Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yli-ilmaisi eukaryoottinen initiaatiofaktoria 3a (eIF3a) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) vaikuttivat sisplatiinia herkkyyttä. Kuitenkin rooli eIF3a kasvaimen synnyssä oli yhä kiistanalainen. Tämä tutkimus suunniteltiin tutkimaan ennustetekijöiden vaikutuksia eIF3a ja p27 radikaalisti resekoituun pienisoluista keuhkosyöpää.

Methods

ekspressiotasot subsellulaariset eIF3a ja p27 arvioitiin immunohistokemiallisesti 537 radikaalisti resektoitiin NSCLC näytteitä, ja toinen kohortti 210 vaiheen II pienisoluista keuhkosyöpää. Tautikohtaisten selviytyminen (DSS) ja sairauksien elinaika (DFS) analysoitiin Kaplan-Meier menetelmällä ja Coxin regressiomallin.

Tulokset

subsellulaariseen ilmentymistä eIF3a oli vahvasti korreloi asema p27 (Spearmanin kerroin korrelaatio sytoplasman eIF3a ja p27 = 0,653, sillä tumavärjäystä = 0,716). Lisäksi selviytyminen analyysi paljasti myönteinen ennustetekijöiden vaikutus ydinvoiman eIF3a, P27, ja yhdistelmä korkea tumavärjäystä päälle NSCLC (vaarat Ratio = 0,360, 95% CI = ,109-0,782,

P

= 0,028). Lisäksi vuorovaikutuksen tutkimus välillä biomarkkereita ja kemoterapia tila esitetään sisplatiini- hoito suuntaus pidentää DSS II vaiheen NSCLC potilailla, joilla on korkea eIF3a-C (

P

= 0,036) ja matalan p27-N (

P

= 0,031).

Johtopäätökset

Meidän tulokset ehdotti muuttunut eIF3a ilmaisu läheisesti korreloi P27 asema, ja yhdistys oli prognoosi- arvoa resekoitu NSCLC. Muuttunut ilmentyminen eIF3a ja p27 ennustettu ennusteeseen NSCLC itsenäisesti.

Citation: Shen J, Yin J-Y, Li X-P, Liu Z-Q, Wang Y, Chen J, et al. (2014) ennustetekijöiden arvo Altered eIF3a ja sen yhdessä p27 in Non-Small Cell keuhkosyövässä. PLoS ONE 9 (4): e96008. doi: 10,1371 /journal.pone.0096008

Editor: Alfons Navarro, University of Barcelona, ​​Espanja

vastaanotettu: 29 tammikuu 2014; Hyväksytty: 01 huhtikuu 2014; Julkaistu: 30 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Shen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National High-tech-T (B) seuranta-aikana yli 40 kuukautta (C) riittävät mallin primaarituumorin; (D) kun CT tila analysoitiin, potilaat CT varsi tulisi lopettaa vähintään kaksi sykliä platinapohjaisen CT. Hylkäämisperusteet olivat: (a) vastaanotetaan muuta hoitoa kuin leikkauksen jälkeinen TT (ennen leikkausta neoadjuvant CT, sädehoito, tavoite hoito); (B) ei-radikaalia toimintaa, uusiutuminen tai kuolemaan 3 kuukauden käytön jälkeen; (C) syöpä jotka eivät liity kuolemaan.

Kaikki potilaat järjestetään aikaan leikkauksen suuntaviivojen mukaisesti National Kattava Cancer Network (NCCN). Kasvain ja morfologiset luokitukset tehtiin WHO: n suosituksia. Kaikki käytettävissä kudosblokeista ja vastaavat H välin, positiiviset kontrollit valmistettiin värjäämällä tunnetun positiivisia näytteitä NSCLC patologian näytteen pankki.

Kaikki värjäystä arvioitiin näytteet ja tekee kaksi patologit (HY ja R. Z) itsenäisesti ilman tietoa potilaan kliinisen data. Vuonna 10,3% tapauksista (77/747) ja ristiriita 2 tarkkailijaa, erimielisyydet tarkistettiin toisen kerran, jonka jälkeen ratkaiseva tuomiota molemmat patologia.

H pisteet laskettiin kertomalla värjäyksen intensiteetti (negatiivinen , 0, heikko positiivinen, 1, positiivinen, 2, vahva positiivinen, 3) prosenttiosuus positiivisia kasvainsoluja. Mediaani H pisteet jokaisen biomarkkereiden käytettiin sulku kriteerinä. Potilaat jaettiin pieni ryhmä ( mediaani H pisteet) ja korkea ryhmä (≥ mediaani H pisteet) [17]. Sytoplasmisen ja ydin- värjäytyminen eIF3a ja p27 pisteytettiin erikseen (sytoplasman eIF3a nimetty eIF3a-C, eIF3a-N ydin- eIF3a, p27-C sytoplasman P27, ja p27-N ydinvoiman p27).

tilastolliset analyysit

tautikohtaisten eloonjäämisen (DSS) ja sairauksien elinaika (DFS) analysoitiin tässä tutkimuksessa. Chi-square ja monimuuttujatestit logististen mallien arviointiin käytettiin tilastollista merkitystä yhdistyksen biomarkkereiden kanssa ennusteeseen viittaavia parametreja. Suhde eIF3a ja p27 tutkittiin Spearmanin on H tulokset. Survival käyrät arvioitiin Kaplan-Meier-menetelmällä. Log-rank-testiä käytettiin vertaamaan elinaika ryhmien välillä. Coxin suhteellisen vaarat luotiin tunnistaa riippumattomia ennustajia selviytymisen käyttämällä vaiheittaista valintatapa (todennäköisyys suhde, taaksepäin), jossa säätö kaikkien kliinisten tekijöiden. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 18.0 ohjelmistopaketti. Tilastolliset testit olivat kaksipuolisia, ja P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä hengissä analyysiä.

Tulokset

Kun ei oteta noninformative näytteet (kuten eivät edusta, ilman hyväksyttävää sisäistä valvontaa), lopuksi me tutkittu informatiivinen 537 pienisoluista keuhkosyöpää tehty parantava kirurginen hoito on Xiangya sairaalassa (tutkimus kohortti) välillä joulukuu 2007 ja marraskuu 2009. tutkimuksen kohortti koostui 446 urosta ja 91 naarasta. 168 tunnistettiin vaiheessa I, 229 vaihe II, 140 vaiheen III sairauksien vastaavasti (taulukko 1). Validointiin, 218 229 II vaiheen potilaiden tutkimuksesta kohortin CT data tuotiin ennusteanalyysiyksikköön (validointi kohortti) yhdistettynä 210 vaiheen II potilaita toinen riippumaton kohortin toinen Xiangya sairaalaan.

suhde biomarkkereita ja kliinisten muuttujien

tässä tutkimuksessa ilmaus sekä eIF3a ja p27 oli lähinnä soluliman kuvio (kuva 1). Korkea eIF3a arvioitiin solulimassa 55,9% (300/537) ja nucleus 40,4% (217/537) näytteistä (taulukko 1). Spearman rank Korrelaatiokerroin (r

s) H tulokset välillä soluliman eIF3a ja p27 oli 0,653, ja r

s välillä ydin- eIF3a ja p27 saavutti 0,716. Tämän vuoksi vallitsi voimakas positiivinen korrelaatio subsellulaariseen ilmauksia eIF3a ja p27. Lisäksi kun potilaat jaettiin matalan ja korkean ryhmän mukaan H tulokset eIF3a ja p27-ilmentymisellä, niiden subsellulaarisista ilmaisuja korreloivat läheisesti: 40.60% (218/537) näytteet laskettiin matalan eIF3a-C ja p27-C, 23,65 % (127/537) niin korkea eIF3a-C ja p27-C (kuvio 2-B); 43.58 (234/537) oli alhainen eIF3a-N ja p27-N, ja 26,63% (143/537) niin korkea eIF3a-N ja p27-N (kuva 2-C). Korrelaatio perustettiin validointi kohortissa samoin.

. positiiviset sytoplasminen negatiiviset tumavärjäystä of eIF3a; B. positiivinen ydinvoiman negatiivisin sytoplasmista värjäytymistä eIF3a; C. positiivinen sytoplasminen negatiivisin tumavärjäystä p27; D. positiivinen ydinvoiman negatiivisin sytoplasmista värjäytymistä p27; Positiiviset ydinvoiman negatiiviset sytoplasmista värjäytymistä eIF3a (E) ja p27 (F). Positiivista värjäytymistä sekä soluliman ja ydinvoiman eIF3a (G) ja p27 (H). (Suurennus: 200 kaikkien kuvien).

Jakelu IHC tulokset tutkimuksessa kohortissa. (○) Outliers (*) Extremes. B jakautuminen p27-C mukaan eIF3a-C asema; chi-squaer testi:

P

0,001. C jakautuminen p27-N mukaan eIF3a-N asema; chi-squaer testi:

P

0,001.

Associations biomarkkereiden kliinisten muuttujien tutkittiin (taulukko 1) . Korkea eIF3a-C oli merkittävästi havaittu hyvin eriytetty ja levyepiteelikasvain (

P

0,001). Mielenkiintoista, vähemmän potilailla, joilla on korkea eIF3a-C kasvain saivat CT hoito (

P

0,001). P27-N havaittiin myös useammin hyvin eriytetty kasvaimet (

P

0,001).

Ennuste analyysi

Vaikutuksia elinaika tutkittiin kliinisen ominaisuuksien ja subsellulaariset ilmaisun tilan eIF3a ja p27 (taulukko 2, kuva 3). Korkea eIF3a-N ja p27-N oli ennustetekijöiden markkeri pitkiä hengissä yhden muuttujan analyysiin, (taulukko 2, kuva 3-A, B). Prognostisia arvo eIF3a ja p27 oli myös merkittävä, kun korkean eIF3a-N ja korkean p27-N yhdistettiin (

P

= 0,005, kuva 3-C). Samanlaisia ​​ennustetekijöiden merkitystä myös selvennetty validointi kohortissa (taulukko 3). Lisäksi monimuuttujamenetelmin tunnistettujen yhdistetty eIF3a-N ja p27-N itsenäisenä ennustetekijä tutkimuksen kohortin sekä validointi kohortin. Riskisuhde kuolemalle (HR) liittyy korkea eIF3a-N ja korkean p27-N oli 0,360 tutkimukseen kohortissa (95% CI, 0,109-0,782;

P

= 0,028, taulukko 2), ja 0,327 vuonna validointi kohortti (95% CI, 0,143-0,794;

P

= 0,011, taulukko 3). Samalla, ei sytoplasman p27 eikä eIF3a oli merkitsevästi yhteydessä selviytymisen NSCLC (taulukko 2).

. Kaplan-Meier todennäköisyys DSS mukaan eIF3a-N (tutkimus kohortti, n = 537); B. DSS käyrät mukaan p27-N (tutkimus kohortti, n = 537); C. DSS käyrä mukaan yhdistelmä korkean eIF3a-N ja p27-N (tutkimus kohortti, n = 537). D. DFS käyrä vaiheen I NSCLC mukaan p27-C tutkimukseen kohortissa (n = 168).

Prognostic arvot eIF3a ja p27 tutkittiin myös mukaan yhdistelmän subsellulaarisista ilme. DSS käyrä korkean eIF3a-N yhdistelmä tiettyjä kehityssuuntia ylittämään matalan eIF3a-N yhdistelmä, vaikka ero ei yltänyt tasolle tilastollista merkittävyyttä voimassa kohortissa. Samanlaisia ​​ennustetekijöiden merkityksellinen havaittiin subsellulaarisen ilmentyminen p27.

Kun ositettu kasvain vaiheittain, korkea p27-C liittyi huono DFS vaiheen I pienisoluista keuhkosyöpää tutkimuksen kohortti yhden muuttujan analyysiin, (

P

= 0,040, kuvio 3-D). Samaan aikaan alaryhmäanalyyseissa ei paljastanut ositettu merkitystä eIF3a ja p27 vaiheittain, histologinen tyyppi, ja imusolmukestatuksesta asettaa yhden ja usean analyysi.

Ennakoiva analyysi

Tutkimuksessa kohortin potilaista hyväksytty kemoterapian (CT) koki 6 kuukautta lyhyempi MDSS kuin ilman CT (taulukko 2), entinen yleensä olivat yhteydessä korkeamman kasvain vaiheissa ja huonompi kliininen suorituskyky tila. Mutta, selviytymisen tila ja osalla potilaista CT hoito oli vertaileva kanssa ilman TT II vaiheessa alaryhmässä (taulukko 3). Lisäksi ositettu analyysit vaiheittain ehdotti, että korkea eIF3a-C parani DFS liittyy CT tällaisissa set (

P

= 0,025, kuva 4-A), vaikka mitään biomarkkereiden liittyi hyödyllisiä CT DSS in tutkimusryhmä . Siten ennusteanalyysiyksikköön perustuivat vaiheen II potilaat mukaan CT tila (validointi kohortti), että myös 216 potilasta sai sisplatiinia-pohjainen CT (CT arm) ja 212 ei (kontrolli arm).

. DFS käyrä korkean eIF3a-C alaryhmä stratifioitu CT hoidon vaiheessa II potilaille tutkimuksen kohortin (n = 119). B. DSS käyrä korkean eIF3a-C alaryhmä mukaan CT hoitoa validointi kohortissa (n = 192). C. DSS matalan p27-N alaryhmä mukaan CT hoitoa validointi kohortissa (n = 212). D. DSS korkean eIF3a-C ja matalan p27-N alaryhmä mukaan CT hoitoa validointi kohortissa (n = 91).

validointi kohortin korkea eIF3a-C liittyi pidempi MDSS verrattuna alhaiseen eIF3a-C ryhmä, vaikka se ei anna monimuuttujamenetelmin (taulukko 3). Välinen vuorovaikutus CT ja biomarkkerit tutkittiin Coxin regressiomallin. CT toi etua 8 kuukautta pidempi MDF korkean eIF3a-C ryhmä (taulukko 4,

P

= 0,036, kuva 4-B). Lisäksi kun analyysi keskittyi CT hoito, korkea eIF3a-C myös pitkäaikainen MDSS verrata alhainen eIF3a-C ryhmä (taulukko 4,

P

= 0,025), joka ei havaittu ohjausvarren withal (taulukko 4

P

= 0,374).

osalta tumavärjäystä, ei eIF3a-N eikä p27-N säilytti merkitys CT käsivarteen. Kuitenkin potilailla, joilla on alhainen p27-N kasvaimia, sisplatiini-kemoterapian toi 7 kuukautta pidempi DSS kuin potilasta kontrolliryhmään (

P

= 0,031, kuva 4-C).

vaikutus CT eloonjäämiseen mukaan yhdistelmän eIF3a ja p27 ilmentymistä tutkittiin myös validointi kohortissa. Yhdistetyssä korkea eIF3a-C ja matalan p27-N alaryhmä, MDSS oli 8 kuukautta pitempi kemoterapiassa varren kuin verrokkiryhmässä (

P

= 0,043, kuva 4-D). Kuitenkin yhden ja usean analyysi ei paljasta itsenäistä ennustava merkitys näiden yhdistelmä. Siksi eIF3a tuntui olla erilainen ennakoiva vaikutus p27 mukaan CT tilan.

Keskustelu

tulokset osoittivat ekspressiota tavalla riippuvainen ennustetekijöiden ja ennustearvo eIF3a: potilailla, joilla on korkea eIF3a-C tai matala p27-N hyötyisivät CT jälkeen radikaali resektio NSCLC; kun taas korkea eIF3a-N ja p27-N oli suotuisampi eloonjäämisaste alkuvaiheessa NSCLC.

Vaikka todettiin, että kohonnut eIF3a, kuten muutkin eIF3s johtaisi pahanlaatuisiksi ja lisätä vastustuskykyä kemoterapiaa

in vitro

[18], oli melko vihjeitä siitä eIF3a saattaa olla suotuisa ennustaja platinapohjaisen CT. Aiemmat tutkimukset [5] – [7] osoitti korkealla eIF3a ennustaa paremmin DFS ja yleistä selviytymistä. Aikaisemmat työt osoittivat, että eIF3a liittyi hyvin erilaistumista ja SCC ja parempia ratkaisuja keuhkosyöpäpotilaita CT by alaspäin säätäminen NER proteiinit [16]. Mikä on enemmän, jotkut viimeaikaiset tutkimukset myös käsiteltävä ennustearvo eIF3a sisplatiiniin perustuva hoito [8], [10], [19]. Siksi mielenkiintoinen johtopäätös oli eIF3a-C voisi toimia uutena biomarkkeri valitsemiseksi CT ehdokkaita. Lisäksi edistystä mekanismi ja sääntelyn eIF3a voisi johtaa uusia lähestymistapoja angiogeneesiä torjuvina kasvainten [20].

Mielenkiintoinen löydös tässä tutkimuksessa oli subsellulaariseen ilmaus eIF3a läheisesti korreloi p27 asema pienisoluista keuhkosyöpää, ja ennusteen arvioinnissa tällaisten merkitystä. Se oli vakiintunut, että ydin- ja sytoplasmisen p27 aikaan vastakkaiset tuumorigeenisia toiminnot [21]. Monissa syövissä, ei vain p27-N väheni, mutta myös p27 esiintyy eriasteista sytoplasman sijaintia [22]. Uskottiin, että muuntunut p27 oli kaksi toimintoa karsinogeneesis-: väheneminen p27-N hidastunut sääntelyn solusyklin ja lisääntynyt solujen lisääntymistä; mitä enemmän, p27-C näytteillä on solusykliä riippumaton kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle [23]. Mielenkiintoista, tutkimuksemme havaittu kemoterapiaa tuonut hyötyä potilaille matalan p27, joka oli myös raportoineet Filipits n työ IALT ohjelmasta (International Adjuvantti Keuhkosyöpä Trial Biologinen Program) [17]. Larrea myös käsiteltävä translaation jälkeiset modifikaatiot koskevat p27 lokalisointi [24]. Prognostisia ja ennustava merkitystä muuttunut eIF3a saattaa myös korreloivat p27 asema kasvaimissa.

Dong

et al

havaittu, että eIF3a säännelty RRM2 ja α-tubuliinin [25], joka liittyy myös solujen sykli ja lisääntymistä. Mikä on enemmän, ilmaus eIF3a korkeimmillaan S-vaiheessa [26]. Näin ollen voitaisiin oletettu, että muuttuneen solunosasijaintia eIF3a voi olla keskeinen rooli ydinvoiman vientiä sekä solukierron säätelyssä. Tällainen olettamus ansiot intensiivisen tutkimuksen tulevaisuudessa.

Haitat voivat olla sikäli johtuen takautuva suunnittelun ennakoivan tutkimuksen suhteesta biomarkkereita ja CT nykyisessä tutkimuksessa, kuten riittämätön satunnaistaminen. Kuitenkin vaiheen II väestö oli edustava ja kliinisesti implicative CT ehdokkaita. Kuten Vastaava osuus kummassakaan vaiheessa I CT, tai vaiheen III ilman CT hoitoa, oli suhteellisen matala esiintymistiheys vuodesta 2004.

Yhteenvetona tuloksemme ehdotti, että muuttuneen eIF3a ilmentyminen liittyi P27 asemaan, ja eIF3a voisi olla potentiaalinen ennustetekijä sekä markkerina tehokkaaseen hoitoon NSCLC.

Kiitokset

Arvostamme IHC työ Dr. Ren-Hua Zhong ja Hong-Mei Yi Hunan maakunnan ihmisten sairaala: Tunnustamme myös tukea Dr. Ge-Jin Zhang, tohtori Yong-Bin Hu in patologia osasto Xiangya sairaalan johtaja Dai-Qiang Li, tohtori Yi Xia patologian osaston toisen Xiangya sairaala, Keski Etelä yliopisto .