Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

mahdollisia vaikutuksia eri SNP

VEGF /VEGFR

polkuun kliinisestä tuloksesta metastasoitunutta kolorektaalisyöpää saavilla potilailla bev sisältäviä hoitoja on tutkittu retrospektiivinen kokemuksia vastakkaisia ​​tuloksia. Olemme aiemmin raportoitu yhdistys

VEGFA

rs833061 C /T variantteja PFS metastaattisessa kolorektaalisyövässä hoidettujen potilaiden ensilinjan FOLFIRI bevasitsumabin. Ensisijaisena tavoitteena tässä työssä oli prospektiivisesti vahvistamaan, että takautuva havainto. Vahvistava analyysi muiden SNP

VEGF /VEGFR

polkuun geenit sisällytettiin.

koesuunnittelu

havaita HR PFS 1,7 varten

VEGFA

rs833061 T /T verrattuna C- varianttien metastaattisessa kolorektaalisyövässä hoidettujen potilaiden ensilinjan FOLFIRI bevasitsumabin, jossa kaksipuolinen α = 0.05 ja β = 0,20, 199 tapahtumaa edellytettiin.

VEGFA

rs699946 A /G, rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C ja rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T, rs12505758 C /T ja rs2305948 C /T ja

EPAS1

rs4145836 A /G testattiin myös. Ituradan DNA uutettiin periferaalisen veren. SNP analysoitiin PCR ja sekvensointi.

Tulokset

Neljän sata-kaksikymmentäneljä pistettä sisällytettiin. Tällä univariate analyysi, ei eroja mukaan

VEGFA

rs833061 C /T variantteja havaittiin PFS (p = 0,38) tai OS (p = 0,95). Niistä analysoitiin SNP, vain

VEGFR2

rs12505758 C- varianttien, verrattuna T /T, liittyivät lyhyempien PFS (HR: 1,36 [1,05-1,75], p = 0,015, hallitseva geneettinen malli) ja käyttöjärjestelmän, jossa on suuntaus merkitys (HR: 1,34 [0,95-1,88], p = 0,088). Monimuuttujakalibrointiin malli, tämä yhdistys säilytti merkitys (HR: 1.405 [1,082-1,825], p = 0,012) PFS, joka oli kadonnut soveltamalla useita testaus korjauksen (p = 0,14).

Johtopäätös

Tämä mahdollinen kokemus ei validoida arveltu ennustavan vaikutus

VEGFA

rs833061 variantteja. Takautuva havainnot eri ehdokasta SNP ei vahvistanut. Vain

VEGFR2

rs12505758 variantteja, joiden prognoosi- eikä ennustava vaikutus oli aiemmin raportoitu, korreloi PFS. Monimutkaisuuden vuoksi angiogeneesin, se on melko toisin kuin yksi alkio-line SNP voi olla hyvä ennustaja hyötyä bevasitsumabi.

Citation: Loupakis F, Cremolini C, Yang D, Salvatore L, Zhang W, Wakatsuki T, et ai. (2013) Prospective validointi Candidate SNP

VEGF /VEGFR

Pathway in metastasoitunut kolorektaalisyöpä hoidettujen potilaiden ensilinjan FOLFIRI Plus Bevasitsumabilla. PLoS ONE 8 (7): e66774. doi: 10,1371 /journal.pone.0066774

Editor: Xiao-Ping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 30 maaliskuu 2013; Hyväksytty: 10 toukokuu 2013; Julkaistu: 04 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Loupakis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

angiogeneesin estäminen kautta VEGF /VEGFR-reitin, on tehokas strategia metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoituneen kolorektaalisyövän). Ei vain anti-VEGFA monoklonaalinen vasta-aine bevasitsumabi (BV) [1], [2], mutta myös, aivan viime kuukausina, VEGF ja PIGF trap aflibersepti [3] sekä multikinaasi estäjän regorafenib [4] ovat osoittaneet merkittäviä etuja ehdot selviytymisen.

kliinisestä näkökulmasta, suhteellisen pieni absoluuttinen etu tarjoamat näitä uusia aineita, sekä saatavuutta yhä enemmän hoitovaihtoehtoja tekevät tunnistamista ennakoivan biomarkkereiden olennainen tarve, jotta optimoida antiangiogeeniset aineet. Valitettavasti tänään, tämä tarve on yhä ratkaisematta.

Mitä BV, useista yrityksistä huolimatta ulottuen farmakodynaamisia kuvantamisen lähestymistapa [5] – [6], ei biomarkkerit hyötyä tai vastus on tunnistettu niin kaukana. Tarkasteltaessa biologia angiogeneesin lisääminen todisteet Tuodaan esiin kasvaimen mikroympäristön syövän etenemiseen. Niin kutsutun ”kapealla” [7] – [8], mukaan lukien endoteeli- ja mesenchimal soluja, on keskeinen rooli uusien verisuonten kasvu, joka on siten suurelta osin isäntä-välitteisen lisäksi tuumorin välittämä ilmiö. Näiden pohjalta näkökohtien farmakogeneettisten lähestymistavan vaikutusten arvioimiseksi ituradan vaihtelevuutta huumeita ”tehosta, ansaitsi menestystä lupaava väline paljastamaan mahdollisia ennustavat hyötyä. Kuitenkin tänään, useat retrospektiivinen kokemukset ovat antaneet vakuuttavia ja jopa vastakkaisia ​​tuloksia [9] – [14].

Ryhmämme jälkikäteen tutki yhdistys 4

VEGFA

SNP pelastautumiskoulutukseen parametrien kohortti 111 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista etukäteen FOLFIRI plus BV ja historiallinen, ei-satunnaistettu, kohortin 107 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista etukäteen FOLFIRI yksinään [10]. Merkittävä yhdistys

VEGFA

rs833061 C /T alleelivarianttien kanssa PFS ja OS kerrottiin BV-ryhmä, mutta ei kontrolliryhmässä. Kun käsitelty BV, potilaat otetaan

VEGFA

rs833061 T /T-genotyyppi oli huomattavasti lyhyempi PFS verrattuna joilla on vähintään yksi C- alleeli, sekä yhden muuttujan ja monimuuttuja mallissa. Lisäksi merkitystä valmistelevan vuorovaikutuksen testi, vaikka vaikuttaa ei-satunnaistamista bias, ehdotti, että tämä yhdistys voisi todella liittyvän vaikutuksen BV.

Tavoitteena oli vahvistaa takautuvasti yhdistyksen tämän SNP jossa tulos kliinisessä tutkimuksessa suunniteltu ja virtansa vahvistaa SNP kuin ennustavan biomarkkeri populaatiossa aikaisemmin hoitamattomista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää vastaanottaa ensilinjan FOLFIRI plus BV, kuten väestön mukana retrospektiivi kohortissa.

välin, uusi houkutteleva tuloksia toimittivat suurimman farmakogeneettisten analyysi liittyvät BV ja tuloksista potilaiden eri kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia, satunnaistettu saamaan vai ei antiangiogeenisen lääkettä ensilinjan satunnaistetussa faasin tutkimuksista [15]. Niistä 158 tutkittu SNP mahdollisesti merkitystä geenejä, Lambrechts ym. tunnistettu joitakin lupaavia SNP

VEGFA, VEGFR1 /2

ja

EPAS1

. Siksi lasketaan toissijaisiksi päätepisteet mahdollisille oikeudenkäynti arvioinnin kaikkien SNP, joka osoitti mahdollinen korrelaatio tulos retrospektiivinen tutkimus esittämän Lambrechts ym.

Tässä esittelemme ensimmäistä mahdollinen arviointi ehdokas SNP VEGF /VEGFR-reitin mahdollisina ennustavia kliininen tulos suuressa ja kliinisesti homogeeninen kohortin metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidettujen potilaiden ensilinjan FOLFIRI plus BV. Tällä hetkellä saatavissa todisteita mahdollisesta ennakoivaa ja /tai prognostista teho tutkittiin SNP on koottu taulukkoon 1.

Potilaat ja menetelmät

-hyväksymiskriteerit ja Study menettelyt

Potilaat, joilla on histologisesti diagnosoitu metastasoituneen kolorektaalisyövän adenokarsinooma oli otettu tutkimukseen, jos he olivat yli 18-vuotias, oli vähintään yksi mitattavissa vaurio mukaan RECIST 1,0 ja ollut koskaan hoidettu etäpesäkkeitä. Edellinen adjuvantti oksaliplatiini annettiin, jos yli 12 kuukauden kului loppuun adjuvanttihoito ja uusiutumisen. Riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta oli tarpeen. Kaikki mukana aiheet allekirjoittama kirjallinen suostumus tutkimushoitoon ja liittyviä menettelyjä. Kokeilu hyväksyi paikallinen eettinen komitea (Comitato Etico Sperimentazione Farmaco – Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana) ja kliininen tutkimus tehtiin mukaan Helsingin julistuksen.

Tutkimus hoito koostui toinen viikko hallintojen BV 5 mg /kg ev päivänä 1, jonka jälkeen Irinotekaani 165 mg /m² ev, infusoida samanaikaisesti L-Leucovorin 200 mg /m² ev, jota seurasi 5-fluorourasiili 400 mg /m² ev ja 5-fluorourasiili 2400 mg /m² kuin 48-h jatkuvana infuusiona alkaen päivänä 1. Irinotecan annettiin enintään 12 kierrosta tai kunnes etenevä sairaus, jota ei voida hyväksyä toksisuuksien tai potilaiden kieltäytyminen. 5-fluorourasiili, L-Leucovorin ja BV jatkettiin kunnes merkkejä sairauden etenemisestä, hyväksyttävää toksisuutta tai potilaiden kieltäytyminen.

Response arvioitiin avulla CT, joka toistettiin 8 viikon välein. RECIST kriteerit v1.0 sovellettiin.

Kuusi ml verinäytteet kerättiin EDTA-putkiin ja varastoitiin -20 ° C: ssa.

Tilastollinen

Perustuen aiempiin retrospektiivinen havainnot, suunnittelimme Prospektiivisessa faasi II tutkimus. Mukaan Schoenfeld suunnittelua, jotta voidaan havaita kielteinen vaikutus

VEGFA rs833061

T /T variantti verrattuna C- varianttien yhtä kuin HR PFS 1,7, käyttöön kaksipuolinen α = 0.05 ja β = 0,20 vastaavasti, ja olettaen yleisyys T /T variantti 25%, me arvioidaan vaativan 199 tapahtumiin.

yhdistys polymorfismien kanssa PFS ja OS analysoitiin Kaplan-Meier käyrät ja log-rank-testi.

PFS määriteltiin aika ensimmäisestä hallinnon hoitoajan saakka ensimmäiseen objektiivisesti taudin etenemisen mukaan RECIST 1,0, tai kuolema johtuu tahansa syystä, kumpi tapahtuu ensin. Potilaat, joille tehdään toissijainen radikaali resektio etäpesäkeleesioita sensuroitiin aikaan leikkauksen.

OS määriteltiin aika ensimmäisestä hallinnon hoitoajan saakka johtuneita kuolemantapauksia tahansa syystä.

Liitot välillä polymorfismien ja RR tutkittiin käyttäen virhematriiseja ja Cochran-Mantel-Haenszelin testiä.

Koska 9 SNP: tä testattaessa Benjamini ja Hochberg menetelmää käytettiin ohjaamaan väärien löytö määrä (FDR) on useiden hypoteesin testaukseen. Polymorfismit, joita on huomattavasti liittyy kliiniseen tulokseen, jonka FDR-oikaistu P arvo 0,15 valittiin sisällyttää monimuuttuja mallissa.

Coxin monimuuttuja regressio analyysin PFS ja OS, malleja oikaistu mucinous histologia, ECOG, perustason LDH taso, metastaasien lukumäärän ja primaarikasvaimen sivusto. Käytimme vaiheittaista Coxin regressiomallin valita kovariaatit jotka oli monimuuttujakalibrointiin mallissa. Kovariaatit että pysyi merkitsevä 0,1 tasolla monimuuttujamenetelmin jäivät.

Haettaessa useita testaus korjauksen määrän analysoitu SNP, yhdistys

VEGFR2

12505758 C /T varianttien kliininen tulos ei ollut merkitsevä (p = 0,14).

Kaikki analyysit tehtiin käyttäen SAS tilastopaketilla versio 9.2.

Tämä tutkimus on tehty ja on rekisteröity ClinicalTrials.gov, numerolla NCT01363739. Tutkimus hoito ei ole myönnetty Tässä tutkimuksessa; potilaat ovat saaneet saman hoito riippumatta niiden ilmoittautuminen.

Genotyypin

Genominen DNA uutettiin periferaalisen veren käyttäen QIAamp Kit (Qiagen).

VEGFA

rs833061 C /T, rs699946 A /G ja rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C ja rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T , rs12505758 C /T ja rs2305948 C /T ja

EPAS1

rs4145836 A /G-SNP: itä gentyped PCR: n avulla ja sekvensointi. Tutkijat johtamiseen geneettisiä analyysejä sokaisi potilaiden ominaisuuksien ja kliiniseen tulokseen.

Tulokset

Huhtikuusta 2006 toukokuuhun 2011 424 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilasta on ilmoittautunut 35 Italian Oncology yksikköä. Tärkeimmät potilaiden ominaisuudet ja korrelaatiot kliinisten tutkimusten tulosten yhteenveto on esitetty taulukossa 2 ja 3.

mediaanin 24 kuukautta, 292 potilasta eteni ja 164 kuoli. Kokonaisväestössä mediaani PFS ja OS olivat 10,5 ja 29,9 kuukautta, vastaavasti. Kahden sata-yhdeksäntoista (53%) ja 25 (6%) ulos 417 arvioitiin potilailla havaittiin osittainen tai kilpailla vaste. Yhden sata-kolmekymmentäyksi (31%) potilaista osoitti taudin eteneminen pysähtyi, kun taas 42 (10%) potilaista eteni. Objektiivinen vaste oli 59% ja taudin torjumiseksi oli 90%. Neljäkymmentä kuusi (11%) potilaista tehtiin sekundaarinen R0 resektio etäpesäkeleesioita.

Ensisijainen Endpoint

VEGFA

rs833061 C /T SNP onnistuneesti genotyyppi on 423 tapauksissa. Ei yhdistys

VEGFA

rs833061 C /T-varianttien kliinisten tutkimusten tulosten havaittiin (taulukko 4 ja 5). Potilaat ovat homotsygoottisia T /T (N = 147) osoitti mediaani PFS on 10,2 kuukautta vs. 10,0 kuukautta potilailla jossa on vähintään yksi C- alleeli (N = 276) (HR: 1,17 [95% CI: 0,91-1,50], p = 0,218) (kuvio 1). Myös kannalta OS potilaat homotsygoottisia T /T osoitti mediaani on 32,1 kuukautta vs. 29,9 kuukautta potilailla jossa on vähintään yksi C- alleeli (HR: 0,96 [95% CI: ,70-+1,33], p = 0,733) ( Kuva 2).

Toissijaiset päätepisteet

Kuten esitetty taulukossa 6 ja 7, mitään merkittävää yhdistyksen

VEGFA

rs699946 A /G ja rs699947 A /C,

VEGFR1

rs9582036 A /C ja rs7993418 A /G,

VEGFR2

rs11133360 C /T ja rs2305948 C /T ja

EPAS1

rs4145836 A /G alleelivariantit kliinisten tutkimusten tulosten kanssa ei havaittu.

huomattava yhdistys

VEGFR2

12505758 C /T-varianttien kliinisten tutkimusten tulosten kanssa todettiin kannalta PFS ( p = 0,045), mutta ei RR (p = 0,50) tai OS (p = 0,12) käyttäen yhteistyössä hallitseva geneettinen malli.

Potilaat, joilla on vähintään yksi C- alleeli (N = 118) osoitti mediaani PFS 9,5 kuukauden aikana verrattuna 10,9 kuukautta potilaiden homotsygoottisia T /T (N = 306) (HR: 1,36 [95% CI: 1,06-1,75], p = 0,015, hallitseva geneettinen malli) (kuva 3). Potilaat, joilla on vähintään yksi C-alleeli oli mediaani on 23,5 kuukautta verrattuna 32,1 kuukautta potilailla, jotka olivat homotsygoottisia T /T (N = 306) (HR: 1,34 [95% CI: 0,95-1,88], p = 0,088) ( Kuvio 4). Monimuuttujakalibrointiin mallissa, kuten mucinous histologia, ECOG, perustason LDH tasoja, metastaasien lukumäärän, ja primäärikasvain sivuston kovariantteja,

VEGFR2

12505758 C- varianttien olivat vielä liittynyt lyhyempiin PFS verrattuna T /T variantti (HR: 1.405 [1,082-1,825], p = 0,012). (Taulukko S1).

Keskustelu

Viime vuosina etsiä biomarkkerit pysty ennustamaan hyötyä BV on ollut yksi maailman kilpailukykyisin translaatiotutkimuksen alueilla. Huolimatta monista ponnisteluista ja joitakin lupaavia ehdokkaita, ei markkereita ovat tarjonneet luotettavan ja toistettavissa olevia tuloksia, jolloin tämä ratkaisematon haaste äärimmäisen kiehtova. Kysymys jää, miksi se on ollut niin vaikea tunnistaa kliinisesti merkittäviä ennustavan merkkiaineita BV.

Yksi pakottavia syitä on biologinen monimutkaisuus tuumoriangiogeneesin joka on tunnustettu yhdeksi tunnusmerkkejä syöpä. Viime vuosina tiedot viittaavat siihen, rooli useiden reittien kautta kasvuun uuden kasvaimen alusten, mikä tutkia samanaikaisesti inhibitio useiden angiogeenisten tavoitteita mahdollisesti tehokas strategia [16]. Rooli useita solutyyppejä kehittämisessä tällaisen monimutkaisen verkoston signaaleja ilmennyt myös ja panosta sekä strooman solujen ja luuytimestä peräisin verisuonten esisolujen, palvelukseen ja kannustanut hypoksinen olosuhteet, on osoituksena [17]. Merkitystä kasvaimen microenvironment ratkaisevana toimijana uusiin aluksiin ”kasvu ja vakauttaminen ja kriittinen vaikutuksia soluväliaineen tukemisessa neoangiogeneesiin ovat nyt vakiintunut, mikä vahvistaa panos sekä host- ja kasvaimeen liittyvien tekijöiden ns ”angiogeenisten tasapaino”.

Kaikki vaikutusmekanismit anti-VEGFA hoito jää epäselväksi, koska saarto verenkierrossa VEGFA voi vaikuttaa paitsi kasvaimia, mutta myös strooman ja endoteelisolujen ”lisääntymistä ja kypsymistä. Vaikka BV antiangiogeeninen ominaisuudet aluksi johtuvan inhibition endoteelisolujen proliferaatio-, tänään useita erilaisia ​​biologisia vaikutuksia on tunnistettu, kuten inhibitiota luuytimestä peräisin esiasteita, normalisointi alusten rakenteen, verisuonten ”ahdistus”, ja häiriöitä syövän kantasolut ”markkinarako, vaikuttaa suoraan tuumorisoluihin ja vuorovaikutus isännän immuunijärjestelmän. Seurauksena näiden useiden vaikutusmekanismeja, käännös

in vitro

ja

in vivo

Tulosten perusteella ihmisen malli ei ole välittömästi ja useita ongelmia kehittämisestä tehdään tehokas prekliinisissä erittäin monimutkainen .

Toinen hankaloittaa tunnistamisessa biologisten merkkiaineiden BV on joka ainoana lääkkeenä on hyvin rajallinen antituumorivaikutusta jotta sekoittava vaikutus kemoterapia-selkäranka varjostaa BV vaikutus. Lisäksi ei vastaa potilaiden mukaan RECIST myös saavuttaa hyötyä pitkittynyt aika kasvaimen etenemiseen [18].

Näistä haasteista huolimatta jotkut mahdollisia ehdokkaita ovat syntyneet eri takautuvan kliinisissä tutkimuksissa. Vaikka nämä merkit olivat usein pidetään arvoinen lisätutkimuksia, ei yksikään heistä validoitu ja tuli kliinisen käytännön mukaisesti.

Ryhmämme äskettäin osoitti lupaavia yhdistys

VEGFA

rs833061C /T alleelivariantit kliinisten tutkimusten tulosten kanssa . Kuitenkin meidän biomarkkereiden tunnistettiin takautuvasti kliinisessä kohortin, jota ei satunnaistettu, ja on puolueellinen useita-testaus lähestymistapa [10].

Tämä kliininen tutkimus edustaa pyrkimystä tarttua haasteeseen validointi, väitti tilastotieteilijät ja menetelmät asiantuntijat käyttöönoton jälkeen kohdennettuja lääkkeitä kliiniseen käytäntöön [19]. Tarve vahvistaa retrospektiivinen havaintoja, tekemällä mahdollinen tutkimuksissa on nykyään itse asiassa. Vaikka satunnaistettuja tutkimuksia, joiden vuorovaikutuksen suunnittelu tai ns ”marker strategiapeli” antaisi korkeimman tason näyttöä, ne myös vaativat erittäin suuria määriä tapahtumia [20]. Entistä käytännöllinen, mutta menetelmällisesti oikea ehdotus on ”takautuva-mahdollisille” lähestymistapaa, jossa hypoteesin tuottama takautuva kokemus on takautuvasti haastetaan uuden kohortin [21]. Tänään, huolimatta suuri määrä mahdollisesti kiinnostavia merkkiaineiden toipumassa retrospektiivinen sarja, mahdollisille kokeet virallisen tilastollisen hypoteesin ei ole koskaan tehty. Parhaan tietomme mukaan työmme on ensimmäinen proof of concept yllä tämän lähestymistavan alalla peräsuolen onkologian.

Oikeudenkäynti, joiden perusteella meidän retrospektiivinen havaintojen todistaa epäonnistuminen

VEGFA

rs833061C /T SNP mahdollisena ennustaja hyötyvät BV ja ei vahvista edellinen tuloksia muista ehdokas SNP.

osalta

VEGFR2

12505758 C /T SNP, jonka ennustetekijöiden sijaan ennustava vaikutus on aiemmin ehdottanut [16], meidän on tunnustettava, että merkitys korrelaatio PFS menetettiin sovellettaessa useita testaus korjauksen. Koska VEGFR2 hankkii kasvaa merkityksellinen seurauksena vahvistamista muiden kohdennettujen aineiden häiritse sen toimintaa, kuten aflibersepti ja regorafenib, nämä tulokset voivat ansaitsevat lisätutkimuksia.

rohkaiseva tulos ilmoitetaan kannalta OS ( mediaani OS: 29,9 kuukautta) luultavasti heijastaa saatavuutta näillä potilailla, otettiin välillä huhtikuussa 2006 ja toukokuussa 2011 kaikille sytotoksisille ja kohdennettuja tekijöille tarkoitettu hoitoon metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sekä parantamista Paikallista tekniikoita ja kasvava asiantuntemusta sitoutunut kirurgit.

Yhteenvetona vaikkakin tunnustetaan merkitys alustavasti retrospektiivinen kokemuksia olennaisena lähtökohtia tuottaa uusia työhön hypoteeseja, tässä tutkimuksessa vahvistaa ehdottoman tärkeää, että mahdollisille validointi olennaisena askeleena biomarkkereihin ”matkalla kohti kliinisissä sovelluksissa .

Lisäksi perustuu monimutkaisuus kasvaimen angiogeneesin biologia ja osallistuminen useita toimijoita tässä prosessissa, se tuntuu melko toisin kuin yksi alkio-line SNP saattaisi selittää tehoa BV itsestään. Se, että ”ehdokas SNP strategia” avaa tietä uusille kysymyksiä mahdollisuudesta todella hyödyntää farmakogeneettisten lähestymistapa tunnistaa ennustavia hyötyvät BV. Uskomme, että tulevaisuuden suunnat tällä tutkimusalalla tulisi välttämättä sisältää kattavampaa, antaa laajan yleiskuvan koko genomin. Genomi laajuinen yhdistys (GWAS) tutkimus on parhaillaan käynnissä, arvioida korrelaatio geneettisten profiilien kliinistä tulosta laajan populaation metastasoitunutta kolorektaalisyöpää saavilla potilailla etukäteen kemoterapiaa plus BV. Laaja biotilastollisen on myös suunniteltu, jotta voidaan toteuttaa tietojen tulkinnassa lähtöisin suuri määrä tutkittujen SNP tässä valmistelevassa GWAS analyysi. Erityisesti asianmukaisia ​​tilastollisia välineitä, kuten multifactor dimensionality vähennys (MDR) ja luokittelu ja regressio puu (CRT) analysoi sovelletaan arvioida tarkasti ja tunnistamaan geeni-geeni vuorovaikutukset kuten aikaisemmin on kuvattu [22] – [23]. Kaksi toisistaan ​​riippumatonta ikäluokat potilaista satunnaistettiin saamaan tai ei antiangiogeenisellä toimii validointi asettaa tarkistaa ennustava vaikutus tunnistettujen profiilien.

Huolimatta tuottaneet pettymyksen raportoitu tällä alalla, haaste on tunnistaa ennustavat hyötyvät antiangiogeeninen lääkkeet edustaa yhä kuuma aihe, yhä vaikutuksia kliiniseen käytäntöön. Itse asiassa kahdessa faasin III satunnaistetussa tutkimuksissa ML18147 [24] ja BEBYP [25], ovat viime aikoina osoittaneet tehoa syytteeseen BV pidemmälle taudin etenemistä metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla, jolloin tällä alalla vieläkin monimutkaisempi. Nämä saavutukset avaavat tietä uusille kysymyksiä merkitys perinteisen kliinisen etenemisen ja sen biologinen mekanismeja ja korostaa samalla tarvetta biomarkkerit kehittynyt resistenssi BV.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Monimuuttujalähettimet Coxin regressiomallia PFS ja OS.

doi: 10,1371 /journal.pone.0066774.s001

(DOCX) B