikki yhdistelmät, me validoitu kaikki tulokset Monte Carlo simulaatioiden avulla Gillespie algoritmia. Lisäksi me johdettu analyyttinen ratkaisu yhdistelmän vakio endosytoosin profiilin vakaassa tilassa raja, joka yhtyy meidän numeerisia tuloksia (File S1).

Tulokset

erityisyys huippuja runsaana heikosti sidottuja ligandeja

roolin tutkimiseksi kineettisen vaikutuksia yksilöidysti, ensin tutkinut vaikutus vaihtelevien endosytoosin profiileja kiinteän vakaan tilan lääkkeen annoste- protokollaa. Olemme kiinnostuneita siitä, miten spesifisyys riippuu seuraavista osajoukko nanocarrier suunnittelun parametrit: ligandin numero ja ligandi-reseptori affiniteettivakioksi. Kuva. 2A näyttää spesifisyys vakio endosytoosin profiilin, jossa. On hyvin määritelty erilaisia ​​optimaalinen suunnittelu muuttujien jossa spesifisyys on huomattavasti korkeampi kuin ympäristössä. Paikallisesti optimaaliset ratkaisut näkyvät jatkuvan kuvaajan pienistä piikit suurille () suuriin piikit suuri.

(A-C) Surface kartat erityisyydestä vakaan tilan lääkkeen annoste- protokolla jatkuvassa (A), lineaarinen (B), ja sigmoidal endosytoosin kanssa (C). (D) Suurin spesifisyys vakaissa lääkeannostelun ja sigmoidal endosytoosin eri kynnysarvoja. Kaikissa tapauksissa kokonaismäärä ligandien on, ja.

yleensä kohtuulliset arvot ja (taulukko 1), huomaamme, että spesifisyys huiput maailmanlaajuisesti suuri määrä ligandien ja dissosiaation korko luokkaa mM (Fig. 2A). Tämän voi ymmärtää suhteen arvojen suhteen yhden ligandin päälle ja pois hinnat. Jos nanocarriers sitoutuvat sekä terveillä ja syöpäsolut, kun taas jos nanocarriers sitoutuvat ei solutyypin; molemmat vaikutukset vähentävät spesifisyys. Jos nanocarriers terveitä soluja pysyvät todennäköisemmin laskea irti kuin sitoa ligandiin; kuitenkin, jos on lähellä siten, että, sen jälkeen nanocarriers syöpäsoluihin todennäköisemmin sitoutua kuin laskea irti ligandiin. Näin ollen tässä järjestelmässä, ligandin sitoutuminen valitsee nanocarriers sidottu syöpäsoluja, ja haluttu bias kasvaa tämä ennalta valitun väestön syötetään seuraavaan ligandia sitova reaktio. Siksi keskimäärin nanocarriers viettävät enemmän aikaa sidottu syöpäsolujen verrattuna terveisiin soluihin ja siten on suurempi todennäköisyys endosytoitumaan. Hyvin suuri, nanocarriers voimakkaasti mieluummin sitoa sijaan laskea irti ligandi riippumatta siitä, onko ne ovat sitoutuneet, terve tai syöpäsolujen, antaa hyvin korkea todennäköisyys, että nanocarrier on epäspesifisesti endosytoosin. Tämä todennäköisyys kasvaa määrän ligandeja, jotka johtavat spesifisyys vähenee ja pyrkii 1 (alaraja) suuri raja. Spesifisyys at on identtisesti yhtenäisyys, jotta kasvaa, suurin taipumus lähestymistapaa, jossa erillisyydestä asettaa optimi kuin menee äärettömään, että tulos on vahvistettu meidän Analytics (File S1).

vieressä pidetään vaikutukset muuttaa toiminnallisen muodon endosytoosin profiilin. Kuviot. 2B ja C esittävät erityispiirteet lineaarisen endosytoosin profiilin (5) ja sigmoidisten endosytoosin profiilin (6), jossa on heavisiden funktio ja on kynnysarvo, tässä järjestyksessä. Sijainti globaali optimi ei merkittävästi vaikuta muutokset endosytoosin profiilin. Vakaassa tilassa, spesifisyys arvot ovat samanlaisia ​​vakion ja lineaarisen endosytoosin, joista jälkimmäinen mallien skenaario, jossa kukin ligandi-reseptori-sitoutumisen tapahtuma laukaisee riippumaton signalointi kaskadissa, joka on äärellinen todennäköisyys tuloksena endosytoosin. Sitä vastoin, ja sigmoidal endosytoosin suuruus optimaalinen spesifisyys on parantunut huomattavasti. Tästä osuuskunta endosytoosin edellyttää useita sitovia tapahtumia [18], spesifisyys on niin tehostettu koska endosytoosin ilmenee vain nanocarriers ligandin sitovaan valtiot, joiden suhteellinen runsaus näyttää kumulatiiviset vaikutukset valinta jokaisessa vaiheessa. Jos kiinteä kokonaismäärä ligandeja, Fig. 2D osoittaa, että spesifisyys jyrkästi kasvaa kertaluokkaa kuin kynnyksen arvo,, käynnistämiseen tarvittavaa endosytoosin kasvaa. Tämä vaikutus on suoraa seurausta spesifisyydestä riippuen sidoskinetiikka, sitoutumattomia, ja endosytoosin. Nämä tulokset osoittavat, että kohdistaminen reseptoreja, jotka endosytoidut yhteistoimintaan tavalla voi tuottaa merkittäviä parannuksia spesifisyyden.

vieressä tutkittiin vaikutusta vaihtelevan huumeisiin toimitusprotokollat ​​kiinteää vakio endosytoosin profiilin, jälleen keskittyen miten erityisyyttä riippuu nanocarrier suunnittelun parametrit. Kuviot. 3A, B ja C esittävät spesifisyys funktiona ja vakaan tilan, yhden annoksen, ja pretargeted lääkkeen annoste- protokollia, vastaavasti. Huomattavaa on, kuten on esitetty. 2, havaitsimme vankan paikallisesti optimaalisia ratkaisuja esiintyy jatkuvasti käyrä vaihtelee varten suuriin varten. Se, että tämä optimaalinen järjestelmä näyttää säilytettävä eri protokollia viittaa siihen, että yleisesti optimaaliset lääkkeen malleja, riippumaton Antomenettely, ovat mahdollisia. Sillä pretargeted lääkeaineen toimitus protokolla samoissa olosuhteissa, voidaan myös saavuttaa erittäin suuri erityispiirteiden yksinkertaisesti valitsemalla asianmukainen keräys aikaikkunan: muuttuu kertoimella voi johtaa kertaluokkaa parannus spesifisyyden (Fig. 3d). Olisi myös huomattava, että spesifisyys on paljon herkempi ja vain heikosti riippuvainen.

(A-C) Spesifisyys vakio endosytoosin profiili vakaissa (A), kerta-annos (B), ja pretargeted huumeiden toimitusprotokollat ​​(C). Sillä pretargeted lääkeaineen toimitus protokolla, kerääminen aikaikkuna on 200-300 sekuntia. (D) Suurin spesifisyys alle pretargeted lääkkeen annoste- protokolla ja jatkuva endosytoosin eri arvoja. Kaikissa tapauksissa ja.

Multiplikatiivinen parannusta spesifisyyden kanssa optimaalinen yhdistelmä lääkkeen annoste- protokolla ja endosytoosin profiili

Tuloksemme osoittavat, että spesifisyys voidaan merkittävästi parantaa itsenäisesti virittämällä huumeisiin toimitus protokolla ja endosytoosin profiilin kautta valinnan tutkittavan reseptorin tyyppi. Tämä viittaa siihen, että järkevä lääkeainefor–toimitus protokolla ja endosytoosin profiili yhdistettynä sopivaan suunnittelun parametrit voisi tuottaa lisäkorotukset spesifisyyden. Kuviossa. 4A, osoitamme tämän parannuksen, kun kyseessä on pretargeted lääkeannostelun ja sigmoidal endosytoosin, joille löysimme suurin spesifisyys jopa kertaa arvo valikoivuus odotetaan yli-ilmentymisen tekijä yksin ja yli 300-kertainen spesifisyys yhdistelmä vakaan valtion toimitus ja jatkuva endosytoosin, joka on lähimpänä matkivat tasapainoon olosuhteissa. Vaikutus näyttää olevan multiplicative, vain vaatimaton () kasvaa odotettua johtuen osuuskunta endosytoosin (Fig. 2D) tai pretargeted toimitus (Fig. 3d) yksin.

(A) yhdistelmä pretargeted lääkkeen annoste- protokolla ja sigmoidal endosytoosin esittelee korkein spesifisyys kaikki yhdistelmät tutkittiin. ,, Kynnys. (B) Suurin spesifisyys kaikissa yhdistelmät. , Muun sigmoidal endosytoosin, ja 200-300 sekuntia pretargeted lääkkeen annoste- protokollaa. Solid linjat vastaavat ja. (C) vaikutukset yli-ilmentymisen tekijä spesifisyys poikki huumeisiin toimitusprotokollat ​​jatkuvaan endosytoosin profiilia,. Spesifisyys nousee jyrkästi. (D) vaikutukset endosytoosin korko (normalisoitu) poikki huumeiden toimitusprotokollat ​​jatkuvaan endosytoosin profiilia,,.

Vaikka optimaalinen alue oli pitkälti yhdenmukainen protokollia tai endosytoosin profiileja, kun yksi tai muut vahvistettiin, halusimme varmistaa, onko tämä pysyi totta mielivaltaisesti yhdistelmiä. Kuva. 4B kuvaa maksimi erityispiirteet kaikkien yhdistelmien huumeisiin toimituksen protokolla ja endosytoosin profiilin. On olemassa selvä klusterointi optimaalisen ratkaisuja kaikkiin yhdistelmät pitkin alue vaihtelee suurten suuriin alhaisen. Vaikka selitimme optimaalisen yleensä, globaali optimi alhainen on erittäin kiinnostava. Kuten edellä on esitetty, tämä järjestelmä olisi suunnilleen vastaavat tilannetta, kun nanocarrier sidottu yksi ligandi on syöpäsolu on hieman todennäköisemmin sitoutua toiseen ligandiin. Tämä tarkoittaa tai. Kun asymptootti suurimmaksi osaksi, yksi saapuu heuristinen sääntö, jossa on vakio, joka riippuu, ja. Kuva. 4B esittää kahta tällaista käyrät eri arvot vertailussa.

Koska optimaalinen suunnittelu ratkaisut sekä vastaavat erityispiirteet riippuvat ja osoitamme ne riippuvuuksia kuvioissa. 4C ja D poikki huumeiden toimitusprotokollat ​​kiinteää vakio endosytoosin profiilin. Spesifisyys nousee terävästi arvon, joka on suunnilleen vakio kaikkialla protokollia. Koska tämä arvo asetetaan suunnittelun parametrit ja valinta reseptorin (katso File S1 lisätietoja), toinen strategia saavuttamiseksi korkea spesifisyys on valita reseptori, joka sen tyypillinen yliekspressio tekijä on juuri tätä korkeampi. Tällä varmistetaan, että kaikki syöpäsolut kohdistettuja korkea spesifisyys. Itse asiassa tämä oli myös tunnistettu mekanismi super-selektiivisyys tasapainossa tutkimuksissa [16]. Kineettinen vaikutukset lääkkeen annoste- protokolla merkittävästi vaikuttaa todellinen selektiivisyys lähellä, jossa pretargeted protokolla, jolla on suurin spesifisyys lisälaite. Lopuksi, havaitsimme, että spesifisyys yleensä heikkenee yhä endosytoosin nopeudella (Fig. 4D), mikä osoittaa, että reseptorit, joita kierrätetään hitaammin ovat mahdollisesti parempia tavoitteita. Tämä erityisesti riippuvuus voi syntyä aivan eri tilanteessa: nopeutettua perustaminen morfogeenipolypeptidi kaltevuudet läsnäollessa hajoaminen, jota voidaan kuvata samanlainen yhtälöt [19].

Keskustelu

Yhteenvetona olemme osoittaneet, että spesifisyys huiput esiintyvät funktiona sekä affiniteetti ja useita ligandeja, mikä on olemassa optimaalinen nanocarrier malleja. Kaiken komplekseja yksittäisten ligandin mM alueella () ja lukuisten ligandien kohti korissa ominaisuuksia, jotka tuottavat suuren spesifisyyden meidän simulaatioita. Tämä optimaalinen alue suunnittelun parametri tila on vankka poikki huumeisiin toimitusprotokollat ​​ja endosytoosin mekanismeja. Tarkka spesifisyys huippu suuruus ja terävyyttä voidaan räätälöidä kautta huolellinen valinta parametrit tai hallinnon strategioita. Mahdollisia strategioita lisätä spesifisyyttä sisältää kohdistaminen reseptorit, jotka laukaisevat endosytoosin vain jos sidottu ryhmiä ja /tai joilla on alhainen yleinen endosytoosin korko, ja hyödyntämällä pretargeted lääkeannostelun pitkät odotusajat.

On huomattava, että lisääntynyt spesifisyys tulee hinnalla, jolla on alempi kokonaismäärä endosytoidut nanocarriers. Vaikka oletimme, että annosta voidaan nostaa tarpeen mukaan, kliinisessä käytännössä voi olla muita tekijöitä, kuten munuaisten kyky poistaa lääkityksen kehosta, joka voi rajoittaa mahdollisuutta maksimoida spesifisyyden. Ratkaistakseen yleiset suunnitteluperiaatteet ja strategioita, myös sivuuttivat useita muita erityisiä järjestelmän ominaisuuksia, kuten mahdollisuus, että on aika riippuvainen välinen vuorovaikutus ligandien, ja yksityiskohdat nanocarrier monimutkainen geometria (katso File S1 lisätietoja).

Kaiken työmme täydentävät tasapainon tutkimukset kuten [16], osoittamalla, että se on mahdollista suunnitella erittäin suuri spesifisyys komplekseja ei-tasapaino-olosuhteissa. Erityinen etu meidän lähestymistapaa käyttäen alhaisen affiniteetin moniarvoiset nanocarriers on, että se vähentää tarvetta korkean spesifisyyden ligandit, jotka ovat yleensä suurimolekyylipainoista (esimerkiksi vasta-ainefragmentit), ja voi johtaa lääkkeitä, joilla on huono hyötyosuus [20] . On huomattava, että työmme ei ole keskittynyt yhteen biologisessa järjestelmässä, vaan korjaa koko luokan biologisten, kemiallisten ja biotekniikan ongelmiin. Keskittymällä vain fyysisiä määriä eikä erityisiä kemialliset, biologiset ja kliiniset piirteet kunkin mahdollisen järjestelmän, olemme johdettu laaja, yleinen, ja kattavat suunnitteluperiaatteet. Tuloksemme voidaan siis mahdollisesti soveltaa prosesseja kaupan pois muutaman erittäin erityistunnustamista sivustot vs. suurempaa määrää vähemmän tiettyjä sivustoja; esimerkiksi suunnitella sarakkeen optimaalisesti erillisiä kemikaaleja tai suunnitella DNA-sekvenssien kanssa yliedustettuna määrä tiettyjä motiiveja. On myös mielenkiintoista huomata, että peräkkäiset ligandi-reseptori sidosreaktiot perustaa useita reaktiovaiheessa prosessi samanlainen kineettinen oikoluku [21], että voimakkaasti kasvattaa suhteellisen alhainen bias kohti sitovia syöpäsoluja. Siten, kun useita vaiheita kasvaa, spesifisyys voi olla erittäin suuri. Kuitenkin, toisin kuin liike oikoluku, energiaa ei kulutettu bias jokaista reaktiovaiheessa josta aiheutuu kustannuksia on yleinen väheneminen nanocarrier endosytoosin todennäköisyydellä. Kun otetaan kattavia Multivalenttisten matalan affiniteetin vuorovaikutusten ja luonnostaan ​​ei-tasapaino ympäristön biologian, on mahdollista, että luonto on jo hyödyntää mekanismia olemme keskustelleet saavuttaa merkittäviä parannuksia spesifisyys yli rajojen sanelee tasapaino.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Sisältää täydentävää tietoa oletuksista mallissamme koskien reseptorin saatavuudesta ja ligandin keskinäinen riippuvuus, korko riippuvuuksia, määritelmät ja, ja analyyttinen ratkaisu päällikön yhtälöt ja määrittäminen spesifisyys tapauksessa vakaassa tilassa jatkuvasti endosytoosin profiilin. Kuva S1 Pinnan kuvaaja spesifisyys funktiona ja osoittaen harjanne ulottuu kohti suuria arvoja (pois sivun). Kiinteään ja suuri spesifisyys funktiona on huipussaan. Täällä, ja. Kuva S2, Crossover arvo yli-ilmentymisen tekijän funktiona affiniteetti, ja useita ligandeja, (upotus). molempien tonttien, tärkeimpien juoni ja upotetun. Yleisesti pyrkii laadullisesti seurata käyttäytymistä spesifisyys samat parametriarvot.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0065623.s001

(PDF)