Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Uudet influenssa A pandemiaviruksen (H1N1pdm) aiheutti huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta maailmanlaajuisesti vuonna 2009. tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida kliinistä kesto viruksen leviämistä, H1N1pdm evoluutio ja syntyminen antiviraalista resistenssiä sairaalahoidossa syöpäpotilailla, joilla on vaikea H1N1pdm infektioita talvella 2009 Brasiliassa.

Methods

Teimme mahdollinen yhden keskus kohorttitutkimuksen on syöpä keskus Rio de Janeirossa, Brasiliassa. Sairaalahoidossa syöpäpotilaiden ja on diagnosoitu influenssa A H1N1pdm arvioitiin. Tärkein tulos toimenpiteitä tässä tutkimuksessa olivat Sairaalakuolleisuus, kesto viruserityksen, virus- pysyvyys ja sekä toiminnallisia ja molekyylitason analyysit H1N1pdm herkkyys oseltamiviirille.

Tulokset

yhteensä 44 sairaalaan potilailla, joilla epäillään Influenssaoireisilla seulottiin. Kaikkiaan 24 oli diagnosoitu H1N1pdm infektioita. Yleinen Sairaalakuolleisuus meidän kohortissa oli 21%. Kolmetoista (54%) potilasta tarvitsi tehohoitoa. Mediaani-ikä tutkittu kohortin oli 14,5 vuotta (3-69 vuotta). Kahdeksantoista (75%) potilaista sai kemoterapiaa edellisen kuukauden, ja 14 olivat neutropeenisten alkaessa influenssan. Kaikkiaan 10 potilasta arvioitiin niiden keston viruserityksen, ja 5 (50%) näkyy pitkäaikainen viruksen leviämistä (mediaani 23, vaihteluväli 11-63 päivää); mutta tämä ei liittynyt syntyminen resistenttien H1N1pdm virus. Viruksen kehittymistä havaittiin peräkkäin kerättyjen näytteiden.

Johtopäätökset

Pitkäaikainen influenssa A H1N1pdm irtoaminen havaittiin syöpäpotilailla. Kuitenkin oseltamiviiri vastus ei havaittu. Yhdessä meidän tiedot viittaavat siihen, että vakavasti sairaat syöpäpotilaat voivat muodostaa pandemiaviruksen säiliö huomattavia vaikutuksia viruksen leviämistä.

Citation: Souza TML, Salluh JIF, Bozza FA, Mesquita M, Soares M, Motta FC et ai. (2010) H1N1pdm Influenssainfektio sairaalassa Syöpäpotilaat: Clinical Evolution ja Viral analyysi. PLoS ONE 5 (11): e14158. doi: 10,1371 /journal.pone.0014158

Editor: Michael B. Fessler, National Institute of Environmental Health Sciences, Yhdysvallat

vastaanotettu: 11 heinäkuu 2010; Hyväksytty: 27 lokakuu 2010; Julkaistu: 30 marraskuu 2010

Tämä on avoin-yhteys artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Public Domain ilmoitus, jonka mukaan, kun se on saatettu julkisia, tämä työ saa vapaasti kopioida, levittää, lähetetään, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta.

Rahoitus: tuettiin Instituto Nacional de syöpä (www.inca.gov.br), Instituto Oswaldo Cruz /Fiocruz ( www.ioc.fiocruz.br) ja Brasilian terveysministeriön /Decit (https://dtr2001.saude.gov.br/sctie/decit/index.htm). Dr. Soares, Dr. Bozza ja Dr. Siqueira tuettiin osittain yksittäisten tutkimus avustuksia CNPq (www.cnpq.br). Dr. Souza käytetty, osittain yksittäisten tutkimus avustusta FAPERJ (www.faperj.br). FAPERJ /SESDEC /CNPq edellyttäen myöntämisen # E-26 /110,778 /2010 (PPSUS – DECIT /SCTIE /MS). Kiitokset myös KOK /Fiocruz tarjota MM PhD apurahan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

syntyminen uuden influenssa A /H1N1-pandemian viruksen (H1N1pdm) vaikuttaa merkittävästi hyödyntämistä terveydenhuollon resursseja ja lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus lapsilla ja nuorilla aikuisilla [1], [2]. Huhtikuusta syyskuuhun 2009 syksyllä /talvella eteläisellä pallonpuoliskolla, Brasilia koki ensimmäisen aallon H1N1pdm virus, ja joulukuun lopussa 2009 yli 1600 H1N1pdm liittyvää kuolemaa oli raportoitu Brasiliassa [3].

Kehittyvät kliinistä kulkua vakava H1N1pdm infektio ovat sallineet tunnistamisen riskiryhmiin, jotka ovat raskaana olevat naiset sekä potilaat, joilla sairaalloisen lihavuuden [4], [5]. Kuitenkin analyysi vaikutuksista tämän uuden viruksen erittäin alttiita väestö, kuten syöpäpotilaille, kliinisiin ja virologisen näkökulmia, on korostettava [6], [7], [8], [9], [10 ], [11]. Epätyypillisiä Taudinkuva influenssainfektioiden syöpäpotilailla, joka viivästyttää kliininen epäilys, antiviraalinen hoito ja riittävä ennaltaehkäisy virustransmission, on suuri haaste kliinisen hoidon tämän väestöstä [12]. Syöpäpotilaat ovat todennäköisesti kärsivät vakavista influenssaa infektioita [12], [13], [14] ja pitkäaikainen viruksen leviämistä, kuten on raportoitu varten H3N2 vuodenaikojen virus [15]. Pitkäaikainen irtoaminen ja kehittymistä oseltamiviiria resistenssin syöpäpotilailla infektoituneet H1N1pdm virus ei ole arvioitu perusteellisesti. Tiedot näistä seikoista voisi olla merkittäviä vaikutuksia kliinisessä hoidossa ja infektioiden torjuntaan käytäntöjä H1N1pdm-tartunnan saaneiden syöpäpotilaiden [16].

Koska analyysi tämän romaanin virusinfektion syöpäpotilailla on tärkeä osa 2009 pandemiat, teimme tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa tavoitteena on arvioida kliinistä influenssainfektion kesto viruserityksen, H1N1pdm evoluutio ja syntyminen antiviraalista resistenssiä sairaalahoidossa syöpäpotilailla, joilla on vakava H1N1pdm infektion viittaus syöpä keskus talvella 2009 Brasiliassa.

tulokset

Ominaisuudet tutkimuspopulaation

Opintojen aikana, 44 sairaalahoidossa syöpäpotilailla, joiden epäillään Influenssainfektio seulottiin, ja 24 oli vahvistettu influenssa A-diagnoosi käyttäen nopean epäsuoralla immunofluoresenssilla (IFI) testin tai Maailman terveysjärjestön (WHO) liimattava lattiaan reaaliaikaisen RT-PCR (RRT-PCR) (kuvio 1 ja taulukko S1). Näistä 20 potilasta varmistettiin olevan positiivisia H1N1pdm virus käyttäen RRT-PCR: ää (kuvio 1 ja taulukko S1). Loput neljä potilasta oli positiivinen influenssa A avulla IFI vain. Kun otetaan huomioon pandemian tapausmäärittelyjä viitaten kansainvälisten ohjeiden [17], nämä viimeiset neljä tapausta luokiteltiin H1N1pdm varmennettujen tapausten. Kaiken kaikkiaan nämä 24 tapausta muodostivat tutkimuksen väestöstä. Kaikki hengitysteiden kerätyistä näytteistä 20 RRT-PCR-vahvisti potilasta ympättiin soluviljelmissä. Otimme talteen viruksen 13 henkilöä, kun vähintään kaksi kohtia MDCKs, jotka muodostavat 15 eristetty näytteitä. Isolaatit analysoitiin myös oseltamiviirille resistanssi käyttäen funktionaalista määritystä.

Potilaat diagnosoitu H1N1pdm olivat nuoria (mediaani-ikä = 14,5, vaihteluväli 3-69 vuotta). Kaikkiaan 14 (58,3%) oli alle 18-vuotiaita, ja 17 (70,8%) oli alle 50-vuotiaita. Hematologiset syöpä esiintyi 75% (18) potilaista, kun taas kiinteitä kasvaimia esiintyi 25% (6) potilasta (taulukot S2 ja S3). Kaikkiaan 22 (~92%) potilaista oli saanut immunosuppressiivista hoitoa viimeisten 30 päivän aikana. Näistä yksilöt, 18 potilasta (75%) oli kemoterapiaa, 14 (58,3%) sai systeemisiä kortikosteroideja ja 1 (4%) saivat sädehoitoa (taulukko 1 ja S4). Yksikään potilas ei saanut erytropoietiinin (EPO) tai immunomoduloivat aineet. Kaikkiaan 14 potilasta (58,3%) esitti kuumeinen neutropenia ( 500 neutrofiilit /mm

3) ajankohtana H1N1pdm oli diagnosoitu. Mediaanikesto neutropenian puhkeamisen jälkeen virustauti puuttui kaksi päivää (vaihteluväli yksi-kuusipäivää; Taulukko S5). Mukaan Brasilian National Cancer Instituten protokollaa, kaikki potilaat, jotka esitetään neutropenia saivat G-CSF kunnes normalisointia neutrofiilien määrää. Kliiniset ominaispiirteet ja vertailut ryhmissä esitetään taulukossa 1 ja Taulukot S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, S10, ja S11. Yleistä kuolleisuutta meidän kohortissa oli noin 21% (n = 5), ja neljällä potilaalla (n = 16,6%) oli vähintään yksi liitännäissairauksia lisäksi syöpä. Näistä potilaista, joilla samanaikaisia ​​sairauksia, yksi kuoli. Ei raskaana tai sairaalloisen lihavilla potilailla havaittu.

Yhteensä 23 (95,8%) potilasta hoidettiin oseltamiviiri, ja keskimääräinen aika alkuperäisestä oireita hoidon aloittamista oli kolme päivää (0 -15 päivää, taulukot 1, S2 ja S6). Yksi potilas, joka kuoli vakava akuutti hengityksen vajaatoiminta 24 tunnin kuluttua kliininen epäilys H1N1pdm infektion koskaan saanut antiviraalista hoitoa. Oseltamiviiri käytettiin mediaani seitsemän päivää (0-19 päivää), ja kaksinkertainen annoksina (150 mg x aikuisille ja kaksi kertaa suositeltu annos per kg lapsille) annettiin 11 (47,8%) potilaista (taulukko S6). Kaikkiaan 11 (47,8%) potilasta sai oseltamiviirille yli seitsemän päivää. Kuusi potilasta (25%) sai tämän viruslääke 48 h kliininen epäily. Kaikki potilaat, jotka kuolivat saivat oseltamiviiria yli 48 tunnin kuluttua sairauden puhkeamisen. Kuitenkin, kun verrataan kuolleisuutta potilailla, joiden oseltamiviirille joko tai sen jälkeen 48 h puhkeamista sairauden, ei havaittu merkittävää eroa (0/6 vs. 5/18, p = 0,28). Mitään eroja pitkäaikainen viruksen leviämistä ei havaittu näiden kahden ryhmän.

esittelystä, kaikki potilaat saivat laajakirjoisilla laskimoon mikrobilääkkeiden torjumiseksi avohoitopneumoniassa ja /tai kuumeinen neutropenia [18], ja viisi (20,8%) oli samanaikainen positiivinen viljelmät (taulukot S7 ja S8). Hypoksemia oli usein, ja mediaani PaO2 /FiO2 ensimmäisenä valtimoverikaasun kaasun arviointi oli 192 mmHg (alue: 64-367 mmHg).

Teho-yksikön ottamista

Kaiken 13 potilasta ( viisi aikuista ja kahdeksan lasta) otettiin teho-osastolle. Kuusi potilasta suoraan myönsi alkaen päivystykseen, ja muut seitsemän potilasta siirrettiin muista vuodeosaston (taulukko S2). Ventilaatiotuki annettiin 12 potilasta (taulukko 1 ja S9). Invasiivinen mekaaninen ilmanvaihto suoritettiin 10 potilaalla (76,9%), ja ei-invasiivinen ilmanvaihto (NIV) suoritettiin 3 potilaalla (23,1%, taulukko 1). Niistä NIV potilaat, yksi vaaditaan ennen Endotrakeaalinen intubaation ja koneellinen ilmanvaihto, ja kaikki kolme potilasta sairaalasta. Keuhkojen ulkopuolella elimen vajaatoiminta esiintyi kahdeksalla potilaalla (33,3%, Taulukko 1 ja S9).

Näistä 13 kriittisesti sairaat potilaat, 12 hoidettiin oseltamiviirille, ja hoito aloitettiin 48 tunnin kuluttua ensimmäisestä merkit /oireet virusinfektion 5 niistä. Lisänä tai epätavallisten tukihoidot ARDS tehtiin 12 13 potilasta, jotka tulivat ICU (92,3%). Yhteensä 10 potilasta (76,9%) sai systeemisiä kortikosteroideja (kahdeksan johtuvat aiemmin käyttöön ja kaksi iskua ja pysyviä ARDS); viisi (38,5%) oli ilmanvaihto vatsalleen, ja neljä (30,8%) vaaditaan rekrytointi liikkeet. Yksikään potilas ei saanut kehon ulkopuoliseen membraanihapetuksen.

Pitkäaikainen H1N1pdm irtoaminen

Vaikka pitkäaikainen influenssa A irtoaminen on havaittu syöpäpotilaan tartunnan H3N2 vuodenaikojen virus [15], tarkempia tietoja H1N1pdm eritys vakavasti sairailla syöpäpotilaille tarvitaan. Arvioimme viruksen leviämistä 10 mekaanisesti tuuletettu potilaita keräämällä peräkkäiset hengityksen näytteitä eri ajankohtina alkamisen jälkeen sairaus. Keston viruksen leviämistä pidettiin ajassa alkuperäisestä oireita viimeisen H1N1pdm-vahvistettu näyte. Viisi (50%) potilaista tässä ryhmässä osoitti viruksen leviämistä varten vähintään 11 ​​päivän ajan oseltamiviirihoito (kuvio 2 ja taulukko S12). Mediaani H1N1pdm irtoaminen oli 23 päivää (jotka vaihtelivat 11 ja 63 päivää, kuvassa 2 ja taulukossa S12).

Mikä tärkeintä, enimmäiskesto H1N1pdm irtoaminen meidän tutkimuksessa oli 63 päivää, jonka jälkeen 44 päivää toisen potilaan. Tietääksemme nämä kaudet muodostavat pisin rekisteröity tapaukset H1N1pdm irtoaminen kuvattu. Kaikki RRT-PCR-positiivisia näytteitä potilaista, joilla on pisin viruksen leviämistä kestot (5645 ja 5899) olivat Viljeltävien, mikä tarkoittaa, että nämä olivat tarttuvia viruksia (kuvio 2 ja taulukko S12). Lisäksi, viime H1N1pdm-vahvisti näytteet näistä potilaista havaittiin vain käyttämällä soluviljelmämäärityksistä, mikä viittaa siihen, että läsnä on alhaisen viruskuormaa näytteestä (kuvio 2 ja taulukko S12). Näitä potilaita vielä irtoa virusta vielä 25-40 päivää lopettamisen jälkeen antiviraalisen hoidon (kuva 2).

H1N1pdm molekyylievoluutio kliinisissä isolaateissa

Toistaiseksi ei merkittävää vaihtelua on ollut havaitaan aminohappotasolla on hemagglutiniini (HA) vuoden 2009 pandemiaviruksen [19]. Siksi tutkimme geneettisen monimuotoisuuden H1N1pdm viruksen talteen näistä vakavasti sairailla potilailla suorittamalla sekvenssianalyysillä viruksen HA-geenin. Ei merkittäviä poikkeamia havaittiin H1N1pdm kerätyt aikana puhkeamista sairauden neljästä potilaiden pitkittyneen irtoaminen (kuva S1).

arvioimiseksi geneettisiä ominaisuuksia isolaattien potilaista, joilla on pitkäaikainen viruksen leviämistä, sekvensoimme kahden peräkkäisen näytteen yhdestä yksilöstä (5645s2 /09 ja 5645s3 /09) ja verrattiin niiden HA sekvenssit muihin H1N1pdm viruksia lievästä, vakavia ja kuolemaan johtavia tapauksia eri maista. Havaitsimme, että näytteet kerätään kuukauden välein (5645s2 /09 ja 5645s3 /09) ryhmittyivät yhteen ja näytetään suhteellisen suuri haara pituus muista H1N1pdm viruksia (kuvio 3). Tämä tulos saattaa johtua siitä kannan 5645s2 /09 poikkeaa CA /04 aminohappojäännökset L52S, L70P, P100S, C153L, T214A, Q293R ja I321V (H1 numerointi). Lisäksi eristää 5645s3 /09, joka sekvensoitiin aminohappotähteistä 167-413, oli myös mutaatiot T214A, Q293R ja I321V kiinnitetty viruspopulaatiosta kuukauden kuluttua ensimmäisen näytteenoton. Vuonna eristää 5645s3 /09, toinen mutaatio oli myös hankittu, D238P, mikä viittaa jatkuvaan viruksen evoluutio. Vaikka emme voi määrittää rooli näiden mutaatioiden viruksen synnyssä tämän tuloksen yksin, säilyttäminen muuttuneet jäämien ajan vahvasti siihen virus pysyvyys sijasta uudelleen infektio.

Bootstrap todennäköisyys on kullekin sisä- haaran , ja arvot alle 80% ovat piilossa. Mittakaavapalkki osoittaa, kuinka monta aminohappoa muutoksia kohti sivuston. Näytteenotto numero ja tila alkuperää Brasiliassa näytetään. Tämä puu on juurtunut Kalifornian /04/2009 HA järjestyksessä.

H1N1pdm alttius oseltamiviirille

Koska influenssa vastustuskykyä viruslääkkeitä todennäköisesti syntyy immuunipuutteisilla yksilöitä ja että kun nähden H1N1pdm virus, vain harvat tutkimukset ovat havainneet oseltamiviirille resistanssi [20], tutkimme syntyminen antiviraalista resistenssin H1N1pdm näytteistä eristettiin soluviljelmässä. Siten oseltamiviirikarboksylaatti IC

50-arvot mitattiin 15 H1N1pdm näytteitä eristettiin 13 potilasta. Olemme havainneet, että 10 isolaatit olivat herkkiä (0,85 ± 0,27 nM), ja 5 näytetään korkea IC

50-arvot antiviraalisen käyttää (165,13 ± 42,26 nM). Nämä näytteet lähetettiin WHO yhteistyötä keskus CDC Atlantassa resistenssin vahvistusta. Huomasimme, että sellaisia ​​kantoja korkea IC

50 arvot varustettuja neuraminidaasin (NA) aktiivisuus, joka oli ristiresistenttejä oseltamiviirille, tsanamiviiriä ja peramivir, jotka viittaavat yhteistyössä taudinaiheuttaja omistetun NA toimintaa näistä isolaateista. Co-infektioita muiden hengitystievirukset (koronavirukselle (229, 43 ja 63), parainfluenza (1, 2, 3 ja 4), ihmisen metapneumovirus, parechovirus, rinovirus, RSV A /B, adenovirus ja enterovirus) tai epätyypillinen bakteerien (

Mycobacterium keuhkokuume

) ei havaittu näiden näytteiden, mikä viittaa siihen, että mitään muuta viruksen lähteen NA aktiivisuus oli vastuussa näistä suuren IC

50-arvot. Olemme kuitenkin yhteistyössä eristetty

Streptococcus

sp. näytteistä korkea IC

50-arvot. NA aktiivisuus Tämän bakteerikannan näkyy fenotyyppi vastustuskykyinen NAI. Vuonna lisätestejä bakteerien-vapaa H1N1pdm isolaatteja, virus ”IC

50 olivat yhdenmukaisia ​​herkkä eristää. Pyrosekvensointi analyysit suoritettiin myös ja paljasti, että muut korkean IC

50 näytettä oli WT H275 jäännös eivätkä siten sisällä tätä oseltamiviirille resistanssi merkki. Virukset eristettiin alkuperäisestä puhkeamista sairauden oli A /Kalifornia /07-, kuten viruksia (kuva S2).

Keskustelu

Pitkäaikainen influenssa irtoaminen syöpäpotilailla on havaittu vuodenaikojen kantojen [15] . Mitä tulee H1N1pdm virus, on osoitettu, että pitkäaikainen virus irtoaminen syöpäpotilailla voi tapahtua, vaikka tällainen ilmiö on vain todettu kautta tapauksissa, joissa yhden tutkittu potilas [21], [22], [23], [24], [25]. Täällä etu- ja systemaattisesti kerättyä tietoa kohortin sairaalahoidossa syöpää sairastaville Vaikeaa H1N1pdm infektioita. Potilailla esiintyi korkea kuolleisuus, pitkäaikainen viruksen leviämistä ja H1N1pdm kehitys ilman syntymistä oseltamiviirille resistanssin. Tämä on ensimmäinen tutkimus käsitellä viruserityksen ja vastus syöpäpotilailla H1N1pdm infektioita; Näin se voi tarjota käsityksen rooli syöpäpotilaiden mahdollisina ihmisen altaiden tämän pandemian viruksen.

Toisin kuin aiemmat raportit, väestöstä koostui sairaalaan, vakavasti immunosuppressoiduilla syöpäpotilailla [26]. Useimmat heistä olivat nuoria, oli hematologisia syöpiä ja saaneet kemoterapiaa ja systeemisiä steroideja viikkoina edeltäneissä H1N1pdm infektio. Potilaita hoidettiin oseltamiviiria alussa infektion kulkua (mediaaniaika antiviraalinen aloittamisen oli kolme päivää). Kaikkiaan 13 potilasta (54%) tarvitaan tehohoitoa ja esitti vakavia hengitysvaikeudet. Näillä potilailla kuolleisuus oli korkeampi (38%) kuin mitä havaittiin yleisen ICU kärsivien potilaiden H1N1pdm infektiot [2], [27] sekä ei-kriittisesti sairaiden syöpäpotilaiden [26]. Kuitenkin tulokset eivät poikkea raportoitu syöpäpotilailla vaativat koneellinen ilmanvaihto [28], [29].

Mielenkiintoista aikana influenssa kausi, 14 potilasta (58,3%) ja kuumeinen neutropenia tunnistettiin H1N1pdm tapauksissa tila, joka ei yleensä tutkittu tässä skenaariossa. Kuitenkin kuumeinen neutropeenisten syöpäpotilailla on lisääntynyt riski sairastua hengitysvaikeus ja monielinhäiriö. Siksi seulonta hengitystievirukset ja nopea aloittaminen oseltamiviirihoito tulee harkita näillä potilailla. Kuumeinen neutropenia osoittaa huono ennustetekijöiden suhteessa potilaan lopputulokseen, mutta neutropenia kesto meidän kohortin potilaista oli alle seitsemän päivää. Siten pitkäaikainen viruksen leviämistä ei ehkä ole korrelaatiota neutropeniaa.

Havaitsimme pysyvyys H1N1pdm 5 10 potilaasta tutkittu tähän tarkoitukseen. Näillä henkilöillä, viruksen leviämistä jatketaan vähintään 11 ​​päivää, vaikka oseltamiviirillä. Keston mediaani viruserityksen meidän väestöstä oli 23 päivää, ja kaksi lapsipotilailla, joilla on akuutti lymfaattinen leukemia osoitti jopa kauemmin virus eritteiden (44 ja 63 päivää, kuvassa 2 ja taulukossa S10), vaikka se on vaikea määrittää, onko virus pysyvyys johtui syövän

sinänsä

tai keuhkoja ja koneellinen ilmanvaihto.

Influenssa verenvuodatusta ei pidetä kestä kauan, ja se katoaa seitsemän päivän kuluessa alkamisesta (2,4 ja 4,5 päivää oseltamivir- ja lumelääkettä saaneiden ryhmässä) [30]. Tutkimukset, joilla pyritään seuranta 2009 H1N1pdm virus irtoaminen käyttäen satunnaistettua tutkimusta, joissa asianmukaista valvontaa, kuten avohoidossa ja sairaalahoidossa tai immuunipuutteisilla yksilöitä, ei ole vielä suoritettu. Koska olimme myös voinut todeta samanikäisiin valvontaa tai ilman immunosuppressiota, koska tämä tutkimus suoritettiin ruuhka ensimmäisen aallon 2009 pandemioiden Brasiliassa, vertasimme työmme muihin tutkimuksiin H1N1pdm irtoaminen yleensä, sairaalaan tai immuunipuutteisilla populaatiot [21], [22], [23], [24], [25], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Taulukossa 2 on yhteenveto kohortti käytettiin kussakin tutkimuksessa ovatko ne immuunipuolustus oli heikentynyt, niiden taustalla olevat sairaudet ja potilaiden määrä analysoitiin viruksen leviämistä kussakin näistä tutkimuksista. Vertasimme enimmäiskeston irtoaminen näistä eri populaatioissa ja niiden potilaiden lukumäärä, jotka erittävät virusta yli seitsemän päivää. Nämä tiedot olisivat informatiivinen ja relevantti kansanterveyden kannalta, koska keston karanteenin H1N1pdm oli noin että pitkä [21]. Löysimme (taulukko 2), joka kotitalouksissa Hong Kong [31] ja Kanada [34], enimmäiskeston H1N1pdm irtoaminen vaihteli 8-11 päivää. Näitä ajanjaksoja eivät eronneet mitä havaittiin sotilaallinen kadetit [22] ja sen aikana suojarakennuksen vaiheen pandemioiden Vietnamissa [23] (taulukko 2). Mitä H1N1pdm irtoaminen keskuudessa imeväisille, Hien et al. osoittivat, että lapset viisi-yhdeksänvuosi vanha voisi erittää H1N1pdm virus viidestä kuuden päivän mikä on huomattavasti alhaisempi kuin mitä havaittiin vuodenaikojen influenssaviruksen [30], [33]. Verrattuna tuloksemme, havaitsimme korkeammat jaksot viruserityksen kahden seitsemän vuotta vanha potilaiden kanssa akuutti lymfaattinen leukemia (taulukko 2 ja kuva 2). Kuitenkin yksi kertomus kaksi matkustajaa Ranskassa osoitti, että nämä näennäisesti immunokompetenteista yksilöt erittävät H1N1pdm virus 14 ja 28 päivää [25] (taulukko 2). Vaikka nämä aikoja ovat verrattavissa ajassa viruksen erityksen sairaalassa oleville potilaille Kiinassa [23] ja työmme, vaikutus tutkimukseen Felury et al. voisi olla yhtä puolueellinen kuin meidän pieni koko kohortin (taulukko 2). Influenssa-tartunnan immuunivaste on heikentynyt henkilöitä on pitkäaikainen influenssan leviämistä [15], [21], [32], [36]; kuitenkin enemmän oivalluksia tarvitaan paremmin ymmärtää dynamiikan H1N1pdm viruksen näillä henkilöillä. Mora et ai. osoittivat, että HIV-1-tartunnan saaneista ihmisistä, co-infektio H1N1pdm virus saattaa johtaa lopputulokseen ei erilainen kuin odotettavissa immuunivaste, vaikka mitään systemaattista analyysiä viruserityksen suoritettiin [36]. Samanlainen päätelmä oli myös piirretty siirrevastaanottajaan henkilöille, joiden pisimmistä viruserityksen ei ylittänyt 11 päivää [32] (taulukko 2). Tutkimuksessamme havaitsimme jaksojen H1N1pdm irtoaminen samanlainen kuin CDC havaittu leukemian [21] (taulukko 2). Vaikka pieni koko näiden ikäryhmät immuunialtisteisia yksilöiden [21], [32], myös meidän, saattaa vaatia enemmän vakuuttavia ja mekanistinen analyysi, nämä havainnot voidaan stimuloida edelleen järjestelmällisiä tutkimuksia ymmärtää tai perehtyä liittyvät tekijät pitkittynyt H1N1pdm leviämistä. Lisäksi se voisi antaa oivalluksia perusopintojen influenssaa synnyssä.

tulokset korostavat tarvetta tarkempaa valvontaa syöpäpotilaat H1N1pdm infektioita kunnes havaitsemista ensimmäisen negatiivisen näytteen. Oletamme, että seuranta protokollia tarkoituksena on seurata pysyvyys viruksen leviämistä syöpäpotilailla voi olla merkitystä, jos potilaat jätetään immunosuppressiivisille hoitomuotojen päivää tai viikkoa ennen tai jälkeen H1N1pdm infektio.

Seuraavaksi pyrittiin määrittämään viruksen evoluution aikana pitkittyneen leviämistä. Olemme havainneet, että jotkut aminohappomuutoksia säilyi alkuperäisestä oireista vasta 30 päivää sen jälkeen, mikä viittaa siihen, että näillä potilailla oli virusten pysyvyys sijasta uudelleen infektio. Lisäksi ylimääräinen aminohappo muutos (D238P) havaittiin viruksen HA sekvensoitiin kuukauden kuluttua sairauden ilmaantumisen, mikä viittaa siihen, jatkuva virusten evoluution. Vaikka jotkin mutaatiot, jotka löysimme (L52S, L70P, P100S, C153L, T214A, D238P, Q293R ja I321V) kannoissa, 5645s2 /09 ja 5645s3 /09 ei ole aikaisemmin kuvattu, muiden aminohappotähteellä muutokset havaittiin meidän tutkimus (P100S ja T214A) on löydetty H1N1pdm viruksia kaikkialla maailmassa ilman merkittävää linkkiä viruksen patogeneesiin tai antigeeninen vaihtelu [37], [38], [39].

influenssavirukset resistenttejä viruslääkkeitä olla raportoitu immuunivajepotilailla, [21], [40] ja tämä vastus saattaa liittyä pitkittynyt viruksen leviämistä [41], [42]. Erityisesti viisi isolaateissa kahdella potilaalla oli korkea IC

50 arvot neuraminidaasin estäjät (NAI). NA toimintaa, joka oli monen resistentti NAI tunnistettiin ja voi johtua läsnäolon

Streptococcus

-kanta löytyy nielunäytteestä ja henkitorven aspirates. Pyrosekvensointi analyysit näytteiden korkea IC

50-arvot kävi ilmi, että nämä yksilöt olivat H275 villityypin herkkiä viruksia. Nämä tulokset vahvistavat tarvetta lisätä genotyyppitestien määrityksiä vahvistaa tunnistaminen oletettujen resistenttien kantojen tunnistaa käyttämällä funktionaalisia määrityksiä. Lisäksi havaintomme osoittavat tarpeen tutkimiseksi muista lähteistä NA toiminnan virukset pariton IC

50-arvot.

näennäinen paradoksi pitkittyneen viruserityksen ilman antiviraalista resistenssiä voidaan selittää joko kyvyttömyys ja immuunipuolustus on heikentynyt isännän tehokkaasti tyhjentää H1N1pdm virus [12], [43] tai tehottomia lääkkeen imeytymistä [44]. Koska yhdistimme sekä kliinisen ja molekyylitason virologian tiedot, tuloksemme voisi osallistua keskusteluun riittävästä kestosta ja tyypistä anti-H1N1pdm hoitoa immuunivajepotilailla kanssa pitkittynyt kurssin. Näillä potilailla, käyttö parenteraalisen systeemisiä tai hengitettynä viruslääkkeitä olisi myös tutkittava.

Vaikka työmme edelleen tutkii ainutlaatuinen dynamiikkaa H1N1pdm virusinfektion immunovajailla, jotkut varoituksista on huomattava. Koska meidän tutkimukset alkoivat aikana uuden pandemian, kliininen arviointi ja hallinta protokollia muuttunut aikana tutkimuksen kuin uusia tietoja ilmi kirjallisuudesta ja päivitetään suosituksia [45]. Koska pandemian saavutti huippunsa Etelä-Amerikassa, perustaminen suurempi ja monimuotoisempi kohortti iän-verrokeilla tai ilman immunosuppressiota tuli monimutkainen. Siten syvällisempää monimuuttuja ja mekanistinen kliiniset analyysit olivat rajalliset. Ei myöskään suosituksia seurataan viruksen pysyvyyden ollut käytettävissä; Siksi vain osa vakavasti sairailla potilailla teho-osastolle arvioitiin. Siitä huolimatta tärkeä yhteys kliinisen ja laboratoriotietojärjestelmää tutkittiin, paljastaen jatkuva kehittyminen H1N1pdm HA sekvenssit ja vakautta NA-geenin vakavasti sairailla potilailla [14].

Yhteenvetona tämä tutkimus tarjoaa näyttöä että vakavia H1N1pdm infektio liittyy huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta syöpäpotilailla. Näillä potilailla, virus- pysyvyys ilman syntyminen antiviraalista resistenssiä voi esiintyä kliinisen taudin kulun. Tämä tulos on suuria vaikutuksia kliinisessä hoidossa H1N1pdm infektioiden ja infektioiden torjuntaan strategioita. Tutkimuksemme voi tarjota oivalluksia H1N1pdm irtoaminen ja saattavat edistää uusien ohjeiden hallita syöpäpotilaat H1N1pdm infektio.

Methods

Ethics selvitys

eettinen komitea ( Comité de etica em Pesquisa, CEP, https://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=2380) Instituto Nacional de syöpä (Inca), Rio de Janeiro, Brasilia, johtaa tri Adriana Scheliga hyväksyi tutkimuksen alla protokolla # 18/2010 ja luopua tarvetta tietoisen suostumuksen.

suunnittelu ja asettamalla

Tämä oli prospektiivinen kohorttitutkimuksen suoritettiin Hospital do syöpä-I, Instituto Nacional de Cancer (HC-I-Inca), Rio de Janeiro, Brasilia, alkaen 8 heinäkuu

nnestä 1 lokakuu

st, 2009. HCl-Inca on 160-hengen kattava syöpä keskus ensisijaisesti väestön Rio de Janeiro ja naapurivaltioissa. Tämä tutkimus oli tiukasti havaintojen ja jokainen kliininen päätös oli harkinnan mukaan hoitavan lääkärin.

Potilaat, tiedonkeruu ja määritelmät

Kaikki potilaat, joilla on selvä syövän diagnoosi joutua sairaalaan varten tahansa syystä ja jotka näkyvät Influenssaoireisilla arvioitiin. Potilaat täydellinen remissio syöpään yli viisi vuotta ei otettu huomioon.

Data kerättiin käyttämällä standardoitua tietojenkeruulomakkeeseen että mukana demografiset tiedot, kliininen esitys, perussairaus, syöpä tila, immunosuppressiiviseen hoitojen, ajankulku akuutin sairauden, tarvitset tehohoito, käyttö viruslääkkeiden, lisähoitoihin tehoelvytyksen ja Sairaalakuolleisuus (taustatietoihin, SI). Potilaat otettiin tutkimukseen, jos heillä oli kuumetta ( 37,8 ° C) ja /tai hengityselinten Influenssaoireisilla ja vahvistettu influenssa A H1N1pdm diagnoosi (vähintään yksi kolmesta määrityksiä, IFI, RRT-PCR tai soluviljelmästä, ja mukaan tapausmäärittelyjä WHO [46]). Potilaita hoidettiin mukaan Brasilian kansanterveyden suuntaviivat [47].

Näytteiden kerääminen ja analysointi

Nenänielun Dacron-moppi näytteet kerättiin kaikilta potilailta ja asetettiin liikenneväline (Hankin liuos, jossa on 100 U /ml penisilliiniä ja 100 ug /ml streptomysiiniä), alku- arviointi. Henkitorven aspirates saatiin myös, jos potilas tarvitsi laryngoskoopit. Potilaiden kliiniset näytteet testattiin suoraan paneelia varten hengitystievirukset käyttämällä IFI määritystä varten influenssa A (hengitysteiden virus paneeli; Biotrin, Mount Merrion, Co. Dublin, Irlanti.). Näytteet lähetettiin myös Brasilian National Influenza Center (IOC /Fiocruz) varten H1N1pdm vahvistusta käyttäen RRT-PCR, joka suoritettiin mukaisesti nykyisten suuntaviivojen WHO /CDC [46]. Viruksen leviämistä arvioitiin potilasryhmässä, joka pysyi koneellisen ilmanvaihdon yli seitsemän päivää ja niillä potilailla, joilla pysyviä hypoksemia ja keuhkojen infiltraatio. Nämä potilaat saivat tietty määrä, johon heidän näytteen määrä oli liitetty. Eli ensimmäinen näyte oli ”s1”, ja myöhemmät näytteet numeroitu (taulukko S12). Viruksen eritys arvioitiin käyttämällä sekä soluviljelmissä ja RRT-PCR-määrityksissä, kunnes se oli negatiivinen. Viruksen eristäminen suoritettiin Madin-Darby koiran munuaissolut (MDCK) soluja ja /tai alkioasteella olevissa munissa (katso teksti S1 ja taulukko S12). Toiminnallinen antiviraalinen määritys suoritettiin käyttämällä NA-Star-kittiä (Applied Biosystems, CA), mukaisesti valmistajan ohjeiden mukaisesti. RT-PCR-protokollaa sekvensointi Sangerin menetelmää ja pyrosekvensointi [48] on esitetty SI, sekä fylogeneettinen analyysi.

Verinäytteet rutiininomaisesti lähetettiin bakteerien viljelyyn, samoin kuin henkitorven aspiraatteja, jos potilas intuboida.

tilastollinen

Standard kuvailevia tilastoja käytettiin kuvaamaan tutkimuksen väestöstä.