Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

-93G A (rs1800734) polymorfismi sijaitsee promoottori epäsuhta korjaavan geenin,

MLH1

, on tunnistettu matala- penetrance muunnos syöpäriskiä. Useat julkaistut tutkimukset ovat arvioineet assosiaatiota

MLH1

-93G polymorfismi ja peräsuolen syöpä (CRC) riski. Kuitenkin tulokset ovat edelleen ristiriitaisia ​​sijasta vakuuttavia.

tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida assosiaatiota

MLH1

-93G polymorfismi ja riski CRC.

Methods

johtamiseksi tarkempi arvio yhdistyksen, meta-analyysi kuuden tutkimusten (17791 tapausta ja 13782 valvonta) suoritettiin. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käytettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen. Neljä näistä julkaistut tutkimukset tehtiin aiheista tunnettujen mikrosatelliitti epävakaus (MSI) tila. Lisäanalyysissä lukien 742 tapausta ja 10895 valvontaa käytettiin arvioimaan assosiaatiota

MLH1

-93G polymorfismi ja riski MSI-CRC.

Tulokset

kokonaistulokset osoittivat, että variantti genotyypit liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski CRC (AG versus GG: OR = 1,06, 95% CI = 1,01-1,11; AA /AG versus GG: OR = 1,06, 95% CI = 1.01- 1,11). Tämä lisääntynyt riski todettiin myös aikana kerrostunut analyysi MSI tila (AA vs. GG: OR = 2,52, 95% CI = 1,94-3,28; AG versus GG: OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,52; AA /AG versus GG : OR = 1,45, 95% CI = 1,24-1,68; AA vs. AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78-2,96). Egger testi ei osoittanut mitään todisteita julkaisun puolueellisuudesta.

Johtopäätös

Tuloksemme viittaavat siihen, että

MLH1

-93G polymorfismi voi myötävaikuttaa yksittäisten alttiuteen CRC ja toimia riskitekijänä MSI-CRC.

Citation: Wang T, Liu Y, Sima L, Shi L, Wang Z, Ni C, et al. (2012) välisestä assosiaatiosta

MLH1

-93G polymorfismin ja paksusuolisyövän riskin. PLoS ONE 7 (11): e50449. doi: 10,1371 /journal.pone.0050449

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 9. elokuuta, 2012 Hyväksytty 22 lokakuuta 2012 Julkaistu: 30 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus oli osittain tuettu National Natural Science Foundation of China (81102089), National Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2011773), Key Program for Basic Research Jiangsu Provincial Department of Education (11KJB330002), Practice Innovation koulutusohjelma hankkeet Jiangsu opiskelijoiden (2011), ja hankkeen rahoittama Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (terveys- ja ehkäisevän lääketieteen). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmassa. Oli yli 1,2 miljoonaa uutta tapausta ja arviolta 608700 kuolemista pelkästään vuonna 2008 [1]. Kertyvät todisteet osoittavat, että CRC on aiheuttanut joukon monimutkaisia ​​vuorovaikutus ympäristön ja geneettisten tekijöiden [2]. Puute DNA mismatch korjaus (MMR) soittaa useita tärkeitä rooleja etiologiassa CRC. MMR-geenit koodaavat perheen hyvin säilyneitä proteiineja, kuten MLH1, MSH2, MSH6, ja PMS2 [3], [4]. MMR järjestelmät edistää geneettisen vakauden korjaamalla DNA-replikaation virheiden, estämällä rekombinaation ei-identtiset DNA-sekvenssit, ja osallistumalla vastauksissa DNA-vaurioiden [5]. DNA: n kahdentuminen virheet ja mispairings aiheuttaa mikrosatelliittien epävakautta (MSI), ilmiö havaitaan usein satunnaista CRC [6]. Harvinaiset perustuslaillinen mutaatioita ja metylaation

MLH1

ja muut MMR geenit ovat ensisijainen syitä autosomaalinen dominantti sairaus perinnöllinen ei-polypoosin peräsuolen syöpä (HNPCC) [7], [8]. MMR geenien myös yhteisiä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), joka voi altistaa yksilöt satunnaiseen CRC alhainen tai kohtalainen penetrance [9].

-93G A (rs1800734) polymorfismi sijaitsee promoottori alueella

MLH1

, joka vastaa maksimaalista transkriptionaalista aktiivisuutta tämän geenin [10], [11]. Vaikka yhdistys välillä

MLH1

-93G polymorfismi ja CRC riski on osoitettu useissa tutkimuksissa, tulokset ovat ristiriitaisia. Tämä voi olla osittain johtuen suhteellisen pieni otoskoko arvioidaan kunkin tutkimuksen. Arvioida kokonaisriski

MLH1

-93G polymorfismi liittyy CRC riskejä ja määrällisesti mahdollisten välisten tutkimus heterogeenisuus, teimme meta-analyysi kuusi julkaistu tapausverrokkitutkimukset joissa on yhteensä 17791 CRC tapauksissa ja 13782 valvontaa.

alueet neliöiden uudelleen fl ect tutkimus-ominaispaino (käänteistä varianssi). Timantit ovat yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli. Yhtenäinen pystyviiva on nolla-arvo (OR = 1,0).

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuus Asiaa Studies

Haimme PubMed ja EMBASE tietokannat kaikkien asiaankuuluvien artikkeleita. Viimeinen etsintä päivitys oli kesäkuu 1. päivästä 2012 käyttäen hakusanat ”

MLH1

,” ”polymorfismi” ja ”peräsuolen syövän.” Haku rajattiin Englanti-kielen artikkeleita. Lisätutkimukset tunnistettiin manuaalihakua viitteistä alkuperäisen tutkimuksissa. Niissä tapauksissa useita tutkimuksia, joilla on sama tai päällekkäisiä julkaisemien tietojen sama tutkijat, valitsimme Uusimmassa tutkimuksessa eniten aiheita. Tutkimukset mukana meidän meta-analyysin täyttivät seuraavat kriteerit: (a) arviointi

MLH1

-93G. polymorfismi ja CRC riski, (b) tapaus-verrokki suunnittelu, ja (c) riittävät julkaistu tiedot arviointia taajuudet eri genotyyppien tapauksissa ja valvontaa.

Tässä kuviossa esitetään vaikutus yksittäisten tutkimusten yhteenvedossa OR. Keskimmäinen pystysuora akseli ilmaisee yleisen OR ja kaksi pystysuoraa akselia osoittavat yhdistetään TAI kun vasen tutkimus on jätetty pois meta-analyysi. Molemmat päät pisteviivat edustavat 95%: n luottamusväli.

Jokainen piste edustaa erillinen tutkimus osoitetusta -alueella. Log [tai] on luonnollinen logaritmi OR. Vaakasuorat viivat osoittavat suuruus keskimääräisen vaikutuksen.

Data Extraction

Seuraavat muuttujat uutettiin kaksi laatijat nykyisen paperin (Ting Wang ja Yang Liu). Kun on kyse con fl icting arviointeja, päästiin keskustelun jälkeen. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot poimittiin: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnistä koehenkilöistä, lähde hallintalaitteiden, yhteensovitus kriteerit, ja otoskoko. Koehenkilöille luokiteltu Euroopan, Aasian tai sekoitettu etnisyys. Tutkimuksille, jotka sisältyvät aiheita eri maista, tiedot poimittiin erikseen kunkin maan ryhmän aina kun mahdollista.

Tilastollinen analyysi

Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin tutkimusta varten käyttäen goodness- of-fit chi-neliö testi. Kertoimet suhde (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin voimakkuuden välisen assosiaation

MLH1

-93G polymorfismi ja CRC riski. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin yhteistyössä hallitseva malli (AA vs. GG tai AG versus GG), hallitseva malli (AA /AG versus GG), ja resessiivinen malli (AA vs. AG /GG). Arvioimaan heterogeenisyys tutkimusten välistä, tilastollinen testi heterogeenisuus suoritettiin perustuen Q tilastollinen [12]. Jos tutkimukset osoitettiin olevan homogeeninen kanssa

P

0,10 Q testin yhteenvedon OR arvion kunkin tutkimuksen laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [13 ]. Jos oli merkittävä heterogeenisyys, random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin [14]. Vakaus tulosten arvioitiin käyttäen herkkyysanalyysejä, satunnaisesti poistamalla yhdistelmiä tapausten ja kontrollien välillä eri tutkimusten meta-analyysi. Suppilo tontteja ja Egger n lineaarisen regression testi arviointiin käytettiin julkaisun bias [15]. Samat toimenpiteet toteutettiin arvioida aste välisen assosiaation

MLH1

-93G polymorfismi ja MSI-CRC riski. Kaikki analyysit suoritettiin Stata (versio 8.2; StataCorp LP, College Station, TX), käyttäen kaksipuolista

P

arvoja.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

oli 312 julkaistuja artikkeleita liittyvät hakusanat (kuvio 1). Valitsemalla Lisäsuodattimien, 285 nämä paperit on jätetty (20 ei ollut Englanti, 10 ei ole tehty ihmisillä, 246 ei ole suoritettu CRC, ja 9 ei liittynyt polymorfismit). Seulomalla otsikot ja tiivistelmät, 21 näistä tutkimuksista ulkopuolelle. Vain kuusi artikkelia jätettiin koko julkaisu tarkastelua, ja lisäksi kaksi tutkimusta mukana käsin etsintää viiteluetteloihin palautettujen tutkimuksissa. Näistä oikeutettuja koko artikkelia, yksi tutkimus jätettiin pois sen pieni otoskoko HNPCC [11]. Toinen sulkeminen johtui tarkastukset oli ollut CRC [16]. Lopuksi, yhteensä kuusi tukikelpoisten tutkimuksissa, joissa 17791 tapauksia ja 13782 valvonta sisältyivät yhdistetyssä analyysien [6], [17] – [22]. Ominaisuudet Valittujen tutkimusten yhteenveto on esitetty taulukossa 1. CRC tapauksissa varmistettiin histologisesti tai patologisesti useimmissa tutkimuksissa. Kontrollit olivat yleensä sovitettu suhteessa iän ja sukupuolen. Jakautuminen genotyyppien valvonnan oli yhdenmukainen HWE kaikissa tutkimuksissa.

Quantitative Synthesis

Kuten taulukosta 2,

MLH1

-93G polymorfismi oli merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski CRC kahta geneettistä mallia: AG versus GG (OR = 1,06, 95% CI = 1,01-1,11), ja AA /AG versus GG (OR = 1,06, 95% CI = 1,01-1,11, kuvio 2A) (kunkin tutkimuksen painotus kunkin tutkimus oli 4,1%: sta 54,2%). Vuonna kerrostunut analyysi MSI tila, samanlainen lisääntyneitä riskejä havaittiin (AA vs. GG: OR = 2,52, 95% CI = 1,94-3,28; AG versus GG: OR = 1,29, 95% CI = 1,10-1,52; AA /AG versus GG: OR = 1,45, 95% CI = 1,24-1,68; AA vs. AG /GG: OR = 2,29, 95% CI = 1,78-2,96, kuva 2B) (kukin tutkimus punnittiin 5,8%: sta 50,5%).

Testit heterogeenisuus, herkkyysanalyysi, ja julkaisu Bias

Ei merkittävää heterogeenisyyttä ei havaittu tutkimuksissa aikana yleinen vertailut (taulukko 2). Yksittäinen tutkimus poistettiin meta-analyysi aina määrittää in fl uence sen yksittäisten tietokokonaisuuksien että yhdistetystä syrjäisimmille alueille, ja vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei olennaisesti muuttunut (kuva 3). Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisun bias. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeistä epäsymmetria minkä tahansa näistä malleista. Sitten Egger testi käytettiin antamaan tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria. Tulokset eivät osoittaneet mitään merkkejä julkaisun bias CRC (t = 0,29,

P

= 0,789, kuvio 4A) ja MSI-CRC (t = 0,63,

P

= 0,592, Kuva 4B).

keskustelu

MMR geenit ovat tärkeimpiä DNA korjaus geenit [23]. Vaihtelut MMR geenit voivat muuttaa taipumusta pahanlaatuinen kasvain, erityisesti CRC [24]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että

MLH1

-93G polymorfismi liittyy lisääntynyt riski CRC [6], [19], [22]. Koska kaksi transkription sitoutumiskohtia, NF-IL6 ja GT-IIB, olemassa tässä promoottorialueen

MLH1

geeni, -93G polymorfismi voi vähentää

MLH1

transkriptio ja ilme, siten vähentää yleistä DNA korjauskapasiteettia [25].

Useat tutkijat ovat tutkineet yhdistyksen välillä tämän polymorfismin ja riski CRC, mutta tulokset ovat olleet vakuuttavia. Vuonna analyysi 1518 potilaalla on CRC, Allan et al. osoittivat, että -93A variantti liittyi merkitsevästi suurentunut riski saada MLH1 puutteesta CRC havaitsee immunohistokemiallisesti, vaikka tämä polymorfismi ei korreloi MSI-CRC [17]. Whiffin et ai. havaittu merkitsevää eroa -93A alleelin jakautumisen suuren määrän CRC potilaiden ja verrokkien [22]. Kuitenkin, Campbell et ai. [6] ja Koessler et ai. [18] totesi, että -93G polymorfismi ei liittynyt vaaraa CRC. Selittää nämä ristiriitaiset tulokset, meta-analyysi Kuuden tutkimuksessa, joihin osallistui 17791 tapauksissa ja 13782 valvontaa suoritettiin johtamiseksi amore tarkkoja lukuja yhdistyksen. Tuloksemme ehdotti, että -93G polymorfismi liittyi suurentunut riski CRC keskuudessa tutkimukset väestön. Yksi biologisesti uskottava mekanismi taustalla yhdistys voi olla, että -93G Korvaushoidon sivupersoonat promoottoritoiminta, ja -93A alleeli voi liittyä alentunut aktiivisuus [26]. On myös mahdollista, että muuntunut transkriptiotekijän sitova

MLH1

promoottorialue aiheuttaa promoottorin metylaation ja geenien [25], [27].

Vaikka kolme samanlaista meta-analyysit ovat raportoineet olemassaolon yhdistyksen välisen

MLH1

-93G polymorfismi ja riski CRC [22], [28], [29], he osoittivat jonkin verran erilaisia ​​tuloksia. Esimerkiksi Whiffin et ai. raportoi yhdistetyssä vaikutus -93G polymorfismi ja CRC perustuu viiteen tapausverrokkitutkimukset joissa on yhteensä 14121 CRC tapauksissa ja 10890 valvontaa [22]. He antanut enemmän näyttöä yhdistyksen välillä -93G polymorfismi ja riski CRC. Pan et al. suorittaa meta-analyysi kaikki sitten julkaisemattomia tapausverrokkitutkimukset arvioida yleistä syöpäriskiin

MLH1

-93G polymorfismi ja osoitti, että tämä polymorfismi ei liittynyt lisääntynyt riski sairastua syöpään. Tämä null tulos on ristiriidassa meidän tuloksia, mahdollisesti siksi, että yhdistettyjen tietojen arvioitiin näiden ryhmien ehkä määrittänyt virheellistä tietoa. Esimerkiksi säätimet tutkimukseen sisältyvät Chen et al. olivat kaikki CRC potilailla, joilla ei

MLH1

metylaatio, eikä yksilöille ilman historiaa CRC. Siksi olisi arvokasta, jos Pan et ai. voisi tarjota uuden tarkempi arvio yhdistetyissä tuloksissa jälkeen ilman ilmoittamat tiedot Chen et al. [16]. Xu et ai. suoritti meta-analyysi arvioida yleistä panosta -93G A ja I219V polymorfismien

MLH1

geenin syöpäalttiutta. He havaitsivat, että -93G polymorfismi liittyi suurentunut CRC, mutta I219V polymorfismin ollut. Yhdistys välinen -93G polymorfismi ja riski MSI-CRC ei voitu määrittää. Tällä tavoin meidän meta-analyysi antaa yleiskuvan asiaa koskevat tutkimukset ja tuottaa tarkemman yhdistetyssä tulokset assosiaatioita -93G polymorfismi ja riski CRC.

MSI on ominaista laajalle levinnyt muutokset lyhyiden alueiden toistuvien DNA-sekvenssien, nimeltään mikrosatelliitteihin. Useat tutkimukset ovat raportoineet assosiaatioita -93G polymorfismi ja alttius MSI-CRC. Tuloksemme osoittivat, että -93G polymorfismi voisi osaltaan riskiä MSI-CRC. Tämä oli yhteensopiva aiempien tulosten kanssa. Raptis et ai. osoitti

MLH1

-93G variantti alleeli liittyvän suurempi riski sairastua MSI-CRC kuin villityypin alleelin [19]. Whiffin et ai. osoittivat myös vaikutusta -93G polymorfismi ja CRC riski rajoittuu MSI-CRC, joka toimii merkkiaine somaattisen tapahtumaa [22]. On ollut suhteellisen vähän tutkimuksia CRC ja microsatellite vakautta (MSS-CRC). Tällä tavalla näytteen koon -93G polymorfismi ja MSS-CRC oli liian pieni meta-analyysi. Ei kuitenkaan ole merkittäviä assosiaatio -93G polymorfismi ja MSS-CRC riski on osoitettu missään aikaisemmassa tutkimuksessa [6], [22].

Tämä meta-analyysi on rajoituksia, jotka täytyy kuitata. Ensinnäkin tukikelpoisia tutkimuksiin osallistui vain julkaistuja tutkimuksia; joten olemassaolevien julkaisu bias näkyy myös tuloksia, vaikka tilastotiedot eivät ehkä näytä sitä. Toiseksi, meidän ei ole pääsyä alkuperäiset tiedot perustuvat tutkimukset rajoitettu lisäarviointia mahdollisten yhteisvaikutusten. Esimerkiksi tupakointi ja kuolevat voi auttaa arvioimaan geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset. Kolmanneksi luokitusvirheitä tautinsa ja genotyypit voivat myös fl uence tuloksista; monissa tapauksissa useissa tutkimuksissa ei ole vahvistettu patologia tai muita kulta-standardimenetelmillä. Tämä on erityisen tärkeää monimuotoisuuden MSI tila.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysin mukaan

MLH1

-93G polymorfismi liittyy suurentunut riski MSI-CRC. Suuret ja hyvin suunniteltu epidemiologisten tutkimusten perusteltua vahvistaa havaintomme.